СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛСУЛЬФОНИЛМОЧЕВИН, СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АЦИЛАМИННЫЕГРУППЫ Советский патент 1972 года по МПК C07D231/12 C07D261/08 C07D275/02 C07D275/02 

Изобретение относится к области получения новых производных тиазола, оксазола, пиразола, обладающих повышенной фармакологической активностью по сравнению с известными аналогами. В литературе известен способ получения арилсульфонил мочевинвзаимодействием N-ациларилсульфонамида или арилсульфонилизоцианата с амином с последующим выделением продуктов известным способом. Предлагают основанный на известных реакциях способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероциклические ациламинные группы, общей формулы )H-CONY4 f где R - водород, алкил; Ri, Кг могут иметь одинаковые нли различные значения - водород, галоид, алкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил, аралкил, циклоалкил; 5 10 15 20 25 килалкил, бициклоалкил, бициклоалкилалкил, трицвклоалк.ил, трициклоалкилалкил, тет1рациклоалкил, тетрациклоалкилалкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил или аралкил, или Ra и R4 вместе с заключенным между ними атомом азота составляет моно- или полициклический остаток, который может .иметь -И друпие гетероатомы и. который мюжет :быть заьмещеи ллкилоМ; X - кислород, сера, азот, который может быть замещен водородом, алкилом или замещенным галоидом, алкоксилом, трифторметилом, арилом или аралкилом; Y - пря.мая связь, прямой или разветвленный алкилен, содержащий до 8 атомов углерода;п - целое число от О до 4. Способ заключается в том, что производные арилсульфонамида общей формулы jJ(GH2)-CONY

/

где А -

значения, Z - остаток NH-С

реакционноспособный радикал, такой, как атом галогена, алкоксил, арилокси-, алкилТИО-, арилтио-, азидогруппы, замещенная амине-, циклоамино-, ациламиногруппа, или Z - остаток -N C O, подвергают взаимодействию с амином НЫКзК4, где Кз, R4 имеют указанные выше значения, или с его солью.

Процесс можно вести как в среде растворителя или разбавителя, так и без него. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

При необходимости могут быть получены оптически активные формы в смеси или отдельно. Для этого можно взять готовый оптически активный исходный продукт, или полученные продукты расщепить на рацематы известными приемами.

В качестве исходных аминов HNR3R4 могут быть названы, например, метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламйн и .их высщИ1е с прямой цепью ияда разветвленные гомологи, особенно такие, которые имеют до двенадцати атомов углерода, далее анилин, бензиламин, ос-фенэтиламин, р-фенэтиламин, циклогексилметиламин, бицикло 2,2,1 - гептил - (2) - метиламин, тетрацикло - (2,2,1,02.623.5) - нонил - (8) - метиламин, циклолбнтиламии, циклогексиламия, 1ЦИ1КЛ 0гаптил1а.ми:н, |б(И1ЦИ1КЛо - 2„ 2, 1 - гептИл(2) - амин, еортрициклиламин, адаМаитиламия, адамантилметиламля, а также их алкилзамещенные производные, как например, 4-метилциклогексиламин, 2,6 - диметилциклогексиламин, 2 - метилбицикло- 2,2, 1 гептил - (2) - метиламин, а - бицикло- 2,2,1 гептил - (2) - этиламин, 2а, 4, 5, 6,7,7а - гексагидро - 4,7 - метаноинданил - (1) - амин, фенхиламин или борниламин, далее метоксипропиламин, феноксиэтиламин, тетрагидрофурфурилметиламин, 1 - метилтетрагидрофурфурилметиламин, далее ненасыщенные амины как аллиламин или циклогексен - (1) - илэтиламин, диметиламин, диэтиламин и гомологический диалкиламин с прямыми или разветвленными насыщенными или ненасыщенными алкиловыми радикалами с содержанием всего до 12 атомов углерода, N-метилбензиламин, N - метилциклогексиламин, N - метилциклогексилметиламин, пирролидин, пиперидин, мор.фолин, гексаметиленимин, 4-метилпиперидин - (4), ,3 - азабицикло - 3,2,0 - гептан, 3-азабицикло - 3, 2, 1 - октан, 6 - азабицикло 3,2,1 - октан, 3 - азабицикло - 3,2,2 нонан, 3-азабицикло- 3,3, 1 - нонан, 2 - азабицикло -|2,2,2 - октан, нортропан, гранатинин и их алкилзамещенные нроизводные, камфидин, 4,7 - эндоциклонронилен - Д -гексагидроизоиндол, 4,7 - эндоциклобутенилен - Д гексатидроизоиндол, 4,7 - эндоциклобутиленоктагидроизоиндол.

