СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ a-L-ТАЛОМЕТИЛОЗИДОВ Советский патент 1974 года по МПК C07J19/00 

1

Изобретение относится к получению новых гликозидов - a-L-талометилозидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной реакции восстановления кетонов с помощью гидридов металлов.

При применении известной реакции к 4-оксо-рамнозил-гликозидам получены новые гликозиды - a-L-талометилозиды, обладающие ценными свойствами.

Предлагается способ получения a-L-талометилозидов общей формулы I

VN

где А - атом водорода или низший алкильный радикал;

В - низщий алкильный или фенильный радикал или вместе с А и находящимся между ними атомом углерода - циклогексилиденовый или циклогептилиденовый радикал;

Ra - атом водорода, низщий алифатический ацильный радикал или ацильный радикал гетероциклической карбоновой кислоты; R4 - метильная, формильная или оксиметиленовая группа;

Rs - карденолидный радикал, причем, если R4 - формильная или оксиметиленовая группа, то по меньшей мере один из радикалов RI-RS не должен означать атом водорода или буфадиенолидный радикал; Re - атом водорода;

R - оксигруппа или атом водорода в

том случае, если Rs карденолидный радикал,

или Rr вместе с Re обозначают двойную связь,

заключающийся в том, что 4-оксо-рамнозилгликозид общей формулы П

где RI и R2 - атомы водорода, низщие ацильные радикалы или вместе радикал формулы

/ С /

А В ,

25

(

30

в которой Н2, Rs-Ry HMeiot указанные значения,

R4 - метильная или формильная группа,

подвергают восстановлению в присутствии безводного органического растворителя при температуре от - 5 до + 30°С, полученное соединение или выделяют, или в нем гидролитически отщепляют ацильные и/или О-алкилиденовые группы, и/или ацилируют, и/или ацетализируют, или кетализируют соединение со свободными оксигруппами в том случае, если Ra означает ацильный радикал, и выделяют целевой продукт известными способами.

Восстановление проводят преимупдественно при помощи комплексных, гидридов металла, таких, как три-грег-бутоксиалюминийгидрид лития или боргидрид натрия. При применении три-грег-бутоксиалюминийгидрида лития в качестве растворителя предпочтительно используют тетрагидрофуран, при применении боргидрида натрия - безводный метанол. Время реакции зависит от строения исходного соединения общей формулы I и легко устанавливается при помощи тонкослойной хроматографии.

Например, если используют соединение общей формулы II, в которой R4 представляет собой метильную группу, то для достижения по возможности совершенного обмена требуется 3-4 часа. Если R4 представляет собой формильную группу (производные сциллиглаукозидина, геллебригенина или /с-строфантина), то восстановление 4-оксогруппы в радикале ремнозы заканчивается, как правило, по истечении нескольких минут. Даже при таком коротком времени реакции и при применении рассчитанного количества восстановителя или незначительного его избытка, на каждый моль исходного соединения, т. е. 2- 3 моля три-грет-бутоксиалюминийгидридалития или 0,25-0,4 молей боргидрида натрия, всегда образуется незначительное количество соответствующего 19-окси-соединения общей формулы I. Часто это количество является таким незначительным, что не имеет смысла изолировать его при хроматографическом разделении. Только при применении сциллиглаукозидина при указанных условиях реакции всегда образуются соответствующие 19-формильное и 19-оксиметильное соединения общей формулы I приблизительно в равных количествах.

Можно получать практически исключительно 19-окси-соединение общей формулы I, если соединение общей формулы II, в которой R4 представляет собой формильную группу, подвергать восстановлению с большим избытком восстановителя (на каждый моль исходного соединения 4 моля и больше три-т/ ет-бутоксиалюминий гидрида лития или 1 моль и больше боргидрида натрия, а время реакции составляет не более I часа).

Если данным способом получают соединение общей формулы I, в которой Ri-Rs представляют собой ацильные радикалы, то при

желаний можйо проводить последующее бт ЩеПление этих радикалов Предпбчтительно гидролитическим пуТеМ, например в присутствии кислоты или основания и при температурах не выще температуры кипения применяемого растворителя, например при 100°Cv Если по предлагаемому способу получают соединение общей формулы I, в которой Rs обозначает ацильный радикал и Ri и Ra вместе представляют собой О-алкилиденовый радикал, то последний можно отщеплять посредством слабо кислого гидролиза, например 0,1-1 н. серной кислотой в метаноле или этаноле при 25-50°С без отщепления ацильного радикала в 4-положении.

