ВИВЛИОТЕКЛ ;«Д-р Карл Томе ГмбХ»L.,... ^'''- • ' ~——"—•"""'(Федеративная Республика Германии), Советский патент 1972 года по МПК C07J19/00 

Изобретение относится к способу получения карденолидных гликозидов, обладающих биологической активностью. Как сами соединения, так и способ их получения являются новыми.

Предлагаемый способ получения карденолидных гликозидов формулы где RI - атом водорода, гидроксильная или ацилоксильная группа; X - атом фтора или хлора, алкильный 25 или алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода;

2

СН, Ш.

UOR,

OR, 10 где R2-атом водорода или ацильный радикал, заключается в том, что в присутствии основания подвергают внутримолекулярной циклизации стероидный эфир формулы О X О It, СН,-0 С-СН-Р1оКз)г R; JP ГТТон где X имеет приведенные значения; гидроксильная группа, защищенная легко отщепляемым защитным радикалом, например триалкилсилильным, тетрагидропиранильным или трихлорэтилкарбонильным; Кз - низщий алкильный радикал; А - дигитоксозильный радикал формулы где R2 -ацильный радикал или другая легко отщепляемая защитная группа, например триалкилсилильная, с выделением целевого продукта в свободном виде или отщеплением защитных групп, или ацилированием известны- 20 ми приемами. Циклизацию осуществляют в присутствии основания, например алкоголята, гидрида, амида, гидроокиси или карбоната щелочного металла, целесообразно в инертном органи- 25 ческом растворителе, например в диметилгликолевом эфире, при температурах минус 40 - плюс 50°С, предпочтительно О-20°С. В качестве защиты для гидроксильных групп можно использовать, кроме перечисленных 30 радикалов, все известные защитные радикалы для гидроксильных групп (бензильные, карбобензоксильные, бензоильные и фосфоноацильные). Отщепление защитных ацильных или фосфоноацильных радикалов осуществляют, 35 например, путем гидролиза в слабощелочной или кислой среде, бензильные или карбобензоксильные радикалы отщепляют в результате каталитического гидрирования, а триметнлоилильные или тетрагидропиранильные ра- 40 дикалы - при помощи разбавленных кислот. Получаемые соединения ацилируют ангидридами или галогенидами карбоновых кислот. Стероидные эфиры указанной формулы, которые являются новыми соединениями, полу- 45 чают этерификацией а-кетола формулы где А и RI имеют приведенные значения, фосфоповой кислотой формулы 0X0 , II 1 t. . HO-C-CH-P(ORs)j 5 10 15 50 55 60 Этерификацию осуществляют в инертном растворителе, например в бензоле, в присутствии обезвоживающего средства, например дициклогексилкарбодиимида, карбонил- или тионил-М,М-диимидазола, при минус 20 - плюс 50°С, предпочтительно при 20°С. Для реакции можно использовать также реакционноспособные производные фосфоновой кислоты предпочтительно в прпсутствии связывающего кислоту агента, например пиридина или неорганического основания. Пример 1. А. 22-«-Бутоксидигитоксинтетраацетат. 8 г (8,8 ммоль) (3,4-ди-0-ацетил-р-1дигитоксозил)-(1,4) - О-(3-0-ацетил-р-)-дигитоксозил) - (1,4) - (3-0-ацетил-р- -дигитоксозил) Зр, 14р, 21-триокси-20-оксо-5р-прегнана растворяют в 120 мл абсолютного бензола и, охлаждая льдом, к раствору прибавляют сначала раствор 3,1 г а-диэтилфосфоно-2-н-бутоксиуксусной кислоты (11,5 ммоль) в 10 ;иуг бензола, затем раствор 2,5 г (12,1 ммоль) М,Ы-дициклогексилкарбодиимида в 10 лгл бензола. После размещивания в течение 3-4 час при комнатной температуре отфильтровывают выпадающую М,Ы-дициклогексплмочевину и раствор в вакууме сгущают досуха. Получаемая маслянистая пена представляет собой - (3,4-ди-О - ацетил-p-D - дигитоксозил)(1,4)-О-(3-О-ацетил-р-Д - дигитоксозил)-(1,4)(3-0-ацетил-р-1)-дигитоксозил)-Зр, 14р, 21триокси-21 -(2-диэтилфосфоно - 2 - н-бутоксиацетил)-20-оксо-5р-прегнан с коэффициентом RI 0,3 (силикагель фирмы «Мерк, Дармщтадт типа HF, растворитель уксусный эфир - бензол в соотнощении 4:1). Полученный продукт растворяют в 120 мл диметилгликоля, затем, охлаждая льдом, прибавляют к нему 1,33 г (11,9 ммоль) третбутилата калия. Через 1 час при комнатной температуре реакционный раствор выливают в 250 мл разбавленной соляной кислоты, после чего экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают, высущивают и в вакууме сгущают досуха. Для дальнейщей очистки продукт хроматографируют па силикагеле (система бензол - уксусный эфир 19 : 10). Выход 3,4 г (38% от теоретического, считая на а-кетол); сс +51° (в метаноле, ,76); коэффициент R/ 0,7 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир-бепзол-4 : 1). Б. 22-н-Бутоксидигитоксин. 2,8 г (2,78 ммоль) 22-н-бутоксидигитоксинтетраадетата растворяют вместе с 2,3 г карбоната калия (13,2 ммоль) в 200 мл метанола, причем прибавляют 5 мл воды, затем размешивают в течение приблизительно 2 час при 50-60°С. По окончании реакции раствор разбавляют уксусным эфиром, высущивают Na2SO4 и после фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают путем хроуксусный эфир - этанол 20 : 1). Выход продукта 2,1 г (90% от теоретического); +6,5° (в метаноле, ,3); коэффициент RJ 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 2. 22-Метилдигитоксинтетраацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (8,8 ммоль (3,4-ди-0-ацетил-р-1)-дигитоксозил)-(1,4)-О-(3-О-адетил-р - D-дигитоксозил)-(1,4)-(3-О - ацетил-p-Z) - дигитоксозил)ЗР, 14(3, 21-триокси-20-оксо-5|3-прегнана и 2,4г (11,4 мжоль) 2-диэтилфосфоно-2-метилуксусной кислоты с 2,5 г (12,1 ммоль дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом 0,2 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).