бензолсульфонамида в 1,5 л метилэтилкетона с 82,8 г (0,6 моль) порошкообразного поташа нагревают, размешивая, в течение 40 мин с обратным холодильником. После охлаждения

до комнатной температуры прикапывают 47,3 г (0,5 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты, размешивают в течение 15 лшн при комнатной температуре, в течение 4 час при кипении, отсасывают в горячем состоянии и промывают метилэтилкетоном. Остаток растворяют в воде, раствор осветляют активированным углем и фильтрат подкисляют соляной кислотой. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и высушивают.

Получают 85,6 г (77% от теоретического) - {р - 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил - метилуретана в виде бесцветного мелкокристаллического порошка, с т. пл. 184°С;

б) 7,3 г (0,02 моль) этого соединения растворяют в 150 мл метанола, добавляют 2,5 г (0,022 моль} циклопентиламина и затем отгоняют метанол при пониженном давлении. В заключение нагревают остаток в течение

30 мин до температуры 110-120°С, причем он застывает в твердую массу, которую перекристаллизовывают из метанола. Получают 5,4 г (70% от тборетичеокого Ы-(4-{р- 3-метил|И(зоксазолил - (5) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил - N - циклопентилмочевины в виде бесцветных кристаллов, с т. пл. 227°С.

Пример 2. а) Аналогично примеру 1а из 4-{р- 5 - метилизоюсазолил - (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонамида и метиловогоэфира хлормуравьиной кислоты с 69%-ным выходом получают N - 4-{р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо .- этил} - бензолсульфонил - метилуретан в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 173°С;

в) из описанных выше сульфонилуретана и циклопентиламина получают аналогично способу, описанному в примере 16, с 52%-ным выходом N - 4-{р - 5 - метилизоксазолил (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил N - циклопеятилМОчееилу в виде бе10Ц ВеТ|НЫх кристаллов, с т. пл. 210°С.

Пример 3. Аналогично нримеру 1 б из N - 4 - {р - 3 - М1ет,илизо кса|3|0лил - (5) карбамидо - этил} - бензолсульфонил - метилуретана и бензиламина получают N- 4-{p 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо этил} - бензолсульфонил - N - бензилмочевину с т. пл. 180°С;

из р - (циклогексен 1-ил)-этиламина получают N - 4 - {р - 3 - метилизоксазолил - (5)карбамидо - этил} - бензолсульфонил .. N - (циклогексен - 1 - ил) - этил - мочевину, с т. пл. 190-194°С;

из циклооктиламина получают N - 4-{р - 3метилизоксазолил - (5) - карбамидо - этил}этил} - бензолсульфонил - ,N - гексагидробензия мочевин у, ст. пл. 190-192 С;

из 4,7 - эндоциклобутилен - (,2) - октагидроизоиндола получают N - 4 - {р - 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамиде - этил} бензолсульфонамидокарбонил - 4,7 - эндоциклобутилен - (Г, 2) - октагидроизоиндол, с т. пл. 145°С;

из 1 - фенилциклогексиламина получают N - 4 - {|3 - 3 - метилизоксазолил - (5) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил - N - (1 фенилциклогексил) - мочевину, с т. пл. 181- 183°С;

из циклогептиламина получают N - 4 - {р - метилизоксазолил - (5)-карбамидо -этил}бензолсульфонил - N - циклогептилмочевину, с т. пл. 199°С.

