СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКЗО-2-НОРБОРНЕОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2013 года по МПК C07C35/30 C07C35/37 C07C29/04 

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения экзо-2-норборнеола и его производных формулы I (а-в).

Процессы получения бициклических спиртов имеют важное теоретическое и практическое значение. Бициклические спирты норборнилового ряда обладают приятным запахом и могут применяться в качестве компонентов синтетических душистых веществ и исходных соединений для получения бициклических кетонов. Непосредственно 2-норборнеол используется в качестве лекарственного препарата в медицине (Мамедов М.К., Сулейманова Э.Т. Нефтехимия, 33, №6, 538-541 (1993) [1]).

Для получения 2-норборнеола в промышленности и лабораторной практике в зависимости от исходного сырья используют методы омыления, восстановления, кислотного гидролиза.

В лабораторной практике экзо-2-норборнеол получают реакцией омыления 2-норборнилацетата, которую осуществляли стехиометрическим количеством 20%-ного раствора NaOH, в среде этилового спирта, взятого для гомогенизации реагирующих компонентов ([1]; Мамедов М.К., Набиева Е.К., Джафарова Э.Н., ЖОрХ, 37, №12, 1781-1783 (2001) [2]). Смесь 2-норборнилацетата и этилового спирта нагревают до 60°С и при интенсивном перемешивании в течение 1 ч приливают 20 мл 20%-ного NaOH. Затем перемешивание продолжают еще в течение 2 ч. Выход спирта (1) составляет 98%.

Существенные недостатки метода:

1. Труднодоступность и дороговизна исходного 2-норборнилацетата.

2. Образование неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

При водно-спиртовом гидролизе эндо-2-норборнилацетата с помощью NaOH образуется смесь эндо-норборнеола-2 (75%) и экзо-норборнеола-2 (25%) (Pekka H., Acta Chem. Scand., 10, №2, 249-255 (1956). РЖХим, 54484 (1957) [3]).

Существенные недостатки метода:

1. Труднодоступность и дороговизна исходного эндо-2-норборнилацетата.

2. Образование неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

3. Неселективность процесса.

4. Трудности при выделении индивидуальных спиртов (1, 2) вследствие образования смеси изомеров.

Эксзо-2-норборнеол с выходом 78% получают омылением экзо-норборнилформиата (3) спиртовым раствором KOH (Schmerling L., Luvisi J.P., Welch R.W. J. Amer. Chem. Soc., 78, №12, 2819-2821 (1956); РЖХим, 30765 (1957) [4]).

Существенные недостатки метода:

1. Труднодоступность и дороговизна экзо-2-норборнилформиата.

2. Образование неорганических отходов и необходимость их утилизации.

3. Относительно низкий выход продукта.

Для получения 2-норборнеолов используют также методы восстановления эпоксида норборнана (4) или норбонанона-2 (5) с помощью алюмогидрида лития. Так, в результате восстановления 2,3-эпоксинорборнана алюмогидридом лития в N-этилморфолине при 95°С образуется экзо-2-норборнеол (1) с выходом 80% (Watanabe K., Pillai C.N., Pines H. J. Am. Chem. Soc., 84, 3934-3939 (1962) [5]).

Существенные недостатки метода:

1. Труднодоступность 2,3-эпоксинорборнана.

2. Необходимость использования абсолютно сухих растворителей.

3. Необходимость утилизации продуктов гидролиза LiAlH₄ (LiOH и Al(ОН)₃).

4. Трудность в выделении целевого продукта.

5. Пожароопасность алюмогидрида лития.

Для получения 2-норборнеола используют также метод восстановления норбонанона-2 (5) при помощи LiAlH₄. Восстановление кетона проводили в абсолютном диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение 2 ч. При этом образуется смесь эндо- и экзо-2-норборнеолов с выходом 94%. (Beckmann S., Mezger R. Chem. Ber., 89, №12, 2738-2742 (1956) [7]; Геворкян Г.Г., Ордубади М.Д., Лемма Т., Пехк Т.И., Беликова Н.А., Анфиголова С.Н., Бобылева А.А. ЖОрХ., 21, №9, 1897-1904(1985) [8]).

Существенные недостатки метода:

1. Использование абсолютно сухих растворителей.

2. Необходимость утилизации смеси неорганических соединений: LiOH и Al(ОН)₃.

3. Неселективность реакции.

4. Трудность выделения целевых продуктов.

5. Пожароопасность литийалюмогидрида.