В результате взаимодействия образовавшегося продукта с 1,33 г (11,9 ммоль третбутилата калия получают 2,6 г (31 % от теоретического, считая на а-кетол) 22-метилдигитоксинтетраадетата. Очистку проводят путем хроматографирования на силикагеле (система бензол - уксусный эфир 17: 10); а о + 55° (в метаноле, ,9); коэффициент Rf 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).

22-Метилдигиток€ИН.

Аналогично примеру 1Б из 2 з (2,11 ммоль} 22-метилдигитоксинтетраацетата омылением 1,74 г (10 ммоль) карбоната калия в 195 мл метанола и 10 мл воды получают 1,2 г (73,5% от теоретического) 22-метилдигитоксина. Продукт очиш,ают хроматографированием на силикагеле (система уксусный эфир); +7,9° (в метаноле, с 1,1); коэффициент Rf 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 3. 22-Метоксидигитоксинтетраацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (8,8 ммоль) (3,4-ди-О-ацетил-|3-/)-дигитоксозил) - () -О- (З-О-ацетил-p-Z)- дигитоксозил)-()-(3-О-ацетил - p-D - дигитоксозил)Зр, 14р, 21-триокси-20-оксо-5р-прегнана и 2,6 г (11,5 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-метоксиуксусной кислоты с 2,6 г (12,1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Rf 0,3 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1).