Полученное соединение общей формулы I, в которой RI-Ra представляют собой атомы водорода или Rs - ацильный радикал и Ri и R2 - атомы водорода, при желании можно

затем опять подвергать ацилированию. Его проводят предпочтительно при комнатной температуре или при охлаждении с соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты в пиридине или с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида, причем радикалы RI-Rs, если они представляют собой атомы водорода, переводят в соответствующие ацильные радикалы.

Если получают соединение общей формулы I, в которой RS обозначает ацильный радикал, а RI и R2 представляют собой атомы водорода, то его можно подвергать ацетализации или кетализации с карбонильным соединением общей формулы П1

А-СО-В,

в которой А и в имеют указанные значения,

в присутствии обезвоживающего средства, например, безводного сульфата меди или п-толуолсульфоновой кислоты, при комнатной температуре или умеренно повышенных температурах. В качестве растворителя можно

применять избыток карбонильного соединения общей формулы III. Реакцию обменного разложения можно проводить и путем перекетализации, например с 2,2-диметоксипропаном в присутствии каталитического количества кислоты, например п-толуолсульфоновой или хлористоводородной кислоты, и в присутствии следов воды.

Ацетализированный или кетализированный в положениях 2 и 3 соответствующий a-L-рамнозид получают при помощи диметилсульфоксида в присутствии дициклогексилкарбодиимида, трифторуксусной кислоты и пиридина или путем окисления диметилсульфоксидом в присутствии комплекса из пиридина и трехокиси серы в триэтиламине или путем окисления трехокисью хрома, например комплексом из трехокиси хрома и пиридина.

Пример 1. 3|3- (2,3-О-изопропилиден-аL - талометилозил)-5|3,14р - диокси-19-оксокард-20 (22) -енолид.

1,8 г (3 ммоля) Зр-(2,3-0-изопро1шлиден4-оксо-а-Ь-рамнозил)-5р,14р -диокси-19-оксокард-20(22)-енолида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0°С и к ним прибавляют 1,5 г (б ммолей) три-третбутоксиалюминийгидрида лития. За ходом реакции наблюдают при помощи тонкослойной хроматографии, реакция заканчивается через 3 мин. К этому времени достигается комнатная температура. Затем нейтрализуют 10%-ной уксусной кислотой, дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Полученные 1,8 г вещества, кроме целевого соединения, содержат незначительные количества соответствующего 19-окси-кард-20(22)-енолида, поэтому необходимо разделение на колонне силикагеля (0,2-0,5 мм) с помощью хлороформа и ацетона (3: 1).

Выход продукта 1,4 г (78% от теоретического). Область плавления 120-130°С (аморф.). Rf 0,5 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример 2. 3(3-(2,3-О-изопропилиден-4ацетил-a-L - талометилозил) - 5р,14р-диокси19-оксо-кард-20(22)-енолид.

После охлаждения до 0°С кО,9г (1,5ммоля) Зр-(2,3-0 - изопропилиден - a-L - талометилозил)-5р,14р - диокси-19-оксо-кард-20(22)-енолида, растворенного в 10 мл пиридина, прибавляют 2 мл ацетангидрида. По окончании реакции, установленной путем тонкослойной хроматографии, температура реакции повышается до комнатной. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают до нейтральной среды и после высушивания над сульфатом натрия сгущают в вакууме досуха. Выход продукта 0,79 г (83% от теоретического). Область плавления 145-152°С (аморф.). 0,6 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример 3. Зр-(2,3-0-изопропилиден-4изоникотинил-a-L - талометилозил)-5р,14р-диокси-19-оксо-дард-20(22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,85 ммоля) Зр- (2,3-О - изопропилиден - a,L - талометилозил)-5р,14р-диокси-19 - оксо-кард-20(22)-енолида подвергают реакции обменного разложения с 1 г (4,3 ммоля) ангидрида изоникотиновой кислоты в ниридине/диоксане.

