Изобретение относится к области получения соединений, которые могут быть использованы в качестве биологически активных веществ. Предлагаемый способ получения эфиров 3-оксибензхинуклидина заключается в том, что 2-хлорцинхониновую кислоту восстанавливают в щелочном растворе при температуре 30- 40° С и давлении 100 атм в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующей обработкой полученного при этом соединения соляной кислотой и нагревают с абсолютным этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты. Образовавшийся этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты последовательно алкилируют эфирами бромуксусной кислоты при кипячении в спиртах или инертных растворителях в присутствии карбонатов натрия или калия, обрабатывают алкоголятом калия, подвергаЕот кислоту гидролизу и декарбоксилированию при кипячении. Образовавшийся 3-кетобензхинуклидин восстанавливают гидридами металлов или каталитически, или натрием в сииртес последующим нагреванием в среде инертных растворителей. При этом полученную смесь диастереоизомерных 3-оксибензхинуклидинов разделяют кристаллизацией или хроматографически и один из изомеров этерифицируют нагреванием с ангидридами или хлорангидридами жирных или ароматических, или жирноароматических кислот в инертных растворителях или в растворе третичных оснований. Пример 1. Этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты. В автоклав емкостью 1,5 л загружают 75 г (0,35 моль 2-хлорЦ1ШХОНИНОВОЙ кислоты, 43,5 г (0,78 моль) едкого кали, 380 мл воды и 12 г пасты скелетпого никелевого катализатора ири начальном давлении 100 атм и температуре 30-40 С. После поглощения 3 моль водорода катализатор отфильтровывают, водный раствор подкисляют соляной кислотой до кислой реакции по «конго и солянокислый раствор упаривают. Остаток - смесь хлоргидрата 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты и хлористого калия- высушивают и этерифицируют нагреванием в течение 5 час с 360 мл абсолютного этилового спирта и 52,5 мл концентрированной серной кислоты. Получают 52,3 г (71%) вещества с т. кип. 148-149 С (1 мм рт. ст.): По; 1.5582. С 70,13; П 7,28; N 6,80 Найдено, %: Ci.HisXOz Вычислено, %; С 70,22; Н 7,37; N 6,82. Этерификация может быть осуществлена таклче нагреванием со спиртовым раствором хлористого водорода или взаимодействием хлорангидрида кислоты со спиртами.
Пример 2. Э т и л о в ы и э ф и р - 1 - к а рб а л к о к с и м е т п л - 1,2,3,4 - т е т р а г и д р оц и и X о н и н о в о и к 11 с л о т ы.
а.К смеси И г (0,055 моль полученного выше эфира и 6,35 г (0,С6 моль углекислого натрия в 25 мл абсолютного этилового спирта при перемешивании прибавляют 10 г (0,06 моль этилового эфира бромуксуспой кислоты. Реакционную массу кипятят 5 час при энергичном перемешивании. Спирт отгопяют, остаток смешивают с 20 мл воды, добавляют 40лл 50%-ного раствора поташа и экстрагируют эфиром. Получают 12 г (70,5%) вепдества с т. кип. 178-180° С (2 мм рт. ст.).
Пайдено, %: С 65,96; П 7,18; N 4,89.
С,бП.,ЛЮ4
Вычислено, %: С 65,95; Н 7,30; N 4,80.
б.К смеси 60 г (0,292 моль этилового эфира 1,2,3,4-тетрагидроципхоиииовой кислоты и 34,2 г (0,32 моль) углекислого натрия в 120.- абсолютного этилового снирта при перемешивании прибавляют 49,5 г (0,32 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты и кипятят 5 час. Обрабатывают аналогично описанному в пункте а. Получают 66 г (81,5%) вешества
с т. кип. 182-183° С (3 мм рт. ст.); по 1,5382.