В результате взаимодействия синтезированного продукта с 1,33 г (11,9 ммоль) третбутилата калия получают 2,2 г (26% от теоретического, считая на сс-кетол) 22-метоксидигитоксинтетраацетата. Вещество очищают путем хроматографирования на силикагеле (система бензол - уксусный эфир 17: 10); а +54° (в метаноле, ,7); коэффициент Rf 0,7 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1). 22-Метоксидигитоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,5г (1,56 ммоль)

22-метилдигитоксинтетраацетата омылением 1,29 г (7,4 ммоль) карбоната калия в 145 мл метанола и 5 лл воды получают 1,0 г (81% от теоретического) 22-метоксидигитоксина. Продукт очищают хроматографически на

силикагеле (система уксусный эфир - этанол 20 : 1); 9,8° (в метаноле, ,2); коэффициент Rf 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 4. 22-Этоксидигитоксинтетраацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (8,8 ммоль) (3,4-ди-О-ацетил-р-Д-дигитоксозил)-()-О-(3-О -ацетил-р-О-дигитоксозил)-()-(3-О-ацетил - Р-D-дигитоксозил)-3р, 14р, 21-триокси-20-оксо-5р-прегнана и 2,75 г (11,5 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2этоксиуксусной кислоты с 2,5 г (12,1 ммоль)

дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Ri 0,25 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).

В результате взаимодействия этого продукта с 1,33 г (11,9 ммоль) rfier-бутилата калия получают 2,9 г (34% от теоретического, считая на а-кетол) 22-этоксидигитоксинтетраацетата. Очистку осуществляют путем хроматографирования на колонне при помощи силикагеля (система бензол - уксусный эфир 18:10); +54° (в метаноле, ,1); коэффициент Rf 0,7 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1). 22-Этоксидигитоксин.

Аналогично примеру 1Б из 2,3 г (2,35 ммоль) 22-этоксидигитоксинтетраацетата омылением

1,93 г (11,1 ммоль) карбоната калия в водном метаноле получают 1,8 г (94% от теоретического) 22-этоксидигитоксина. Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир - этанол

20: 1). Выходпродукта 1,8 г (94% от теоретического); а 2 +8,2° (в метаноле, с 0,7); коэффициент Rf 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 5. 22-Метоксидигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 10 г (10,3 ммоль) (3,4-ди-О-ацетил-р-1-дио.ксозил)-()-(3-0-ацетил - (3-D-дигитоксооксозил)-()-(3-О-ацетил - р - Д-дигитоксооксо-5р-прегнана и 5,4 г (24 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-метоксиуксусной кислоты с 5,0 г (24 Л1моль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Rf 0,15 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).

В результате взаимодействия образовавшегося продукта с 2,74 г (24 ммоль) третбутилата калия получают 1,85 г (17,6% от теоретического, считая на а-кетол) 22-метоксидигоксинпентаацетата. Продукт очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система беизол - уксусный эфир 2: 1); а, +63° (силикагель тнпа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1).

22-Метоксидигоксин. .

Аналогично примеру 1Б из 1,0 г (0,98 ммоль) 22-метоксидигоксинпентаацетата омылением 600 мг (3,4 ммоль) карбоната калия в 100 мл водного метанола получают 680 мг (75,5% от теоретического) 22-метоксидигоксина. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир -этанол 4 : 1); я +17° (в метаноле, с-0,7); коэффициент Rf 0,55 (силикагель типа HF «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87: 13).

Пример 6. 22-Этоксидигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 9,67 г (10 ммоль). (3,4-ди-0-ацетил-р-Л-дигитоксозил) - () -О- (3-О-ацетил -р-Д-дигитоксозил) - () - (З-О- ацетил-p-D - дигитоксозил) Зр, 12р, 14р, 21-тетраокси-12р-ацетил-20-оксо5р-прегнана и 3,12 г (13 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты с 2,9 г (14 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Rf 0,25 (силикагель типа НЕ фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1).

В результате взаимодействия этого продукта с 1,5 г (13,4 ммоль) грег-бутилата калия получают 2,5 г (24% от теоретического, считая на а-кетол) 22-этоксидигоксинпентаацетата. Продукт очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система бензол - уксусный эфир : 16 : 10); а + 75° (в метаноле, ,4); коэффициент Rf 0,6 , (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).