Выход продукта 0,32 г (55% от теоретического). Область плавления 125-130°С (аморф.). RJ 0,4 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример 4. Зр- (2,3-0-изопропилиден-4бензофуроил-a-L - талометилозид)-5р,14р-диокси-19-оксо-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,85 ммоля) вещества из примера 3 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангидрида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.

Выход продукта 0,3 г (48 от теоретического).

Область плавления 120-130°С (аморф.). Rf - 0,65 (силикагель ПР, растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример 5. Зр-(2,3-О-Циклогексилиденa-L - талометилозил)-5р,14р - диокси-19-оксокард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 1, 1,6 г (2,5 ммоля)

Зр-(2,3-0-циклогексилиден - 4-оксо-а-Ь-рамнозил)-5р,14р - диокси-19 - оксо-кард-20(22)енолида подвергают восстановлению с 1,3 г

(5 молей) Ь1А1Н(СПз).

Выход продукта 1,1 г (69% от теоретического). Область плавления 117-125°С (аморф.). R} 0,45 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). - ,°С (С 1; CHCls).

Пример 6. Зр- (2,3-О-Циклогексилиден4-ацетил-а-Ь - талометилозил) - 5р,14р-диокси-19-оксо-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,8 ммоля) вещества из примера 5 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,52 г (97% от теоретического). Область плавления 120-130°С (аморф.). Rf 0,65 (силикагель ПР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример 7. Зр- (2,3-О-Циклогексилиден4-бензофуроил - a-L - талометилозил)-5р,14рдиокси-19-оксо-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,8 ммоля) вещества из примера 5 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангидрида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.

Выход продукта 0,35 г (57% от теоретического). Область плавления ПО-115°С (аморф.). Rf 0,6 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример 8. Зр-(2,3-О-ЦиклогептилиденCC-L - талометилозил)-5р,14р - диокси-19-оксокард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 1, 1,3 г (2 ммоля) Зр(2,3-0-циклогептилиден - 4-оксо-а-Ь-рамнозил)-5р,14р-диокси - 19-оксо-кард-20 (22)-енолида подвергают восстановлению с 1 г (4 ммоля) ЫА1Н(СПз).

Выход продукта 1,05 г (80% от теоретического). Область плавления ПО-П5°С (аморф.). Rf 0,55 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). ND - 3,6°С (С 0,5; СИСЬ).

Пример 9. Зр-(2,3-О-циклогептилиден4-ацетил-а-Ь - талометилозил)-5р,14р - диокси-19-оксо-кард-20 (22)-енолид. 0,5 г (0,77 моля) вещества из примера 8 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,48 г (91% от теоретического). Область плавления 120-125°С (аморф.). / 0,65 (силикагель nF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). +0,3 (С 1;СНС1з).

П р и м ер 0.

А. Зр-а-1.-талометилозил - 5р,14р-диокси-19оксо-кард-20 (22) -енолид.

К 2,9 г (5 ммолей) вещества из примера 1, растворенного в 50 мл этанола и 30 мл НзО, прибавляют 12 мл H2SO4 и дают реагировать при 50°С. Длительность реакции 2 час. После нейтрализации раствором 2 н. iNHa сгущают в вакууме, причем вещество выкристаллизовывается. После перекристаллизации из этанола/воды 1:1 получают 2,3 г (85% от теоретического) желаемого соединения. Т. пл. 245-24б°С, Rf 0,4 (силикагель HF, растворитель - метилэтилкетон).

Б. Зр- (2,3,4 - триацетил-a-L - талометилозил)-5р,14р-диокси - 19-оксо-кард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 1,0 г (1,82 ммоля) вещества из примера 10 А подвергают реакции обменного разложения с 10 мл ацетангидрида.

Выход продукта 1,15 г (94% от теоретического). Область плавления 142-145°С (аморф.). Ri 0,6 (силикагель ПР; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример II. Зр - (2,3,4-триацетил - a-Lталометилозил)-5|3,14|3 - 19-триокси-кард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 1, 0,54 г (0,8 ммоля) вещества из примера 10 подвергают восстановлению с 0,4 г (1,6 ммоля) ЫА1Н(СНз) и обрабатывают без разделения на колонне. После перекристаллизации из ацетона получают 0,5 г (92% от теоретического) желаемого соединения. Т. пл. 285-286°С. jRf 0,45 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

Пример 12. Зр- (2,3,4-трицропионил-аL-талометилозил - 5р,14р-диокси-19-оксо-кард20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,75 г (1,3 ммоля) вещества из примера 10А подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ангидрида пропионовой кислоты.

