СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ГИДРОКСИБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1972 года по МПК C07C65/05 C07C51/09 

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-гидроксибензойной кислоты общей формулы

где X-Н или , которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в фармацевтической промышленности. Способ получения таких соединений основан на общеизвестных приемах: этерификации в присутствии кислого катализатора, перегруппировке Фриса и восстановлении кетона гидрирующими агентами.

Согласно изобретению на хлорангидрид валерьяновой кислоты действуют эфиром rt-гидроксибензойной кислоты при охлаждении до 0° в присутствии кислотного катализатора (А1С1з, SnU и т. п.), полученный эфир 4-л-бутилкарбоксибензойной кислоты подвергают перегруппировке Фриса при нагревании до температуры 120-165°С в присутствии того же катализатора и образующийся эфир 3-пентаноил - 4 - гидроксибензойной кислоты

восстанавливают в целевой продукт действием гидрида бора в щелочной среде. Все стадии процесса ведут в присутствии соответствующих органических растворителей. При необходимости целевой продукт в форме эфира легко омыляется при нагревании с едким натром. Осуществление способа показано на следующих примерах. Пример 1. Смесь 50 мл тетрахлорэтана,

8,5 мл хлор ангидрида н-валерьяновой кислоты и 19 г хлористого алюминия, охлаждают до 0°, после чего небольщими порциями, при перемещивании, вносят 10 г метилового эфира rt-гидроксибензойной кислоты. Выделяется

газообразный хлористый водород. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и затем выливают на лед. Декантируют тетрахлорэтаном, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над хлористым кальцнем и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток дистиллируют и получают бесцветную фракцию с т. кип. 180-183°С и Пд 1,5050. Выход 11 г.

Пример 2. В колбу с обратным холодильником загружают 16,9 г хлористого алюминия и 10 г продукта, полученного в примере 1. Смесь нагревают до 120°С в течение 30 мин. Выделяется газообразный хлористый

ратуры 160-165°С в течение 2 час до прекращения выделения НС1.

Смесь охлаждают и выливают, при перемешивании, в смесь льда и соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Полученный продукт представляет собой смесь свободной 3-пентаноил4-гидроксибензойной кислоты и ее метилового эфира, которые могут быть разделены обработкой водным раствором бикарбоната натрия. Свободная кислота имеет т. пл. 190°С, а ее эфир 86-87°С.

Пример 3. Полученный в примере 3 метиловый эфир З-пентаноил-4-гидроксибензойной кислоты (26,5 г) загружают в раствор, содержащий 9,6 г едкого натра, 400 мл метанола и 100 мл НаО. Затем при перемешивании в течение 70 мин добавляют небольшими порциями 9,6 г боргидрида натрия, еще перемешивают 3 час и оставляют на ночь. Из реакционной смеси отгоняют метанол, остаток разбавляют водой и обрабатывают активированным углем, после чего подкисляют до рН 1-2 и отделяют белый осадок, который промывают водой и высушивают в вакууме. Получают метиловый эфир 3-(аоксипентил) - 4 - гидроксибензойной кислоты; т. пл. 175°С, выход 97%.

Найдено, %: С 64,22; И 7,11.

Вычислено, %: С 64,27; Н 7,19.

Синтезированный эфир и его гомологи обладают денными терапевтическими свойствами.

Предмет изобретения

Способ получения производных 4-гидроксибензойной кислоты общей формулы

ОН

GH-Ci.Hg

ОН

С О ОХ

X-Н или Ci-Сз, отличающийся тем, что хлорангидрид валерьяновой кислоты подвергают взаимодействию с эфиром л-гидроксибензойной кислоты в присутствии кислотного катализатора, полученный при этом продукт подвергают перегруппировке Фриса при нагревании с последующим восстановлением образующегося кетона гидридами в щелочной среде, например боргидридом натрия, и выделением целевого продукта известными приемами.