22-Этоксидигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,0 г (1 ммоль) 22-этоксидигоксинпентаацбтата омылением 1,0 г (5,7 ммоль) карбоната калия в 100 мл водного метанола получают 800 мг (97% от

теоретического) 22-этоксидигоксина. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир-этанол 5:1); у- + 15° (в метаноле, ,1); коэффициент Rf 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 7. 22-к-Бутоксидигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 9,67 г (10 ммоль) (3,4-ди-О-ацетил-р-О-дигитоксозил) - () -О- (3-О-ацетил- р-Г-дигитоксозил)-()-(3-О-ацетил-р - D - дигитоксозил)Зр, 12р, 14р, 21-тетраокси-12р-ацетил-20-оксо5р-прегнана и 3,5 г (13 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-я-бутоксиуксусной кислоты с 2,9 г (14 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Rf 0,2 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол -4:1).

В результате взаимодействия синтезированного продукта с 1,5 г (13,4 ммоль) третбутилата калия получают 3,1 г (29% от теоретического, считая на а-кетол) 22-н-бутоксидигоксинпентаацетата. Вещество очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система бензол - уксусный

эфир 2:1); а +71° (в метаноле, с 1,29); коэффициент Rf 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).

22-н-Бутоксидигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,56 г (I ммоль) 22-к-бутоксидигоксинпентаацетата омылением 1,0 г (5,75 Л1моль) карбоната калия в 100 мл водного метанола, получают 550 мг (65% от

теоретического) 22-н-бутоксидигоксина. Продукт очищают хроматографированием на силикагеле (система уксусный эфир - этанол 25:1); +12,8° (в метаноле, ); коэффициент Rf 0,65 (силикагель типа HF

фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 8. 22-Метилдигоксивпентаацетат. Аналогично примеру 1А конденсацией 9,67 г

(10 ммоль) (3,4-ди-О-ацетил-р-Л-дигитоксозил) - () -О- (З-О-ацетил-р-Д- дигитоксозил) - () - (3-О-ацетил - p-Z) - дигитоксозил)Зр, 12р, 14р, 21-тетраокси-12р-ацетил-20-оксо5р-прегнана и 2,73 г (13 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-метилуксусной кислоты с 2,9 г (14 ммоль) дидиклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоиоуксусный эфир с коэффициентом Rf 0,25 (силикагель типа nF фирмы «Мерк, Дармщтадт,

растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1). В результате взаимодействия этого продукта с 1,5 г (13,4 ммоль) т/оег-бутилата калия получают 3 г (30% от теоретического, считая на а-кетол) 22-метилдигоксинпентаацетата.

колонне при помощи силикагеля (система бензол - уксусный эфир : 2 : 1); а +69° (в метаноле, ,7); коэффициент Rf 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1). 22-Метилдигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,0 г (1 ммоль) 22-метилдигоксинпентаацетатаомылением

1.0г (5,75 ммоль} карбоната калия в 100 мл водного метанола получают 500 мг (63% от теоретического) 22-метИо1дигоксина. Продукт очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система уксусный эфир -этанол 25: 1); а +10° (в метаноле, с 0,4); коэффициент Rf 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир-этанол 87: 13).

Пример 9. 22-Фтордигитоксинтетраацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 11 г (12,1 ммоль) (3,4-ди-0-ацетил-р-й-дигитоксозил) - () -О- (3-0 - ацетил-р-Д-дигитоксозил)-()-(3-О-ацетил-р- D- дигитоксозил)-3р, 14р, 21-триокси-20-оксо-5|3-прегнана и 3,4 г (15,8 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты с 3,45 г (16,7 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 13 г (97% от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом Rf 0,35 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).