в.10 г (0,049 моль) этилового эфира 1,2,3,4тетрагидроцинхониновой кислоты алкилируют 8,2 г (0,0535 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в этаноле в присутствии 8,9 г (0,0645 моль) сухого измельченного углекислого калия. Получают 8 г (56,3%) диэфира.
г.10 г (0,049 моль) этилового эфира 1,2,3,4тетрагидроцинхониновой кислоты алкилируют 8,2 г (0,0535 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в присутствии 8,9 г (0,0645 моль) сухого измельченного углекислого калия в среде толуола. Получают 9,93 г (69,8%) диэфира с т. кип. 182-183° С (3 мм рт. ст.); По 1,5394.
Пример 3. Получение 3-к е т о б е н зX и н у кл и д и н а.
а. К 27 г (0,69 моль) калия в 180 мя абсолютного толуола прибавляют 54 г (1,17 моль) этанола. Реакционную массу нагревают до кипения и к образуюш,емуся алкоголяту постепенно приливают 66 г (0,24 моль) полученного, как это описано в примере 2 (г), диэфира в 180 мл толуола. После прибавления диэфира реакционную массу кипятят 5 час, охлаждают и ири перемешивании прибавляют 330 мл концентрированной соляной кислоты, отделяют толуольный слой, промывают его и выпавший осадок хлористого калия 330 мл соляиой кислоты. Соединенный солянокислый раствор кипятят 6 час и упаривают в вакууме. Остаток при охлаждении обрабатывают избытком 50%-ного раствора едкого кали и экстрагируют бензолом. Получают 26 г (69%) 3-кетобензхинуклидина. Вещество возгоняется при 115° С и давлении 7 мм рт. ст. с т. пл. 52 С (из петролейного эфира).
Вычислено, %: С 76,30; П 6,49; N 8,08. Хлоргпдрат - белые ; ;11сталлы, т. пл. 194- 95°С.
Хлоргидрат - оксима кетона, т. пл. 210- 211°С.
б. 6,8 г (0,175 моль) едкого кали, 10 мл толуола и 100мл и-бутилового спирта нагревают в колбе с насадкой Дина - Старка до прекрашения отделения воды. Спирт и толуол отгоняют в вакууме, образовавшийся бутилат калия выдерживают 2 час при 180° С (в бане) и остаточном давлении 10-12 мм рт. ст., охлаждают и смешивают с 25 мл толуола. К сусиензии бутилата калия в толуоле при кипении и неремешивании прибавляют 14 г этилового эфира 1-карбалкоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты в 30 мл толуола. Далее реакцию проводят, как описано в пункте а. Получают 3,3 г (40%) 3-кетобензхинуклидина с т. пл. 52 С.
Пример 4. Получение З-о к с и б е н зхинуклидина.
а.К суспензии 5 г (0,134 моль) алюмогидрида лития В200 мл эфира при перемешиваНИИ прибавляют 10 г (0,057 моль) 3-кетобензхинуклидина в 200 мл эфира. Продолжаюг кипячение реакционной массы еше 12 час, о.хлаждают и осторожно прибавляют 12 мл воды. Гидроокиси лития и алюминия отфильтровывают, промывают эфиром, затем хлороформом. После сушки экстрактов и отгонки растворителей получают: из эфирного экстракта 3,55 г смеси двух диастереоизомериых 3-оксибензхинуклидинов (хроматография па
бумаге в системе бутанол-уксусная кислота- вода 4:1:5); из хлороформного экстракта Ь,55 d (54,5%) этой смеси. Обший выход 9,1 г (9J%) с т. пл. 3-оксибензхинуклидина 169-170 С (из этилацетата).
Найдено, %: С 75,68; Н 7,37; N 7,88. C,,ni3NO
Вычислено, %: С 75,39; Н 7,47; N 7,99. Хлоргидрат - белые кристаллы, т. ил. 222- 223° С (из сиирта).
Спирт 3-оксибензхинуклидина выделяют при разделении смеси на окиси алюминия с т. пл. 160-161° С (из эфира).
