Способ получения гидразидов индазол-3-карбоновой кислоты или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D231/54 A61K31/416 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАЗИДОВ ИНДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ллкил-З-индазолкарбоксилата с гидра зином 1 . Однако в литературе отсутствуют сведения о соединениях формулы I, способе их получения и свойствах. Предлагаемый способ получения ги разидов индазол-3-карбоновой кислот формулы заключается в том, что ги разид индарол-3-карбоновой кислоты общей формулы где R - Rg.имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с кетоном или альдегидом общей формулы R о Ш), - , 5 : -V ,. где R4 и RS имеют указанные выше значения, или с их производным обще формулы /, u где R и Rj имеют указанные выше. значения; Rg водород, алкил или алканоил С2.-С4 или оба Rj вмес те образуют алкилен или алка ил ., в растворителе при 30-15 в необходимом случае в присутствии органической или неорганической ки лоты, а полученное соединение форм лы I, где Rg и RT образуют двойную связь между атомами азота и углерода, при необходимости восстанавливают или боргидридом металла при 0-100°С, или дибораном, получаемым цепосрёдственно в реакционно й смёси в присутствии вбсстанавливающего соединения, при (-20)-(+20)с,ил водородом, активированным металлическим катализатгором - никелем, палладием, кобальтом или платиной, с последующим выделением целевых продуктов в виде свободных оснований или их солей с органическими или неорганическими кислотами. Взаимодействие соединений .форму лы II с соединениями формулы III или ly как.правило проводят в при сутствии растворителя, поддерживая температуру 20-150°С, предпочтительно температуру кипения реакционной смеси. Соединения формулы III и IV целесообразно добавлять в избытке. Избыток может быть легко удален в дальнейшем путем отгонки или экстракции. Этот вид обработки особенно выгоден, если в соединениях формулы III или IV R4 и RS водород или низший алкил. Такого типа соединениями являются, например, ацетальдегид, про.пионовый альегид, бутиральйегид. в этом случае реакция легко протекает без подвода тепла извне. В качестве растворителя можно применять спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, гликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, моно- и полиэфиры многоатомных спиртов, например метилцеллозольв, диглим, простые эфиры, например диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, а также уксусную кислоту, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил и смеси указанных растворителей. В случае соединений формулы III и IV, где R4 и Rg. - низ.ший алкил таких, какацетон, метилэтилкетон |или их галогенпроизводные,обрабаты вают таким же образом, но целесообразно ускорить реакцию путем нагревания, в соответствующих случаях, ipo температуры плавления реакцйонной смеси. . . Взаимодействие соединений формулы II с соединениями.формулы III или IV предпочтительно проводят в расплаве. Воду, выделившуюся во время реакции, можно легко удалить из . .расплава. Целесообразно проводить реакцию при 100-140°С. Соединения формулы III и IVдобавляют в избытке, а затем избыток удаляют путем экстракции. . .. - . . При реакции в расплаве соединение формулы III или IV и соединение формулы II берут приблизительно в эквивалентных количествах, целесообразно добавлять в молярном соотношении 1,0-2,О. Взаимодействие соединений формулы И с соединениями формулы III или IV можно проводить в соответствующих случаях в присутствии неоргани ческой или органической кислоты. Добавление кислоты благоприятствует протеканию реакции. Особенно выгодно добавлять кислоту тогда, когда Rg - НИЗШИЙ алкил или :алканоил,. : Восстановление можно проводить в автоклаве водородом, активирован;Ным металлическими катализаторами, |такими, как никель, палладий, кобальт или Платина: и в качестве реак ционной среды применять низший али|фатический спирт. При этом для при- соединения одного моль-эквивалента вообще требуется 10-50 ч. Непосредственно после этого катализатор удаляют, фильтрат упаривают и осадок очищают путем перекристаллизации, |экстракции или хроматографии.

Восстановление удобно проводить также боргидридами металлов (боргидридами натрия, калия, лития, Ксшьция и алюминия) в низшем спирте или эфире (например, диоксане, тетрагидрофуране, диметиловом эфире диэтиленгликоля) при , В этом случае время реакции 0,5-4 ч После восстановления в реакционную Смесь добавляют воду и вьщеляют продукт путем фильтрации, экстракци или выпаривания. Особенно выгодно проводить восстановление боргидридом натрия, причем в качестве растворителя применяют изопропанол и реакцию проводят при температуре кипения смеси.

При восстановлении дибораном група CONH-N CC соединения, которую нужнй прогидрировать, может быть преобразована без восстановления .СОгруппы в группу CONH-N-CH -Реакци протекает при (-20)-(+20)° с, целесообразно проводить реакцию при В качестве реакционной среды предпочтительно применять диоксан, тетргидрофуран, диметиловый эфир гликоля или метиловый эфир диэтиленгликоля .

Лучше восстановление проводить дибораном, приготовленным Непосредственно В реакционной смеси в пригсутствии соединения, которое должно быть прогидрировано, к примеру из боргидрида натрия и трифторида бора. В этом случае реакция идет чрезвычайно быстро, в общем менее минуты/ и продукт может быть выделен после подкисления реакционной смеси с помощью любого приведенного выше метода. ;

Пример 1. 23,6 г гидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты кипятят в смеси 5 мл уксусной кислоты и 100 мл ацетона при ПОСТОЯННОМ перемешивании в течение 2 ч. После охлаждения получают. 24 г (87%) изопропилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл. .