В результате взаимодействия синтезированного продукта (14 г, 12,7 ммоль) с 1,80 г (16,0 ммоль) грег-бутилата калия получают

5.1г (42,5% от теоретического) 22-фтордигитоксинтетраацетата. Очищают вещество путем хроматографирования на силикагеле (система бензол - уксусный эфир 2:1); ее 1 +60°

(в метаноле, ,8); коэффициент 0,70 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4: I). 22-Фтор-дигитоксин. ,

Аналогично примеру 1Б из 3,5 г (3,7 ммоль) 22-фтор-дигитоксинтетраацетата омылением 50 мл полунасыщенного аммиаком абсолютного метанола получают 1,2 г (42% от теоретического) 22-фтордигитоксина. Очистку осуществляют хроматографированием на силикагеле (система уксусный эфир - бензол 4 : 1); т. пл. 237-239°С (разложение из уксусного эфира); +18° (в метаноле, с 0,4);

коэффициент Rf 0,60 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 10. 22-Фтордигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 11,7 г (12,1 ммоль) (3,4-ди-О-ацетил-р-Д-дигитоксозил) - () -О- (З-О - ацетил-р-)-дигитоксозил) - () - (З-О - ацетил - p-D-дигитоксозил)-3р, 12р, ИР, 21-тетраокси-12р-ацетил-20оксо-5р-прегнана и 3,4 г (15,8 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты с 3,45 г (16,7 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 12 г (85% от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом Rf 0,20 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1).

В результате взаимодействия этого продукта (14 г, 12 ммоль) с 1,8 г (16 ммоль) третбутилата калия получают 3,5 г (29% от теоретического) 22 - фтордигоксиппентаацетата. Очистку осуществляют хроматографически па

силикагеле (система бензол - уксусный эфир 2:1); сс + 74° (в метаноле, с 1,1); коэффициент Rj 0,30 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол 1:1).

22-Фтордигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 3,0 г (3 ммоль) 22-фтордигоксинпентаацетата и 50 мл полунасыщенного аммиаком метанола получают

1,5 г (63% от теоретического) 22-фтордигоксина. Продукт очищают хроматографически иа силикагеле (система уксусный эфир - бензол 6 : 1); +23° (в метаноле, с 0,4); коэффициент Rf 0,55 (силикагель) типа HF

фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87 : 13).

Пример 11. 22-Хлордигоксинпентаацетат. Аналогично примеру 1А конденсацией 11,4 г

(11,8 ммоль) (3,4-ди-O-aцeтил-p-D-дигитоксозил) - () -О- (3-0-ацетил - p-D- дигитоксозил)-()-(3-О - ацетил - p-D-дигитоксозил)-3р, 12р, 14р, 21-тетраокси-12р-ацетил20-оксо-5р-прегнана и 4 г (17,3 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-хлоруксусной кислоты с 3,82 г (18,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 12,6 г (91% от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом Rf 0,20 (силикагель типа HF

фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1).

В результате взаимодействия полученного таким образом продукта (15 г, 12,7 ммоль) с 2,0 г (17,8 ммоль) трег-бутилата калия синтезируют 3,0 г (23% от теоретического) 22хлордигоксинпептаацетата. Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система бензол - уксусный эфир 2:1); WD +53° (в метаноле, с 1,0); коэффициент Rf 0,30 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармщтадт, растворитель уксусный эфир - бензол 1:1).

Пример 12. 22-н-Бутилдигоксинпентаацетат.

а 1 .