Выход продукта 0,91 г (94% от теоретического). сЗбласть плавления 120-130°С (аморф.). Rf 0,7 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2).

а л - 29,9° (С 1; СНСЬ).

Пример 13. Зр- (2,3,4-трибутирил-а-Ьталометилозил)-5р,14р - диокси-19-оксо-кард20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2 0,75 г (1,3 ммоля) вещества из примера 10А подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ангидрида масляной кислоты.

Выход продукта 0,9 г (87% от теоретического). Область плавления 115-120°С (аморф.). Rf 0,7 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). 22,1° (С 1; СПС1з).

Пример 14. Зр- (2,3-О-изопропилидена-Ь-талометилозил)-14р - окси - кард-20(22)енолид.

1,6 г (2,85 ммоля) Зр-(2,3-О-изопропилиден-4-оксо - а-Ь-рамнозил)-14р - окси-кард-20 (22)-енолида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0°С и к нему прибавляют 1,6 г (6,5 ммоля) Ь1А1П(СПз). Конец реакции устанавливают путем тонкослойной хроматографии, причем во время реакции достигается комнатная температура. По окончании нейтрализуют 10%-ной уксусной кислотой дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные

хлороформные экстракты промывают бикарбонатом натрия, сущат сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха.

Выход продукта 1,4 г (87,5% от теоретического). Область плавления 105-110°С

(аморф.). Rf 0,5 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1). 17,3° (С 1; CHCU).

Пример 15. Зр-а-Ь-талометилозил-14рокси-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 10, 3,5 г (6,2 ммоля) вещества из примера 14 омыляют с 2 н. H2S04 и перекристаллизовывают из метанола.

Выход продукта 2,9 г (90% от теоретического). Т. пл. 238-240°С. Rf 0,25 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-оксилол, 5:2). 40,3°С (С 1; СПС1з:СПзОП 1:1).

Пример 16. Зр-(2,3-О-Изопропилиден4-ацетил-а-Ь-талометилозил)-14р - окси-кард20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,9 г (1,6 ммоля) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида. Выход продукта 0,8 г (83,5% от теоретического). Область плавления 105-110°С (аморф.). Rf 0,6 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1 : 1).

-19,2° (С 1;СНС1з).

Пример 17. Зр-(2,3-Изопропилиден-4изоникотинил - а-1 - талометилозил)-14р-окси-кард-20 (22) -енолид. Аналогично примеру 2, 0,56 г (1 ммоль)

вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (4 ммоля) ангидрида изоникотиновой кислоты в пиридине/ диоксане. Выход продукта 0,45 г (68% от теоретического). Область плавления 130-140°С (аморф.). Rf 0,5 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1).

Пример 18. 3:р-(2,3-0-изопропилиден4-бензофуроил-а-Ь-талометилозил)-14р - окси-кард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,56 г (1 ммоль) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангидрида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.

Выход продукта 0,6 г (85% от теоретического). Область плавления 136-143°С (аморф.). Rf 0,6 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетоп-о-ксилол, 1:1).

Пример 19. Зр- (2,3,4-триацетил-а-Ьталометилозил) - Ир-окси-кард - 20(22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,52 г (1,0 ммоль) вещества из примера 15 подвергают реакции обменного разложения с 8 мл ацетангидрида и обрабатывают. Перекристаллизовывают из ацетона/эфира.

Выход продукта 0,5 г (78% от теоретического). Область плавления 275-278°С. Rf 0,4 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1).

Пример 20. Зр- (2,3-О-Бензилиден-а-Ьталометилозил)-14р-окси-кард - 20(22)-енолид.

Аналогично примеру 14, 1,2 г (2 ммоля) Зр(2,3- О-бензилиден - 4-OKco-a-L - рамнозил)14р-окси-кард-20(22)-енолида подвергают восстановлению с 1,2 г (4,8 ммоля) иАШ(СНз).

