Т С- -'^-rrvAa«Зандоц АГ>&>& библиотека'МБА (Швейцария)—•*—.—-._«_ lllr"?..,—=^ Советский патент 1972 года по МПК C07D211/32 C07D211/28 

Изобретение относится к способу нолучения новых гетероциклических производных сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы I

R,

U S02-NH-CO- l((I) и их аддитивных солей с кислотами, где RI обозначает атом водорода, первичную амино- или ацетила.миногруппу, R2 - атом галоида или метильная группа, а п равно 2 или 3. Согласно изобретению новые гетероциклические производные сульфонилкарбаминовой кислоты и их аддитивные соли с кислотами получают взаимодействием производного сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы II -sorK-c o S.R 1 где RI - водород или ацетиламиногруппа, iRa имеет указанные значения, Кз - водород,

ИЛИ Z и Ra вместе образуют вторую связь между атомом углерода и азота, подвергают взаимодействию с aMviH.OM общей формулы III

HN(|H

(Ж) где /г имеет указанные значения, при температуре 20-140 С в инертном органическом растворителе, переводом наличной ацетиламиногруплы (в случае необходнмости) в первичную амнногруппу и переводом полученного соединения общей формулы I в его аддитивные соли с кислотами. В качестве исходных веществ обнеси формулы II могут служнть, например, толуол-, хлорбензол, фторбензол-, бромбензол- ацетилам инобензолсульфонилкарба минован кислота, их хлориды, бромнды, метиловый или этиловый эфиры, а также амид (производное мочевины) или ацетиламид (производное ацетилмочевины) . В качестве исходных веществ общей формулы II могут служить также, в случае когда Z и Rs образуют вторую связь между углеродом и азотом, сульфонилизоцианаты, например тоЛИЛ-, хлорфенил-, фторфенил-, бромфенил- или ацетил а минофеиилсульфоизоцианаты.

В качестве исходных веществ общей формулы II могут быть использованы: при л 2 нортропан или иначе 8-азабицикло-(3,2,1)-октан, а При я 3 гранатанин или иначе 9-азабицикло- (3,3,1)-нонан.

Практически предлагаемый способ проводят, например, путем взаимодействия нортропана или гранатанина с соединением общей формулы II, например с метиловым или этиловым эфиром п-толуол- или п-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты, в индифферентном безводном ограническом растворителе, например в абсолютном бензоле или абсолютном толуоле, путем отгонки растворителя в течение 2-3 час при непрерывном введении растворителя таким образом, чтобы первоначальный объем реакционной массы в колбе оставался без изменений. Конечный продукт затем выделяют известным методом и очищают перекристаллизацией.

При использовании в качестве исходного вещества общей -формулы II сульфонилизоцианата поступают, например, следующим образом. К раствору сульфонилизоцианата в индифферентном безводном органическом растворителе, например к л-толуол-, я-хлорбенЗОЛ-, п-фторбензол-, или ацетиламинобензолсульфоизоцианата в абсолютном бензоле или абсолютном толуоле, медленно прн комнатной температуре приливают раствор нортропана или гранатанина в таком же растворителе. Реакционной смеси дают выдержку в течение нескольких часов (для полного заверщения реакции), если нужно, то подогревают, затем выделяют и очищают конечный продукт известными способами.

В случае использования в качестве исходного вещества общей формулы II производных сульфонилмочевины (амидбензолсульфонилкарбаминовой кислоты) способ целесообразно осуществлять следующим образом. Смесь производного сульфонил-мочевины, например Ы-(л-хлорбензолсульфонил) -1№ - ацетнлмочевины и нортропана или гранатанина в абсолютном толуоле или абсолютном ксилоле, предпочтительно в токе азота нагревают в течение 1-2 час при 100-140° С, затем растворитель отгоняют, а конечный проду1ст выделяют и очищают известными способами.

Изобретение .предусматривает также получение аддитивных солей полученных конечных продуктов формулы I с кислотами.

Перевод данных соединений в соли можно осуществлять известным способом - обработкой органическими или неорганическими кислотами. Предпочтительными солями являются, например, хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, ацетаты, малонаты, фумараты, малеинаты, тартраты, малеаты, тексагидробензоаты или п-толуолсульфонаты.

Новые соединения обладают значительными фармакодинамическими свойствами при незначительной токсичности.

температурные условия приведены в градусах Цельсия.

Пример 1. 8-(/г-Толилсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло(,,1)-октан

Из раствора 4,9 е этилового эфира /г-толи.тсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола отгоняют при 100°С растворитель в течение 3 час, одновременно приливая свежий бензол для

сохранения первоначального объема реакционной массы. Таким образом отгоняется этанол, выделяющийся в результате реакции. Затем полностью отгоняют бензол под вакуумом (15 мм рт. ст.), а твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. После перекристаллизации из

бензола и диоксана вещество плавится при

135-137° С.