Аналогично примеру 1А конденсацией 7,4 г (7,65 ммоль) (3,4-ди-О-ацетил-р-Д-дигитоксозил) - () -О- (3-О-ацетил-р- D - дигитоксозил) - () - (3-0-ацетил - Р - D - дигитоксозил)-3р, 12р, 14р, 21-тетраокси-12р-ацетил-20оксо-5р-прегнана и 2,52 г (10 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-н-бутилуксусной кислоты с 2,27 г (11 ммоль дициклогексилкарбодиимида получают 8,5 г (92,5% от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом 0,10 (снликагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1). В результате взаимодействия полученного таким образом продукта (9 г, 7,5 ммоль с 1,15 г (10,2 ммоль} грег-бутилата калия синтезируют 1,2 г (15% от теоретического) 22-«-бутилдигоксинпентаацетата. Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система бензол - уксусный эфир - 2 : 1); JD +57° (в метаноле, ,3); коэффициент Ri 0,35 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель бензол - уксусный эфир :: 1 : 1). 22-н-Бутилдигоксин. Аналогично примеру 1Б из 0,65 г (0,62 ммоль 22-н-бутилдигоксинпентаацетата омылением 0,62 г (3,56 ммоль} карбоната калия в 50 мл метанола и 2 жл воды получают 520 мг (98% от теоретического) 22-нбутилдигоксииа. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир-этанол 20: 1); +5,4° (в метаполе, ,5); коэффициент RJ 0,55 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - этанол 87: 13). Пример 13. 22-н-Бутилдигитоксинпентаацетат. Аналогично примеру 1А конденсацией 6,95 г (7,65 ммоль} (3,4-ди-О-ацетил-|3-Д-дигитоксозил) - () -О- (3-0-ацетил - р- /)-дигитоксозил)-()-(3-О-ацетил - р-/)-дигитоксозил)-3р, 14р, 21-тригидрокси-20-оксо-5|3прегнана и 2,52 г (10 ммоль} 2-диэтилфосфоно-2-н-бутилуксусной кислоты с 2,27 г (11 ммоль} дициклогексилкарбодиимида получают 8 г (91,5% ог теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом RJ 0,15 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4 : 1). В результате взаимодействия полученного таким образом продукта (8,8 г, 7,8 ммоль} с 1,15 г (10,2 ммоль} грет-бутилата калия синтезируют 1,1 г (il4,5% от теоретического) 22-нбутилдигитоксинпентаацетата. Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система бензол - уксусный эфир 2:1); I-lo +50° (в метаноле, с 0,7); коэффициент RJ 0,40 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол - 1:1). 22-н-Бутилдигитоксин. Аналогична примеру 1Б из 0,55 г (0,557 ммоль} 22-«-бутилдигитоксинпентаацетата омылением 0,45 г (2,58 ммоль} карбоната калия в 50 мл метанола и 2 мл воды получают 400 мг (88% от теоретического) 22-нбутилдигитоксина. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир- этанол 20 : 1); а 2,° +9,2° (в метаноле, с 0,7); коэффициент 0,60 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир-бензол 1:1). Пример 14. 22-Метилдигитоксинтетраацетат. 0,2 г (0,25 ммоль} 22-метилдигитоксина в смеси 20 мл пиридина и 20 мл уксусного ангидрида оставляют стоять в течение четырех дней при комнатной температуре. По окончании реакции образовавщийся тетраацетат осаждают прибавлением ледяной воды. Полученный осадок растворяют в уксусном эфире и встряхиванием экстрагируют по два раза сначала 5%-ным раствором МаПСОз, затем водой. Раствор высушивают над Na2SO4 и в вакууме сгущают досуха. В результате хроматографической очистки на силикагеле получают 0,23 г (95% от теоретического) 22-метилдигитоксинтетраацетата с коэффициентом RJ 0,66 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1); а д +55° (в метаноле, ,9). Пример 15. 22-Фтордигитоксинтетратрихлорэтилкарбонат. Аналогично примеру 1А конденсацией 1,8 г (1,118 ммоль} Зр-(3,4-ди-0-трихлорэтоксикарбонил - р-/) - дигитоксозил)-()-О-(3-Отрихлорэтоксикарбонил - p-D - дигитоксозил) () -О- (З-О- трихлорэтоксикарбонил-р-О-дигитоксозил)-14р, 21-диокси-5р-прегнан-20-она и 0,314 г (1,46 ммоль} 2-диэтилфосфоно-2фторуксусной кислоты с 0,32 г (1,545 ммоль} дициклогексилкарбодиимида получают 2,16 г сырого продукта - соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом R 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир). В результате взаимодействия полученного таким образом продукта с 0,166 г (1,47 ммоль} трет-бугтллата калия синтезируют 0,6 г (32,5% от теоретического) указанного соединения, коэффициент R/ 0,75 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир). 