Выход продукта 0,9 г (75% от теоретического). Область плавления 120-130°С (аморф.). Rf 0,6 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1). -29,2° (С 1;СНС1з).

Пример 21. Зр- (2,3-О-бензилиден-4ацетил-a-L - талометилозил)-14р - окси - кард20(22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,6 г (1 ммоля) вещества из примера 20 подвергают реакции обменного разложения с 5 мл ацетангидрида. Перекристаллизовывают из эфира/н-гексана.

Выход продукта 0,41 г (63% от теоретического). Область плавления 235-240°С. Rf 0,65 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1).

Пример 22. Зр- (2,3-О-циклогексилиденa-L - талометилозил)-14р - окси-кард - 20(22)енолид.

1 г (1,67 ммоля) Зр-(2,3-0-циклогексилиден-4-оксо-а-Ь-рамнозил) - 14р-окси - кард-20 (22)-енолида примеру 14 подвергают восстановлению с 1 г (4 ммоля) LiAlH(CH3).

Выход продукта 0,9 г (90% от теоретического). Область плавления 105-110°С. Rf 0,4 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетои-о-ксилол, 1:1).

Пример 23. Зр- (2,3-О-циклогексилиден4-ацетил-а-Ь-талометилозил) - 14р-окси-кард20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,4 г (0,67 ммоля) вещества из примера 22 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,3 г (81% от теоретичесго). Область плавления 90-105°С (аморф.). RJ 0,5 г (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1).

Пример 24. Зр- (2,3-0-циклогептилиденcc-L - талометилозил)-14р - окси-кард - 20(22)енолид.

Аналогично примеру 14, 1,8 г (3 ммоля) Зр(2,3-О-цйклогептилиден-4 - рксо-ос-Ь-р мнозил)-14р-окси-кард-20(22)-енолида подвергают восстановлению с 1,8 г (7,2 ммоля) 1лА1Н(СНз).

Выход продукта 1,2 г (67% от теореткческого). Область плавления 85-90°С (аморф.). Rf 0,65 (силикагель HF; растворитель-метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1).

Пример 25. Зр- (2,3-О-Циклогептилиден-4-ацетил-а-Ь - талометилозил)-14р-оксикард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,6 г (0,98 ммоля) вещества из примера 24 подвергают реакции обменного разложения с 5 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,6 г (94% от теоретического). Область плавления 85-90°С (аморф.). ,7 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1). -15,2°

(С 1;СНС1з).

Пример 26. Зр- (2,3-0-Циклогептилиден-4-изоникотинил - сс-Ь-талометилозил)-14рокси-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,9г (1,45 ммоля) вещества из примера 24 подвергают реакции обменного разложения с 4 г (17 ммолей) ангидрида изоникотиновой кислоты в пиридине/ диоксане.

Выход продукта 0,9 г (86% от теоретического). Область плавления 120-130°С (аморф). 0,55 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1).

Пример 27. Зр-(2,3,4-трипропионил-аL-талометилозил) - 14р-окси-кард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0.52 г (1 ммоль) вещества из примера 15 подвергают, реакп.ии

обменного разложения с 2 мл ангидрида пропионовой кислоты. Перекристаллизовыва

из эфира/н-гексана.

Выход продукта 0.49 г (71% от теоретичекого). Область плавления 201-204°С. Rf - 0,7 (силикагель HF: растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1). - 39,5° (С 1; CHCls).

Пример 28. Зр- (2,3,4-трибутирил-а-1.талометилозил) - 14р-окси-кард-20 (22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,52 г (1 лтмоль)

вещества из примера 15 подвергают реакции

обменного разложения с 2 мл ангидрида масляной кислоты.

Выход продукта 0,38 г (52% от теоретического). Область плавления 70-80°С (аморф.). Rf - 0,7 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1).

Пример 29. Зр- (2,3-О-циклогексилиденcx-L-талометилозил) - 5р,14р-диокси - 19-оксобуфа-20,22-диенолид.

Аналогично примеру 14. 1 г (1,55 тмоля) Зр-(2,3-О-циклогексилидеп - 4-оксо-с.-1..-рамнозил)-5р,14р-диокси- 9 - оксо-буфа-20 -дт1енолида подвергают восстановлению с 0,85 г (3,3 ммоля) иА1Н(СНз) в течение 3 мин до 0°С.