|П,рй1М:ер 4. АиадогиЧно. п римеру 1 б из N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - |(3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил - метилуретана и гексагидробензиламина получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил - N гексагидробензилмочевину, с т. пл. 140°С;

из р - {циклогексен - 1 - ил) - этиламина получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил N - р - (циклоге ксен - 1 - ил) - этил - мочевину ст. пл. 196 7198°С;

из 1 - фенилциклогексиламина получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил - N - (1 фенилциклогексил) - мочевину с т. пл. 193°С;

из циклогептиламина получают N - 4 - {р - метилизоксазолил - (3) - карбамидо этил} - бензолсульфонил - N - циклогептилмочевину с т. пл. 187°С;

из циклооктиламина получают N - 4 - {р - метилизоксазолил - (3) - карбамидо этил} - бензилсульфонил - N - циклооктилмочевину с т. пл. 173°С;

из 4,7 - эндоциклобутилен - (, 2) - октагидроизоиндола получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} бенЗОлсульфонамид10карбо|Нил - 4,7 - андоциклобутилен - (Г,2)-октагидроизоиндол с т.пл. 198°С;

из циклогептиламина получают аМ - 4 - {р - метилизоксазолил - (3) - карбамидо этил} - бензолсульфонил - N - циклогептилмочевину ст. пл. 187°С;

из гексагидро - р - фенэтиламина получают N - 4 - {р - 5 - метилиэоксааолил - (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонил - N (гексагидро - р - фенэтил) - мочевину с т. пл. 190°С;

из пирролидина получают N - 4 - {Р - 5 метилизоксазолил - (3) - карбонамидо -этил}бензолсульфоламйдокарбонил - лирролидин с т. пл. 235°С;

из пиперидина получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо -этил}-бензолсульфонамидокарбонил - пипиридин с т. пл. 183°С;

из гексаметиленимина получают N - 4 - - метилизоксазолил - (3) - карбонамидо этил} - бензолсульфонамидокарбонил - гексаметиленимин с т. пл. 186°С;

из морфолина получают N - 4 - {р - 5 мет:или1301кса8олил - (3) - KaipSaiMMWo - этил} бензолсульфонкарбонил - морфолин с т. пл. 170°С;

из Ы-о,1етил1ПИ|пераз;И1на получают N-,мeтlИЛN - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) карбамидю - этил} - бенаолсульфоиамлдока-рбонил - пиперазин с т. пл. 201 °С;

из 2 - азабицикло - 2,2,2 - октана получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) карбамидо - этил} - бензолсульфонамидокарбоннл - 2 - азабицикло - 2,2,2 - октан с т. пл. 207-210°С;

из 3 - азабицикло - 3,2,2 - нонана получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазюлил - (3) карбамидо - этил} - бензолсульфонамидокарбонил - 3 - азабицикло - 3,2,2 - нонан с т. пл. 175°С;

из камфидина получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} бензолсульфонамидокарбонил - камфидин с т. пл. 179°С;

из циклооктиламина получают N- 4-{p 5 - метилизоксазолил - (3)-карбамидо -этил}бензилсульфонил - N - циклооктилмочевину с т. пл. 173°С;

из 4,7 - эндоциклобутилен - (, 2) - октагидроизоиндола получают ,N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбонамидо - этил}бензолсульфонамидокарбонил - 4,7 - эндоциклобутилен - (,2) - октагидроизоиндол с т. пл. 198°С;

из ци1КЛ:Ог©птиламИна полумают N- -4-{p 5 - метилизоксазолил - (3)-карбамидо -этил}бензолсульфонил - N - циклогептилмочевину с т. пл. 187°С;

из гексагидро - р - фенэтиламина получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолин - (3) 1карбаМ(Ияо - этил} - бе,нзол1сульфояил - N (гаксатидро - р - фенэтил) - мочевину с т. пл. 190°С;

из пирролидииа оолуча-ют :Ы- 4-{р- 5-метил«аоксазолил-(3)-кар5о1намидо - этил} - бензолсульфояамидожарбоиил - пирролидмн с т. 1ПЛ. 235°С;