б.К раствору 2 г (0,0115 моль) 3-кетобензхинуклидина в 70 мл метанола при перемешивании прибавляют 2 г {0,0525 моль) боргидрида натрия. Смесь оставляют на 20 час при 20 С, затем кипятят 5 час. Спирт отгоняют, остаток смешивают с 15 мл воды и 30 мл 50%-ного раствора поташа. Экстрагируют эфиром и
хлороформом. Пз эфирного экстракта получают 1,55 г смеси 3-оксибензхинуклединов,. из хлороформа 0,15 г этой смеси. Обш,ий выход 1,7 г (84%).
в.К раствору 7 г (0,04 моль) 3-кетобензхинуклидина в 100 мл этилового сиирта добавляют 0,2 г окиси платины и встряхивают в токе водорода. После поглош,ения 1 моль водорода платиновую чернь отфильтровывают, спиртовой раствор упаривают. Получают 6 г торой кристаллизацией из этилацетатов выделяют 5,4 г (76Уц) спирта с т. пл. 169-lyO- С. г.2 г (0,0115 лоль) 3-кетобензхинукледина, 1 г пасты скелетного никелевого катализатора и 50 мл этилового снирта встряхивают в токе водорода. Получают 2 г (99%) смеси 3-оксибензхинуклединов, нз которой после иерекристаллизации из этилацетата выделяют 1,7 г (84/(j) 3-оксибснзхинукледина ст. ил. . д.Раствор 3 г (0,0173 моль} 3-кетобензхинукледииа в 30 мл ледяной уксусной кислоты восстанавливают в присутствии 0,2 г окнси платины. После иоглощения I моль водорода платиновую чернь отфильтровываЕот, уксуснокислый раствор концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с 30 мл 17%-ной соляной кислоты и кипятят 4 час. Упаривают в вакууме, остаток подщелачивают 50%-ным раствоIIOM едкого кали и экстрагируют эфиром и хлороформом. Из эфирного экстракта получают 0,9 г смеси 3-оксибензхинуклидинов, из хлороформа 1,25 г этой смеси. Общий выход 2,15 г (70,8%). е.К кипящему раствору 3 г (0,0143 моль} хлоргидрата 3-кетобензхинукледина в 75 мл этилового спирта быстро прибавляют кусочками 3,3 г (0,143 моль) металлического натрия. Реакционную массу выдерживают нри кипении еще 2 час, охлаждают, добавляют 30 мл воды, упаривают в вакууме и экстрагируют хлороформом. Получают 1,6 г (64%) смеси спиртов с преобладанием одного из стереоизомерных сниртов. ж.К суспензии 3,45 г (0,15 моль} металлического натрия в 75 мл кипящего толуола быстро прибавляют раствор 5,8 г (0,03 моль 3-кетобензхинукледина в 22,5 г (0,375 моль} абсолютного изопропилового спирта. После 2,5 г кипячения массу охлаждают и экстраги,руют разбавленной (1:5) соляной кислотой. Солянокислый экстракт концентрируют в вакууме, остаток подщелачивают 50%-ным раствором едкого кали и экстрагируют хлороформом. Получают 4,35 г (74%) смеси 3-оксибензхинуклединов примерно в равных количествах. Пример 5. Получение 3-ацетилок с и б енз X и н у к л и д и н а. 2 г (0,014.«о.