Выход продукта 0,95 г (95% от теоретического). Область плавления 125- 130°С (аморф.). Rf 0,25 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1). Пример 30. Зр- (2,3-0-циклогексилиден4-ацетил-а-Ь-талометилозил - 5,р,14р - диокси19-оксо-буфа-20,22-диенолид. Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,78 ммоля) вещества из иримера 29 подвергают реакции обменного разлол ения с 2,5 мл ацетангидрида. Выход продукта 0.5 г (93% от теоретического). Область плавления 118-125°С (аморф.). Rf 0,3 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 1:1). Пример 31. Зр- (2,3-О-изопропилидена-Ь-талометилозил)-14|3 - окси-19-оксо-(и-гидрокси) -буфа-4,20,22-триенолид. Аналогично примеру 1, 5 г (8,6 ммоля) Зр(2,3-О - изопропилиден-4 - оксо-cc-L - рамнозил)-14р-окси-19 - оксо-буфа-4,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 4,8 г (18,9 ммоля) (СНз). Образуются 19-оксо и 19-окси-соединения приблизительно в равных количествах, их разделяют на колонне силикагеля (Вельм, нейтральный 0,2- 0,5 мм) с помопдью хлороформа/этанола 40: I -30 : I. А. Зр-(2,3-О-изопропилидеи-а-Ь-талометилозил)-14р - окси-19-оксо-буфа-4,20,22-триенолид. Выход 1,5 г (30% от теоретического). Область плавления 135-145°С (аморф.). R/ 0,65 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). Б. Зр- (2,3-О-изопропилен-а-Ь-талометилозил)-14р-19-диокси-буфа-4,20,22-триенолид. Выход I г (21% от теоретического). Область плавления 124-145°С (аморф). Rf 0,45 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). Пример 32. Зр-(2,3-О-бензилиден-а-Ьталометилозил)-14р - окси-19-оксо-буфа - 4,20, 22-триенолид. Аналогично примеру 1, 1,85 г (2,9 ммоля) Зр- (2,3-О-бензилиден-4 -оксо-а-Ь-рамнозил) 14р-окси-19-оксо-буфа-4,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 1,7 г (6,5 ммоля) ЫА1Н(СНз). Разделение на колонне проводят аналогично примеру 31. Выход 0,35 г (19% от теоретического). Область плавления 124-136°С (аморф.). Rf 0,62 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). Пример 33. Зр- (2,3-О-циклогексилидена-Ь-талометилозил)-14р - окси-19-оксо - буфа4,20,22-триенолид. Аналогично примеру 1, 5,4 г (8,7 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогексилиден-4 - оксо-а-Ь-рамнозил)-14р-окси - 19-оксо-буфа-4,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 5 г (19,7 ммоля) иА1Н(СНз). Разделение на колонне проводят аналогично примеру 31. Выход продукта 0,9 г (17% от теоретического). Область плавления 210-230°С (аморф,). Rf s 0,7 (силикагель HF; раствориТ| ль --- метилэтиЛ1|:етон-о-ксйлол, 5:2), Пример 34. Зр- (2,3-О-циклогептилидена-Ь-талометилозил)-14р - окси-19-оксо - буфа4,20,22-триенолид. Аналогично примеру 1, 1,3 г (2,04 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогептилиден-4 - оксо-сс-Ь-рамнозил)-14;р-окси-19-оксо-буфа-4,20,22 - триенолида подвергают восстановлению с 1,2 г (4,7 ммоля) ЫА1Н(СНз) и обрабатывают. Разделение на колонне проводят аналогично примеру 31. Выход продукта 0,45 г (34,5% от теоретического). Область плавления 140-155°С (аморф.). Rf 0,72 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). Пример 35. Зр-а-Ь-талометилозил-14рокси-19-оксо-буфа-4,20,22-триенолид. Аналогично примеру 10, 0,9 г (1,4 ммоля) вещества из примера 33 омыляют с 2 н. Выход продукта 0,45 г (56% от теоретического). Область плавления 120-133°С (аморф.). Rf 0,15 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). Пример 36. Зр- (2,3,4-триацетил-а-Ьталометилозил)-14р - окси-19-оксо - буфа-4,20, 22-триенолид. Аналогично примеру 2, 0,43 г (0,79 ммоля) вещества из примера 35 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетангидрида. Выход продукта 0,42 г (79% от теоретического). Область плавления 230-245°С. Rf 0,55 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). Пример 37. эр- (4-ацетил-а-Ь-талометилозил)-5р,14р - диокси-19-оксо-кард-20(22)енолид. Аналогично примеру 10, 0,1 г (0,15 ммоля) вещества из примера 6 омыляют 2 н. H2S04. Выход продукта 0,07 г (80% от теоретического). Область плавления 115-125°С (аморф.). / 0,35 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). Пример 38. Зр-(2,3-О-изопропилиден-4ацетил-а-Ь-талометилозил)-5р,14р - диокси-19оксо-кард-20 (22) -енолид. 0,075 г (0,13 ммоля) вещества из примера 37 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетона, 0,5 мл 2,2-диметоксипропана и каталитическим количеством паратолуолсульфоновой кислоты в течение 1 часа при комнатной температуре. При помощи смеп1анной тонкослойной хроматографии можно доказать, что продукт разложения является идентичным с соединением из примера 2. Пример 39. Зр- (4-ацетил-а-Ь-талометилозил(-14р-окси-кард-20 (22)-енолид. Аналогично примеру 10, 1 г (1,67 ммоля) вещества из примера 16 омыляют 2 н. H2S04. Выход продукта 0,90 г (95% от теоретичесррго). Т. пл- 210-213°С. .R/ 0,45 (силикагель HF; растворитель - мети этилкетрн-ркси/5од, 1 ; 1).

