СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БРОМГИДРАТА 2,2,6,6-ТЕТРА- МЕТИЛХИНУКЛИДИНА Советский патент 1970 года по МПК C07D453/02 

Известен способ получения бромгидрата 2,2,6,6 - тетраметилхииуклиднна, заключающийся в том, что триацетонамин подвергают взаимодействию с этиловым эфиром бромуксусной кислоты в среде бензола в присутствии цинка, на полученный при этом 2,2,6,6тетраметил - 4 - ок,си - 4 - карбэтоксиметилпиперидин де1 ствуют тионилхлоридом, образовавшийся 2,2,6,б-тетраметил - 4 - карбэтоксиметил-А -дегидропиперидин восстанавливают алюмогидридом лития до 2,2,6,6-тетраметил - 4 - (р - оксиэтил) - А - дегидропиперидина, который гидрируют с платиновым или палладиевым катализатором до 2,2,6,6 - тетраметил - 4 - р - оксиэтилпиперидина, с последующей обработкой последнего концентрированной НВг, циклизацией при нагревании и выделении целевого продукта известными приемами. Выход 71 %.

Известен также способ получения 2,2,6,6тeтpaм6тИv - 4 - (карбэтоксицианметилен) пиперидина взаимодействием триацетонамина с этиловым эфиром циануксусной кислоты в присутствии уксуснокислого аммония в среде бензола.;

анметилен) - пиперидин гидрируют в присутствии платинового или палладиевого катализатора до 2,2,6,6-тетраметил-4-{карбэтоксицианметил)-пиперидина, на последний действуют смесью концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот. Полученную при этом 2,2,6,6 - тетраметилпиперидил - 4 - уксусную кислоту этерифицируют алюмогидридом лития с последующим восстановлением образовавшегося сложного эфира известным способом. Преимущества данного метода:

1)замена трудновоспроизводимой реакции Реформатского легко доступной для заводского применения реакцией Кневенагеля;

2)гидрирование двойной связи, находящейся в экзоположении, что требует меньщего времени (6-7 час) и меньшего количества платинового катализатора (1% от веса восстанавливаемого вещества);

3)применение для замены оксигруппы на галоид в 2,2,6,6-тетраметил-4-(р-оксиэтил)-пиперидипе более доступных реагентов, чем 65 68%-ная бромистоводородная кислота, в частности применение продажной 40%-пой бромистоводородной кислоты;

Пример 1. Получение 2,2,6,6-тетраметил4-(карбэтоксицианметилен) - пиперидина.

100 г триацетонамина, 72,2 г этилового эфира циануксусной кислоты, 20 г уксуснокислого аммония кипятят в 200 мл бензола в приборе Дина и Старка 1 час. Реакционную массу охлаждают, обрабатывают избытком 50%-иого раствора поташа и экстрагируют бензолом.

После сушки экстракта и отгонки растворителя получают 155 г технического 2,2,6,6тетраметил-4 - (карбэтоксицианметилен) - пиперидина, который без очистки идет в следуюш.ую стадию.

Пример 2. Получение 2,2,6,6-тетраметил4- (карбэтоксициаиметил) -пиперидина.

155 г технического 2,2,6,6-тетраметил-4(карбэтоксицианметилен) -пиперидина растворяют в 900 мл абсолютного этилового спирта, прибавляют 1,5 г окиси платины и гидрируют на качалке нри комнатной температуре и давлении водорода 20-30, см вод. ст. Гидрирование заканчивают после поглош,ения 15,5 л водорода. Катализатор отфильтровывают, спиртовый раствор упаривают в вакууме. Получают 145 г технического 2,2,6,6-тетраметил-4 - (карбэтоксицианметил) - пиперидина, который без дополнительной очистки используют в следующей стадии.

Пример 3. Получение метилового эфира 2,2,6,6-тетраметилииперидил-4 -уксусной кислоты.

145 г технического 2,2,6,6-тетраметил-4(карбэтоксицианметил)-пиперидина, 725 мл концентрированной соляной -кислоты и 725 мл ледяной уксусной кислоты ;кипятят 15 час с обратным холодильником. Смесь кислот отгоняют в вакууме, остатки влаги удаляют нагреванием реакционной массы в приборе Дина и Старка со 150 мл бензола. Бензол отгоняют. Остаток перемешивают со 185 мл метанола и при охлаледении льдом приливают 70 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу нагревают при кипении и перемешивании 8 час, затем обрабатывают избытком 50%-ного раствора ноташа и экстрагируют дихлорэтаном. После сушки экстракта и отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Получают 67 г (48,5%, считая на триацетонамин) вешества с т. кип. 111 - 116°С при 11 мм.