Пример 2. 8-(п-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1 )-октан

Из 5,3 г этилового эфира л-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола нолучают необходимое соединение, как описано в примере 1. Очистку конечного продукта после упарки бензола Производят двойной перекристаллизацией твердого остатка из смеси этанола с эфиром, т. пл. 178 -180°С.

Пример 3. 8-(3-Ацетиламино-4-метилбензолсульфонилкарбамоил) - 8 - азабицикло(3,2,1 )-октан

Суспензию 600 г этилового эфира 3-ацетиламино-4 - метилбензолсульфонилкарбаминовой кислоты и 2,2 г нортропана в 200 мл абсолютного бензола кипятят в течение 4 час, причем образуется маслянистый продукт. После охлаждения до комнатной температуры бензол сливают, а маслянистый остаток обрабатывают этанолом, причем выкристаллизовывается

8-(3-ацетиламино - 4 - метилбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан, т. пл. 229-230°С.

Пример 4. 8-(3-Амино-4-метилбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан

Получают омылением 8-(3-ацетиламино-4метилбензолсульфонилкарбамоил) - 8-азабицикло-(3,2,1)-октана Зн. едким натром. Это соединение выделяют из реакционной смеси обработкой разбавленной уксусной кислотой (рН около 5,5). Аморфный продукт.

Пример 5. 8-(п-Толилсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан jK раствору 3,0 г л-толуолсульфонилизоцианата в 100 мл абсолютного бензола приливают медленно при комнатной температуре раствор 1,7 г нортропана в 40 мл абсолютного бензола при помещивании. Реакционной массе дают выдержку и затем отгоняют бензол при давлении 15 мм рт. ст. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола с петролей ным эфиром, а затем из бензола и диоксана, т. пл. 135-137°С. К раствору 2,2 г п-хлорбензолсульфонилизоцианата в 60 мл абсолютного бензола приливают по каплям в течение 45 мин при перемешивании раствор 1,1 г нортропана в 40 мл абсолютного бензола. Для доведения реакции до конца в течение 4 час при перемешивании нагревают при 80°. Затем отгоняют бензол под вакуу.мом (15 мм рт. ст.). Полученный твердый остаток дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с эфиром, т. пл. 178-180°. Пример 7. 8-(/г-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-8-азабицикло-(3,2,1)-октан Смесь 3,5 г М1-(п.-хлорбензолсульфонил)-№ацетилмочевины и 1,4 г нортропапа в 8 мл абсолютного ксилола нагревают в течение 2 час при 130-140° в атмосфере азота. Затем ксилол отгоняют под вакуу.мом (15 мм рт. ст.), а твердый остаток растирают с водой. Отфильтровывают, осадок (на фильтре), сушат и иерекристаллизовывают из смеси этанола и эфира, т. пл. 178-180°С. Пример 8. 9-(и-Хлорбензолсульфонилкарбамоил)-9-азабицикло-(3,3,1)-нонан Из раствора 4,3 г 9-азабицикло-(3,3,1)-нонана и 9,1 г этилового эфира /г-хлорбензолсульфонилкарбаминовой кислоты в 200 мл бензола отгоняют в течение 3 час при 100°С растворитель, одновременно приливают свежий бензол, сохраняя первоначальный объем реакционной массы. Таким образом отгоняется этанол, выделяюшийся в результате реакции. Затем полностью отгоняют бензол под вакуумом, а твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 156-158°. Предмет изобретения 1. Способ получения гетероциклических производных сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы I SOrNH-CO- l() где RI - водород, первичная амино- или ацетиламиногруппа, R2 галоид или метильная группа, п равно 2 или 3, или их солей с органическими или неорганическими кислотами, отличающийся тем, что производное сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы II so, где RI - водород или ацетиламиногруппа, R2 имеет указанные значения, Rs - водород, Z - галоид, ОКСИ-, низшая алкокси-, амино- или ацетиламиногрушта, или Rs и Z совместно образуют вторую связь между атомом углерода и азота, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III HN где п имеет указанные значения, при температуре 20-140° С в инертном органическом растворителе с носледующим выделением полученного производного обычными приемами или обработкой его органической или неорганической кислотой. 2. Способ ПО п. 1, отличающийся тем, что, с делью получения производного сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы 1, где RI - первичная аминогруппа, полученное гетероциклическое производное сульфонилкарбаминовой кислоты общей формулы I, где RI - ацетиламиногруппа, подвергают гидролизу в присутствии едкой щелочи.