Пример 40. Зр- (2,3-0-бензилиден-4ацетил-а-Ь-талометилозил)-14р - окси-кард-20 (22)-енолид.

0,25 г (0,45 ммоля) вещества из примера 39 подвергают взаимодействию с 20 мл бензальдегида и 1,8 г сульфата меди в течение суток при комнатной температуре. При помощисмешанной тонкослойной хроматографии можно доказать, что продукт разложения является идентичным с соединением из примера 21.

Пример 41. Зр-{2,3-О-изопропилиден-аЬ-талометилозил)-14р-окси - буфа-4,20,22-триенолид.

К 0,5 г (0,88 ммоля) Зр-(2,3-0-изопропилиден-4-оксо-а-Ь - рамнозил)-14р - окси-буфа-4, 20,22-триенолида, растворенного в 8 мл метанола, прибавляют 85 мг (2,2 ммоля) NaBH4 при 0°С и в течение 45 мин перемешивают, охлаждая льдом. Избыточный восстановитель разрушают добавлением 2 н. уксусной кислоты, разбавляют этилацетатом и реакционный раствор хорошо промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на окиси алюмипия (активность 11, нейтральная) с помощью бензола/этилапетата 7/3.

Выход продукта 0,45 г (90% от теоретического). Область плавления 124-142°С (метиленхлорид/гексан). а -53,6° (С

0,95; СПС1з). Rf 0,65 (силикагель ПР; растворитель - уксусный эфир - этанол, 98:2).

Пример 42. Зр-(2,3-О-изопропилиден4-ацетил-а-Ь-талометилозил)-14р- окси-буфа4,20,22-триенолид.

К 0,4 г (0,702 ммоля) 3|3-(2,3-О-изопропилиден-a-L - талометилозил)-14|3 - окси-буфа-4, 20,22-триенолида, растворенного в 4 мл пиридина, прибавляют 4 мл ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час. После охлаждения реакционный раствор выливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок отсасывают, несколько раз дополнительно промывают водой и сушат. Область плавления 123-133°С (эфир/петролейный эфир).

Выход продукта 0,3 г (70% от теоретического), ,9° (С 0,90; СНС1з). Rf 0,70 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир - этанол, 98 : 2).

Пример 43. Зр- (2,3-О-циклогексилиденa-L-талометилозил)-14р - окси-буфа - 4,20,22триенолид.