Найдено, %: С 67,75; П 10,50; N 6,57.

CiaHaaNOz.

Вычислено, %:: С 67,57; Н 10,87; N 6,57.

Пример 4. Получение 2,2,6,6-тетраметил4- (Р-ОКСИЭТИЛ) -пиперидина.

67 г метилового эфира 2.2,6,6-тетраметилниперидил-4-уксусной кислоты восстанавливают алюмогидридом лития (11,9 г) в среде эфирбензола (1 :2).

Получают 53,85 г (93,4%) белого кристаллического вещества с т. пл. 66-68°С.

Пример 5. Получение бромгидрата 2,2,6, 6-тетраметил-4- (р-бромэтил) -пиперидина.

53,85 г 2,2,6,6-тетраметил-4 - (р - оксиэтил)пиперидина растворяют в 145,5 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты и реакционную массу нагревают при перемешивании так, чтобы шла медленная отгопка разбавленной бромистоводородной кислоты. При этом температура в колбе повышается со ПО до 130°С. Отгоняют 111 мл 20%-ной бромистоводородной кислоты. Реакционную массу охлаждают до 70°С, приливают 54 мл воды, перемешивают и оставляют кристаллизоваться на 8- 10 час. Затем осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают 78,9 г (82%) желтоватого кристаллического вещества с т. пл. 200- 202° С.

Найдено, %: Вг 48,91; N 4,47. CiiHagBrN. НВг.

Вычислено, %: Вг 48,68; N 4,26.

Пример 6. Получение 2,2,6,6-тетраметил4-(р-бромэтил)-пиперидина.

К раствору 53,85 г 2,2,6,6-тетраметил-4-(роксиэтил)-пиперидина в 430 ил сухого бензола при перемешивании прикапывают раствор 51,2 г трехбромистого фосфора в 160 мл сухого бензола. Затем реакционную массу кипятят 3 час, обрабатывают избытком 50%-ного раствора поташа и извлекают бензолом. После сушки экстракта и отгонки растворителя получают 51 г (71%) бесцветной подвижной жидкости с т. кии. 106-108°С при 4 мм.

Найдено, %: С 53,46; Н 8,90; N 5,82; Вг 32,30. СиНггВгН.

Вычислено, %: С 53,22; Н 8,93; N 5,64; Вг 32,19.

Пример 7. Получение бромгидрата 2,2,6, 6-тетраметил-хинуклидина-темехина.

а)78,9 г бромгидрата 2,2,6,6-тетраметил-4(р - бромэтил)-пиперидина обрабатывают 160 мл 20%-ного едкого натра и извлекают

ксилолом. Ксилольный экстракт сушат безводным сульфатом магния, осушитель отфильтровывают, а КСИЛОЛЬНЫЙ раствор выдерживают на масляной бане при кипении 6 час. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта. Получают 41,5 г (70%) белого кристаллического вещества с т. пл. 265- 267°С.

Найдено, %: С 52,89; Н 8,71; N 5,63; Вг 31,93.

CiiHsiN. НВг.

Вычислено, %: С 53,22; Н 8,93; N 5,64; Вг 32,19.

б)51 г 2,2,6,6 - тетраметил - 4-(р-бромэтил)пиперидина растворяют в 408 мл ксилола и

выдерживают при кипении 6 час. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта. Получают 41,5 г (81,1%) белого кристаллического вещества с т. ил. 265-267°С.

5 52,81;

Н 8,69; N 5,95;

С 53,22; Н 8,93; N 5,64;

Предмет изобретения

Способ получения бромгидрата 2,2,6,6-тетраметилхннуклидина из триацетонамина и этилового эфира циануксусной кислоты с применением гидрирования в присутствии палладиевого или платинового катализатора, омыления и декарбоксилирования, восстановления алюмогидридом лития, обработки полученногЬ в процессе 2,2,6,6-тетраметил-4-(|3-оксиэтил) -пиперидина галоидсодержащим соединением, например бромистоводородной кислотой, циклизацией и выделением продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса и увеличения выхода продукта, полученный в процессе 2,2,6,6-тетраметил-4(карбэтоксицианметилен) -пиперидин гидрируют с последующей обработкой образовавщегося продукта смесью концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, этерификацией полученной при этом 2,2,6,6-тетраметилпиперидил-4-уксусной кислоты в соответствующий сложный эфир и восстановлением последнего известным способом.