22-Фторд.игитоксин. 0,6 г (0,363 ммоль) 22-фтордигитоксиитетратрихлорэтилкарбоната растворяют ъ 10 мл ледяной уксусной кислоты и в присутствии 0,5 г цинкового порошка сильно встряхивают в течение 90 мин. Затем смесь отфильтровывают, разбавляют водой и экстрагируют реакционный раствор несколько раз уксусным эфиром. Объединенные экстракты промывают ненасыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и после сушки сульфатом натрия сгущают досуха в вакууме. После очистки 13 ретического) 22-фтордигитоксина, который идентичен получаемому по примеру 9Б продукту. Пример 16. 22-Фтордигоксинпентатетра- 5 гидропиранилэфир. Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (6,9 ммоль} Зр- (3,4-ди-О-тетрагидропиранилр-Ь-дигитоксозил) - () -О- (3-0 - тетрагидропиранил-р-1)-дигитоксозил) - () -О- (З-О- тет- ю рагидропиранил-|3-)-дигитоксозил) - 12р-тетрагидропиранилокси-14р, 21-диокси-5р-прегнаиа-20-она и 1,92 г (8,96 мжоль) фторфосфоноуксусной кислоты с 1,96 2 (9,53 м.м,оль} дициклогексилкарбодиимида получают 9,3 г сы- 15 рого продукта - соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом RI 0,5 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).20 Пример 17. 22-Фтордигоксинпентатриметилсилилэфир. Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (7,17 ммоль) (3,4-ди-О-триметилсилил- 25 р-/3-дип1токсозил) - ()-0 - (3-0-триметилсилил-|3- |-дигитоксозил) - ()-0-(3-О-триметилсилил-|:)-/)-дигитоксозил)-14р, 21-диокси5р-прегнан-20-она и 2,0 г (9,33 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты с 2,04 г ЗО (9,9 ммоль дицнклогексилкарбодиимида получают 9,4 г сырого продукта - соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом RJ 0,2 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный 35 эфир - бензол 4:1). В результате взаимодействия полученного таким образом продукта с 1,07 г (9,5 ммолъ грег-бутилата калия образуется после хрома- 40 тографической очистки на силикагеле 2,59 г (31% от теоретического) указанного соединения, коэффициент RJ 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт, растворитель уксусный эфир - бензол 4:1).45 22-Фтордигоксин. 2,36 г 22-фтордигоксинпентатриметилсилилэфира растворяют в 10 мл метанола, затем прибавляют 10 мл буферного раствора (зна- 50 чение рН 2,0, Цитризол фирмы «Мерк) и смеси дают отстояться в течение 60 мин. Затем смесь сгущают в вакууме, растворяют уксусным эфиром и промывают сначала раствором МаПСОз, затем водой несколько раз, 55 после сушки над Na2SO4 сгущают досуха. Получают 1,31 г (80,5% от теоретического) 22-фтордигитоксина, который идентичен получаемому согласно примеру 9Б продукту.

Предмет изобретения 3577

где Нг - ацильный радикал или другая, легко отщепляемая защитная группа, например триалкилсилильная, в присутствии основания атом водорода, гидроксильная или ацилоксильная группа; атом фтора или хлора, алкильный или алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода; дигитоксозильный радикал формулы J YOCHjИ.,1-0 -°v -оЛ/ lOR, водорода или ацильный радиатомкал, ийся тем, что стероидный эфир форCHj-0-C-OH-P(OR ет указанные значения; атом водорода, ацилоксильная группа или гидроксильная группа, защищенная легко отщепляемым защитным радикалом, например триалкилсилильным;низщий алкильный радикал; дигитоксозильный радикал формулы СНз СН,j-o , I- OR; 1OR OR, 15 подвергают внутримолекулярной циклизации с выделением целевого продукта в свободном виде или отщеплением защитных групп, или ацилировапием известными приемами. 16 2. Способ по ц. 1, отличающийся тем, чго реакцию внутримолекулярной циклизации проводят в среде органического растворителя при минус 40 - плюс 50°.