Для получения 2-норборнеолов применяют также метод каталитического гидроалюминирования алюмогидридом лития норборнена (6) с последующим окислением алюминийорганических соединений (Кучин А.В., Нурушев Р.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. ЖОХ, т.87, №8, 1763-1768 (1987) [9]). К раствору 1 моль LiAlH₄ в ТГФ прибавляли 2 мол % TiCl₄ и 4 моля норборнена. Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч, затем добавляли 0.3 моля AlCl₃ и кипятили 4 часа. При этом с выходом 100% образуется трис(норборнил)алюминий Al(С₇Н₁₁)₃. После упаривания растворителя Al(С₇Н₁₁)₃ растворили в безводном гексане, через раствор барботировали воздух (2 ч), затем кислород (1 ч). Полученную суспензию разлагали водой, затем 10%-ной HCl. Органический слой отделяли, из водного слоя вещества экстрагировали эфиром. При этом образуется смесь экзо- и эмдо-2-норборнеолов.

Существенные недостатки метода:

1. Использование абсолютно сухих растворителей.

2. Необходимость разложения непрореагировавшего LiAlH₄.

3. Многостадийность процесса.

4. Трудность выделения целевых спиртов.

5. Неселективность реакции.

6. Взрыво- и пожароопасность процесса из-за использования алюминийорганических соединений.

Экзо-2-норборнеол получают также реакцией норборнена с серной кислотой. Реакцию проводили в изооктане при температуре 5-8°С в течение 3 часов. Выход спирта составил 92% (Пат. США, № 2991308. Cohen Ch.A., Park R. Заявл. 30.12.1957, опубл. 04.07.1961 [10]).

Существенные недостатки метода:

1. Необходимость использования концентрированной серной кислоты.

2. Необходимость четкого контроля температурного режима.

3. После завершения реакции требуется нейтрализация кислоты и утилизация сточных вод.

4. Трудность выделения экзо-2-норборнеола.

Реакцией оксимеркурирования-демеркурирования экзо-5-метилнорборнена-2 (7) получают смесь 5- и 6-метилнорборнеолов-2 (Беликова Н.А., Лермонтов С.А., Пехк Т.И., Липпмаа Э.Т., Платэ А.Ф. ЖОрХ, Т.16, №11, С.2273-2280 (1978)). При оксимеркурировании-демеркурировании 5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена в виде смеси экзо- и экзо-изомеров в соотношении 4:1 получается смесь экзо-5-метилнорборнеола-2 (8) и экзо-6-метилнорборнеола-2 (9) с общим выходом 65% в соотношении 1:1.4.

Σ выход = 65%

Существенные недостатки метода:

1. Применение токсичных солей ртути.

2. Необходимость в использовании восстановителей.

3. Неселективность реакции.

4. Низкий выход спиртов.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является кислотно-катализируемая гидратация норборнена (Buchner К., Meis J. Verfahren zur herstellung von norcampher (2-ketobicyclo-[2,2,1]-heptan) aus cyclopentadien und athylen. Пат ФРГ, №951867. Опубл. 08.11.1956 [11]). Метод заключается в гидратации норборнена-2 при 1 ата и 78°С в течение 3 часов в присутствии четырехкратного избытка 15%-ной H₂SO₄. Выход этсзо-2-норборнеола составил 90-95%.

Существенные недостатки прототипа:

1. Необходимость проведения реакции в коррозионно-стойких реакторах, из-за использования достаточно большого избытка агрессивного реагента - серной кислоты.

2. Образование сточных вод, содержащих H₂SO₄, которые необходимо нейтрализовать.

3. Необходимость четкого контроля и соблюдения температурного режима.

4. Трудность в выделении экзо-2-норборнеола (твердый продукт), который выпадает после реакции в виде осадка.

Авторами предлагается способ получения экзо-2-норборнеола из товарного норборнена.

Сущность метода заключается в гидратации норборнена и его производных (экзо-5-метил-норборнен-2,7,1'-(спироциклопропан)-норборнен-2) в присутствии CCl₄ под действием хромсодержащих катализаторов, выбранных из ряда: Cr(асас)₃, Cr(HCO₂)₃, CrCl₃ при 75-130°С в течение 3-7 часов при мольном соотношении [катализатор]: [олефин]: [CCl₄]: [H₂O] = 1:100:50÷100:1000÷2500.

В оптимальных условиях с выходом 70-90% в качестве единственного продукта образуется экзо-2-норборнеол или его производные.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения экзо-2-норборнеола используются доступные хромсодержащие катализаторы, которые устойчивы к действию кислорода и воды.

Преимущества предлагаемого метода:

1. Высокий выход целевого продукта.

2. Доступность и дешевизна катализатора.

3. Доступность реагентов необходимых для гидратации: Н₂О и CCl₄.

4. Одностадийность процесса.

5. Отсутствие агрессивных окислителей.

6. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов не отличаются) помещали 0.1 ммоль Cr(асас)₃, 10 ммоль норборнена-2, 200 ммоль воды и 10 ммоль четыреххлористого углерода (CCl₄), автоклав закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130°С в течение 6 ч при постоянном перемешивании. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, органический слой отделяли, водный экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл × 3), экстракты объединяли с основным слоем, фильтровали через слой Al₂O₃ (II степени активности), растворитель отгоняли, остаток перегоняли в вакууме. Выход экзо-2-норборнеола (1а) 90%, т_кип 90°С/1 торр. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 43.79 (С-1); 74.30 (С-2); 41.80 (С-3); 35.13 (С-4); 27.96 (С-5); 24.22 (С-6); 34.12 (С-7). Найдено, %: С 75.09; Н 9.88. C₇H₁₂O. Вычислено, %: С 74.95; Н 10.78; О, 14.26.

ПРИМЕР 2. Гидратацию производного норборнена - экзо-5-метилнорборнен-2 и выделение продуктов проводили по методике описанной в примере 1. Выход экзо-5-метил-экзо-2-норборнеола (1б) 80%, Т_кип 78-80°С / 5 торр. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 48.90 (С-1), 77.10 (С-2), 42.90 (С-3), 32.9 (С-4), 36.90 (С-5), 30.30 (С-6), 30.2 (С-7), 21.4 (С-8). Найдено, %: С 76.13; Н 11.05. C₈H₁₄O. Вычислено, %: С 76.14; Н 11.18; О, 12.68.

ПРИМЕР 3. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) помещали 0.1 ммоль Cr(HCO₂)₃, 10 ммоль 7,1'-(спироциклопропан)-норборнена, 200 ммоль воды и 10 ммоль четыреххлористого углерода (CCl₄), автоклав закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130°С в течение 6 ч при постоянном перемешивании. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, органический слой отделяли, водный экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл × 3), экстракты объединяли с основным слоем, фильтровали через слой Al₂O₃ (II степени активности), растворитель отгоняли, остаток хроматографировали на колонке, заполненной оксидом алюминия II степени активности, элюируя смесью диэтиловый эфир-гексан, 1:1 по объему. Выход 7,1'-(спироциклопропан)-экзо-2-норборнеола (1в) 81%. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 53.36 (С-1), 73.45 (С-2), 36.30 (С-3), 46.46 (С-4), 31.51 (С-5), 21.74 (С-6), 31.87 (С-7), 10.41 (С-8), 13.99 (С-9). Найдено, %: С 78.25; Н 9.99. С₉Н₁₄О. Вычислено, %: С 78.21; Н 10.21; O, 11.58.

Другие примеры подтверждающие способ приведены в таблице.

Результаты опытов по синтезу экзо-2-норборнеола гидратацией водой под действием Cr-содержащих катализаторов в присутствии CCl₄ № п/п Катализатор Мольное сотношение [кат]: [норборнен-2]: [H₂O]: [CCl₄] Температура, °С Время, ч Выход экзо-2-норборнеола 1. Cr(НСО₂)₃ 1:100:2000:100 130 6 78 2. CrCl₃ 1:100:2000:100 130 6 75 3. Cr(асас)₃ -//-//- -//- -//- 90 4. -//-//- 1:100:2000:50 -//- -//- 15 5. -//-//- 1:100:1000:100 -//- -//- 42 6. -//-//- 1:100:1500.100 -//- -//- 67 7. -//-//- 1:100:2500:100 -//- -//- 30 8. Cr(асас)₃ 1:100:2000: 100 75 6 21 9. -//-//- -//-//- 110 6 28 10. -//-//- -//-//- 130 3 57 11. -//-//- -//-//- 130 5 85 12. -11-11- -//-//- 130 7 80

Изобретение относится к способу получения экзо-2-норборнеола и его производных общей формулы

которые могут применяться в качестве компонентов синтетических душистых веществ, в качестве исходных соединений для получения бициклических кетонов, а также в качестве лекарственных препаратов. Способ заключается в каталитической гидратации норборнена-2 и его производных формулы

(где R и Х - такие же, как упомянуты выше) в присутствии CCl₄ и катализатора, в качестве которого используют хромсодержащие соединения, выбранные из ряда: Cr(HCO₂)₃, CrCl₃, Cr(асас)₃, при Т=75-130°С и мольном соотношении [катализатор]: [олефин]: [ССl₄]: [H₂O]=1:100:50÷100:1000÷2500 в течение 3-7 ч. Способ позволяет получить целевые продукты с высоким выходом при использовании доступных и дешевых реагентов. 15 пр., 1 табл.

Способ получения экзо-2-норборнеола и его производных общей формулы

где


каталитической гидратацией норборнена-2 и его производных формулы
(где R и Х - такие же, как упомянуты выше), отличающийся тем, что в качестве катализатора используют хромсодержащие соединения, выбранные из ряда: Cr(НСО₂)₃, CrCl₃, Cr(асас)₃, реакцию проводят в присутствии CCl₄ при мольном соотношении [катализатор]: [олефин]: [CCl₄]: [H₂O]=1:100:50÷100:1000÷2500 при Т=75-130°С в течение 3-7 ч.