Пример 2. 23,6 г гидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты и 11 г гексагидробензальде.гида кипятят при перемешивании в 300 мл этанола в течение 2 ч, После охлаждения получают 26,3 г (80%) гексагидробензилиденгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты,.т.пл. 230с./

Пример 3,. 50 г гидразида 5, диметоксииндазол-3-карбоноВой кислоты и 20 г циклогексанона кипят гт при перемешивании в 300 мл метил-, целлозольва, сразу выливают в 1000 МП метанола, озслаждают и получают 56,2 г (85%) гдиклогексили- , денгидразида 5,6-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 290 С.

Пример 4. 23,6г гидразида 5 ,6-диметоксииндазол-3-карбонов6й кислоты и 19 г N-бензилпиперидона кипятят в 300 мл этанола в течение 3 ч. После охлаждения получают 33 г (81%) (N-бензилпиперилиден)-гидразида 5,6-диметокси.индазол-З-карбоновой кислоты, т.пл. .

Пример 5. бг 5-нитрофурфурилидендиацетдта суспендируют в 100 мл этанола, к суспензии прика0пывают 5 мл концентрированной серной кислоты и переМешивсИот при в течение 10-30 мин. Затем раствор б г гидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты добавляют в

5 100 мл диметилформамида, выдерживают 24 ч при комнатной температуре и вьщеляют 6,3 г (70%) 5-нитрофурфурилиденгидразида 5,б-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл. 334°с.

0

Пример 6. 12 г гидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты растворяют в 50мл ацетальдегида, перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и

5 сушат, получая 10,5 г этилиденгидразида 5,б-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты, т.пл.. 155°С. Продукт кипятят в 100 мл изопропанола с 2 г боргидрида натрия в течение 4 ч.

0 Непосредственно после этого большую часть изопропанола отгоняют, к остатку добавляют воду, затем 1 мл уксусной кислоты и наконец 10 мл аммиака, экстрагируют хлороформом, выпаривают и получают 11 г (83%)

5 этилгидразида 5,б-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты в виде вязкого масла.

Пример 7, 8 г продукта,приготовленн.ого, как в примере 1, пере0мешивают в 100 мл монометилового эфира диэтиленгликоля с хлоркальциевой трубкой. Добавляют 3,7 г хлористого а-ттюминия. и прикапывают раствор 2 г боргидрида натрия, приготовленного

5 с названным растворителем. Смесь перемешивают при 0°С в течение нескольких часов, полученный раствор разбавляют 1000 мл воды. Экстрагируют его этилацетатом и экстра1 т

0 выпаривают. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола и выделяют 5,2 г (66%) 2-пропилгидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты, т.пл. 177°С.

5

Пример 8. 26 г гидразида 5,б-диметоксииндазол-3-карбоновой кислоты обрабатывают в смеси 30 мл диэтилкетона и 100 мл этанола,как указано в примере 2. Полученные

0 24,8 г продукта перемешивают в диметиловом эфире диэтиленгликоля .при о с с хлоркальциевой трубкой. При перемешивании порциями добавляют 18 г боргидрида натрия. Раст5 .вор, полученный после прикапывания 20 мл 48%-нрго эфирного раствора .фторида бора перемешивают на холоду еще 1-2 ч и сразу же в смесь выливают 500 г размельченного льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты. При пенообразовании осаждается язкое вещество, которое экстрагируют хлорсэформом. Сырой Продукт, бсаясденный из pactSbpa ; обработанного обычным метЬдом, пеЬвйРЙё Жллйэёёыва) из этанола. Получают 20 г (80%) 3-пентилгидразида 5,6-диметоксииндазол-З-карбоновой кислоты, т.пл. 180°С.

Прим в р 9. 13,9 г продукта,ПЕ)й1от68ленного, как в примере 3, кипятят с 4 г борг1|дрида натрия в 200 мяиэбпррпанола в течение 2 ч, упаривают, добавляоот; воду, экстрагируют хлороформом, экЪтракт йрбМыйают водой., сушат и упаривают. dcTeiTdK: Пё1зекрййга1лййэовывают из этанола, получают 7,4 г (53%) циклогексидгидразида 5,6-димётоксииндазол-3-карбоновоЙ кислоты, т.пл. 180 с.

Пример 10. 4,6 г гидразида 5,6-диметоксииндазоЛ-З-карбоновой кислоты и 3,4 г ацетилнафталина выдерживают при 120-14С С в течение 1 ч, охлаждают, затвердевшую массу промывают 100 мл горячего метанола. Маленькую йробу сырого продукта перкрйстаЛлиЭъвывают из диметилформамида, получая продукт, пл.авящийся при . Сырой продукт обрабатывают по методике примера 8. Получают 3,5 г (45%) 1 (l -нафтилэтил)-гидразида 5, б-ди лёФоксийндазол-З-карбоновой кИслЬты, т.пл. .

АНahorii HO получают R-гидраэиды .5,б-диалкоксииндазрл-3-карбоновой кислоты..

Исходя из гидразида 5,6-диметоксиндазол-3-карбоНовой кислоты, получают совдйнёйия/ приведенные в табл.1 и табл.2. Соединения, перечисленные в табл.1, получают, как в примере 2. ,

Таблица 1

2-Оксибензилиден88

4-Оксибензилиден93

4-Хлорбензилиден94

4-Бромбензилиден94

3,4-Метилёндиоксибензилиден

2-Аминобензилиден94

4-Нитробензальдегид 4-Нитробензилиден 90

3, 4, S-TpHMeTOKCH-;

3 ,4 ,5 -триметокбензальдегид. сибензилиден 95

1-Нафтилиден96

1-Фенилэтилйден,98

1-(4-Нитрофенил)-этилиден99

1-(4-Метилмеркаптофенил)-этилиден

296 314 325 301

273

352

289 294 230

318

97

226

70301910

Продолжение табл.1