из пиперидина получают N - 4 - (р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} бензолсульфонамидокарбонил - пиперидин с т. пл. 183°С;

из гексаметиленимина получают N - 4 - - метилизоксазолил - (3) - карбамидо этил} - бензолсульфонамидокарбонил - гексаметиленимин с т. пл. 186°С;

из морфолина получают N - 4 - {р - 5 метилизоксазолил - (3) - карбамидо -этил} бензолсульфонкарбонил - морфолин с т. пл. 170°С;

из N - метилпиперазина получают N - метил - N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) карбамидо - этил} - бензолсульфонамидкарбонил - пиперазин с т. пл. 201°С; из 2-азабицикло - 2,2,2 - октана получают N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонамидокарбоиил - 2 - азабИЦикло - 2,2,2 - октан с т. пл. 207-210°С; из 3-азабицикло - 3,2,2 - нонана получают N - 4 - {Р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} - бензолсульфонамидокарбонил - 3 - азабицикло - 3,2,2 - нонан с т. пл. 175°С; из камфидина получают ,N - 4 - {р - 5 - метилизоксазолил - (3) - карбамидо - этил} бензолсульфонамидокарбонил - камфидин с т. пл. 179°С; из циклогексиламина получают N - 4 - {р - метилизюксазюш - 3 - кар1б1ак1сами1Д о -этил}бепзолсульфонил - N - циклогексилмочевину с т. 1ПЛ. 198°С; из гексиламина получают N - 4 - (Р - 5 метилизоксазол - 3 - карбоксамидо - этил} бензолсульфонил - N-гексилмочевину с т. пл. 195°С; из гептил - 4 - амина получают :N - 4 - {р (5 - метилизоксазол - 3 - карбоксамидо)-этил}бензолсульфонил - N - гептил - (4) - мочевину ст. пл. 217°С; из 4 - трет - бутилциклогексиламина получают iN - 4 - {р - (5 - метилизоксазол - 3 - карбоксамидо) - этил} - бензолсульфонил - N (4 - трет - бутилциклогексил)-мочевину с т. пл. 204°С; из дипропиламина получают М- 4-{р-(5-метилизоксазол-3-карбоксамидо) - этил} - бензолсульфонил - N - дипропилмочевину с т. пл. 164°С. Предмет изобретения Способ получения арилсульфонилмочевин, содержащих гетероциклические ациламинные группы, общей формулы 1 SOjNHC (71rlCH2)n-CONY IJRsH,, ТЯх XR где R - водород, алкил; .Ri, R2 могут иметь одинаковые или различные значения - водород, галоид, алкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил, аралкил, циклоалкил; RS, R4 - водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, феноксиалкил, незамещенный или замещенный алкилом циклоалкил, циклоалкилалкил, бициклоалкилалкил, бициклоалкил, трициклоалкил, трициклоалкилалкил, тетрациклоалкилалкил, тетращиклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом, трифторметилом арил или аралкил, или RS и R4 вместе с заключенным между ними атомом азота составляют моно- или полициклический остаток, который может иметь и другие гетероатомы и который может быть замещен алкилом; X -кислород, сера, азот, который может быть замещен водородом, алкилом или галоидом, алкоксилом, трифторметилом, арилом или аралкилом; Y - прямая связь, прямой или разветвленный алкилен, содержащий до восьми атомов углерода; п - целое число от О до 4, отличающийся тем, что производные арилсульфонамида общей формулы (CH2).rCONY NX I XR где R, Ri, Ra n, X, Y имеют указанные выще O значения, Z - остаток NHCC , где A - реакционноспособный радикал, такой, как атом галогена, алкоксил, арилокси-, алкилТИО-, арилтио-, азидогруппы или замещенная амино-, циклоамино-, ациламиногруппа или Z - .остаток -N.C O., иоиведгают BSiaHMoдействию с амином HNR3R4, где Ra и R4 имеют указанные выще значения, или с его солью, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.