СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-МЕТИЛ-8-АЗАБИЦИКЛО[3,2,1]ОКТ-3-ИЛОВОГО ЭФИРА ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2002 года по МПК C07D403/12 C07D451/12 C07D209/12 

Изобретение относится к области органической химии и синтеза медицинских препаратов, конкретно к способу получения 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты формулы I

гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами (Машковский М.Д. Лекарственные препараты. - М.: Медицина, 1993г.-T.I.-235с.)
Известен способ получения 8 -метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты взаимодействием раствора хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране (ТГФ) с литиевым алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола, приготовленным из N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и бутиллития в гексане в среде абсолютного ТГФ при 20^oС. После разложения реакционной смеси раствором соды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией и кристаллизуют из смеси дихлорметана-этилацетата. Выход не приведен. Температура плавления 201-202^oС (Температура плавления гидрохлорида 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты 283-285^oС (с разложением)). (Патент 4789673 США, МКИ⁴ А 61 К 31/46. Heterocyclic corboxylic acid amides and esters. / Peter Donatsch (Switzerland). Gunter Engel (Germany), Bruno Hugl (Switzerland). - N 119360; Заяв. 10.11.1987, Опубл. 6.12.1988; НКИ 546/112.-10с.)
Недостатками известного способа являются:
а) использование пожаровзрывоопасного бутиллития;
б) применение дорогостоящей индол-3-карбоновой кислоты;
в) большой расход силикагеля для очистки целевого соединения (250 г на 6,35 г и 4,8 г исходных N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) и хлорангидрида индол-3-карбоновой кислоты соответственно).

Задачей настоящего изобретения является создание способа получения 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты, лишенного указанных выше недостатков.

Поставленная задача может быть решена с помощью предложенного нового способа получения 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты.

Способ заключается в том, что 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-иловый эфир индол-3-карбоновой кислоты получают взаимодействием N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола (тропина) ф.III и 3-трихлорацетилиндола ф.II в присутствии следов едких щелочей.

Реакция осуществляется при нагревании исходных реагентов в среде кислородсодержащих растворителей (ТГФ, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля и другие циклические и нециклические эфиры).

Процесс осуществляется по следующей схеме:

Механизм реакции заключается в галоформенном разложении 3-трихлорацетилиндола при взаимодействии с алкоголятом N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола. Такая реакция хорошо протекает при синтезе эфиров индол-3-карбоновой кислоты и различных первичных спиртов (Келарев В.И. и др. Синтез функционально-замещенных производных индол-3- карбоновых кислот. - ЖОрХ - 1992. - Т.28, в.12 - с.2561-2568).

Нами найдены условия, при которых эта реакция успешно протекает со вторичными спиртами, представителем которых является N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ол (тропин).

Пример 1. В 250 мл 1,4-диоксана растворяют 26,6 г (0,1 моля) 3-трихлорацетилиндола и 21,1 г (0,15 моля) безводного N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-ола, затем добавляют 2 капли концентрированного раствора едкого натрия и нагревают реакционную смесь до кипения. В течение 1 часа отгоняют 25-35 мл растворителя, после чего продолжают нагревать до кипения в течение 24 часов (контроль за ходом и окончанием реакции определяют путем тонкослойной хроматографии на пластинках Silyfol, элюент-хлороформ). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (25-30 мм рт. ст.). К охлажденному остатку приливают 50 мл серного эфира, перемешивают, фильтруют N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3-иловый эфир индол-3-карбоновой кислоты. Получают 19,9 г (70%) целевого продукта (I). Температура плавления 203^oС (из ацетона).

Аналогичные результаты получены при использовании в качестве растворителя диметилового эфира диэтиленгликоля и производных 1,3-диоксана.

Пример 2. 2,8 г (0,01 моля) 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл ацетона и приливают насыщенный раствор хлористого водорода до слабой кислой реакции. Полученную смесь выливают в 70 мл серного эфира, перемешивают. Спустя 1 час выделившейся осадок отфильтровывают, промывают 20 мл серного эфира. Получают 2,88 г (90%) гидрохлорида 8-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты с температурой плавления 282-284^oС (с разложением).

Заявленный способ получения 8 -метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты имеет следующие преимущества перед известным:
а) не требуется применение пожаровзрывоопасного бутиллития;
б) не требуется трудоемкой очистки конечного продукта;
в) исходный 3-трихлорацетилиндол является доступным химическим соединением, получаемым в одну стадию из индола и хлорангидрида трихлоруксусной кислоты с выходом 71% ( Bergmann I. The Reaction of N-Acylpyridinium Salts with Indole. - J. Heterosycl. Chem. - 1970. - Vol. 7, N 5. - P. 1071-1076).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорид которого является субстанцией трописетрона и применяется как противорвотное средство, эффективное при рвоте, обусловленной химиотерапией противоопухолевыми препаратами. Описывается способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты путем взаимодействия N-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ола с производным индола, при этом в качестве производного индола используют 3-трихлорацетилиндол, реакционную смесь кипятят в среде кислородсодержащих растворителей в присутствии следов едких щелочей и целевой продукт выделяют известным способом. Технический результат - предложенный способ исключает применение пожаровзрывоопасного бутиллития, не требуется трудоемкой очистки конечного продукта и используемое исходное соединение является доступным.

Способ получения 8-метил-8-азабицикло[3,2,1] окт-3-илового эфира индол-3-карбоновой кислоты путем взаимодействия N-метил-8-азабицикло[3,2,1] октан-3-ола с производным индола, отличающийся тем, что в качестве производного индола используют 3-трихлорацетилиндол, реакционную смесь кипятят в среде кислородсодержащих растворителей в присутствии следов едких щелочей и целевой продукт выделяют известным способом.