ль) 3-оксибензхинуклидина и 3,5 мл уксусного ангидрида нагревают при 100° С 2 час. Уксусный ангидрид отгоняют, остаток обрабатывают 50%-ным раствором поташа и экстрагируют эфиром. Получают 1,8 г (76%) вещества с т. кип. 106° С (0,5 мм рт. ст.). Пайдено, %: С 71,88; П 7,11; N 6,70. CiaHisNO, Вычислено, %: С 71,87; Н 6,91; N 6,45. Хлоргпдрат - белые кристаллы, т. пл. 180- 18Р. О. Пример 6. Получение 3-бензоилоксибензхинуклидина. К раствору 2 г (0,0114 моль) 3-оксибензхинуклидина в 20мл пиридина прибавляют при охлаждении 1,92 г (0,0136 моль) хлористого бензоила и оставляют на 20 час при 20° С. Затем смесь нагревают 5 час при 100С. Пиридин отгоняюг вакууме, удаляя остатки его прпбавлсиием отгонкой ксплола. Остаток обрабатывают изытком поташа п экстрагируют эфиром. Поучают 2,6 г (81/о) вещества, представляющео собой бесцветные кристаллы с т. пл. 114- 115° С. Пайдено, %: С 77,47; Н 6,22; N 5,25. C.sHnNO. Вычислено, %: С 77,39; П 6.14; N 5,02. Хлоргидрат - бесцветные кристаллы, т. пл. 23-224 С. Аналогично получают следующие эфиры. - (3-,45-Триметоксибензоилокси) - бенз.хннуклидин. Пайдено, %; С 62,07; П 5,89; N 3,36; С1 8,61. CoiHosNOs НС1 Вычнслено, %: С 62,16; П 5,96; N 3,46; С1 8,74. Хлоргидрат, т. пл. 172-173 С (из ацетона). 3-(а-Фенил-р-4-метоксифенил) - пропионилСКсн-бензхинуклидин. Найдено, %: С 78,47; Н 6,78; N 3,57. C2iH,7N03 Вычислено, %: С 78,65; Н 6,52; iN 3,39. Хлоргпдрат - бесцветные кристаллы, т. пл. 155-157- С. 3-а,а - Дифеннлпроппонилокспбензх)П1уклидин. Найдено, %: С 74,51; Н 5,88; N 3,30; CI 8,23. CaoH-x NOo-HC Вычислено, %: С 74,65; Н 6,21; X 3,34; Ci 8,48. Хлоргидрат, т. пл. 160-161° С. Пример 7. Получение 3 - д и ф е н и ла ц е т и л о к с п б е н 3 X и н у к л и д и н а. Раствор 2 г (0,0114 лшль) 3-окспбензхинуклидина и 3,2 г (0,0138 моль хлорангидрида дифенилуксусной кислоты в 20 мл хлороформа кипятят 18 час. Хлороформ отгоняют, остаток иодщелачивают 50%-ным раствором поташа и экстрагируют бензолом. Получают 2 г (48%) вещества с т. пл. 92-93 С (из эфира). Найдено, %: С 81,20; Н 6,20; N 3,59. СазНгзЫОо Вычислено, %: С 81,27; Н 6,28; N 3,78. Хлоргидрат - бесцветные кристаллы, т. пл. 173-174° С. Предмет изобретения Способ получения эфиров 3-оксибензхинуклидина, отличающийся тем, что 2-хлорцинхопиновую кислоту восстанавливают в щелочном растворе при температуре 30-40° С и давлении 100 атм в присутствии скелетного никелевого катализатора, обрабатывают соляной кислотой и нагревают с абсолютным этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кнслоты, образовавшийся этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты последовательно алкилируют эфирами бромуксусной кислоты при кипячении в сп1фтах или инертных растворптелях в присутствии карбонатов натрня или калия, обрабатывают алкоголятом калия, подвергают кислому гидролизу зовавшийся 3-кетобензхинуклидин восстанавливают гидридами металлов или каталитически, или натрием в спирте с последующим нагреванием в среде инертных растворителей, полученную при этом смесь диастереоизомер-5 ных 3-оксибензхинуклидинов разделяют кристаллизацией или хроматографически и один us изомеров этерифицируют нагреванием с ангидридами или хлорангидридами жирных или ароматических, или жирноароматических кислот в инертных растворителях или в растворе третичных оснований.