К 1,4 г (2,3 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогексилиден-4-оксо-а-Ь-рамнозил)-14р - окси-буфа4,20,22-триенолида. растворенного в 15 мл метанола, прибавляют 90 мг (2,3 ммоля) боргидрида натрия и в течение 30 мин перемешивают при охлаждении льдом. Избыточный восстановитель разрушают добавлением 2 н. уксусной кислоты, разбавляют этилацбтатом. Раствор, .посдедрвзтельно промырают

щенным раствором бикарбоната натрия и подои. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток хроматографируют на окиси алюминия (активность 111, нейтральная) бензолом, к которому прибавляют повышающиеся количества этилацетата.

Выход продукта 1,32 г (94% от теоретического). Область плавления 133-143°С (мети10 лепхлорид/гексан). -46,9° (С 0,94; хлороформ). ,65 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир).

Пример 44. Зр- (2,3-О-циклогексилиден4-ацетил-а-Ь-талометилозил)-14р - окси-буфа5 4,20,22-триенолид.

К 0,77 г (1,26 ммоля) Зр-(2,3-О-циклогексилиден-сс-Ь-талометилозил)- 14р - окси-буфа4,20,22-триенолида, растворенного в 8 мл пиридина, прибавляют 7 мл ацетангидрида и па0 гревают на паровой ванне в течение 3 час.. После охлаждения раствор выливают в 400 мл ледяной воды. Выпавший осадок собирают на нутче, тщательно промывают водой и растворяют в метиленхлориде. Сушат

5 сульфатом натрия в течение ночи и сгущают в вакууме досуха.

Выход продукта 0,82 г (99,5% от теоретического). Область плавления 132-145°С (метиленхлорид/гексан). -43,3° (С

1,29; хлороформ). Rf 0,60 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир - бензол, 4:1).

Пример 45. Зр- (2,3-О-бензилиден-а-Ьталометилозил)-14р - окси-буфа - 4,20,22-три енолид.

К 1,65 г (2,7 ммоля) Зр-(2,3-О-бензилиден4-оксо-а-Ь-талометилозил) - 14р-окси - буфа4,20-триенолида, растворенного в 15 мл метанола, прибавляют 100 мг (2,4 ммоля) боргид рида натрия при 0°С и перемешивают при охлаждении льдом в течение 45 мин. Избыточный восстановитель разрушают добавлением 2 н. уксусной кислоты, разбавляют уксусным эфиром, а раствор последовательно промывают насыщенным раствором ЫаНСОз и водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографии па окиси алюминия (активность 111, нейтральная) с помощью

бензола/этилацетата 8/2.

Выход продукта 1,45 г (88% от теоретичесKor.il. Область плавления 135-150°С (метиленхлорид/гексан). а -61,5° (С 0,76; хлороформ). 0,60 (силикагель nF; растворитель - уксусный эфир-бензол, 4:1).

Пример 46. Зр- (2,3-О-бензилиден-4ацетил-сх-Ь - талометилозил)-14р - окси-буфа0 4,20,22-триенолид.

К 0,9 г (1,45 ммоля) Зр-(2,3-О-бензилиденa-L-талометилозил)-14р - окси-буфа - 4,20,22триенолида, растворенного в 9 мл пиридина, прибавляют 9 мл ацетангидрида и в течение

§ 3 час нагревак)т на паровой ванне, После охIS

лаждения раствор вливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок отсасывают, несколько раз дополнительно промывают водой и сушат.

Выход продукта 0,9 г (96% от теоретического). -57,2° (С 0,63; хлороформ). Rf 0,65 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир-бензол, 4:1).

Пример 47.

А. Зр-а-Ь-талометилозил-14;р-окси-буфа,4,20, 22-трианолид.

Раствор из 1,9 г (3,33 ммоля) ЗР-(2,3-Оизопропилиден-а-Ь-талометилозил)-14р -оксибуфа-4,20,22-триенолида в 85 мл этанола разбавляют равным объемом воды и подкисляют посредством 2,3 мл 10%-ной серной кислоты. После стояния в течение ночи при комнатной температуре разбавляют водой и затем несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха.

Сырой продукт очищают с помощью уксусного эфира в качестве растворителя путем хроматографии на колонне с окисью алюминия. Отделение вещества от носителя проводят путем элюирования этанолом. Спиртовый раствор фильтруют через твердый фильтр и сгущают в вакууме. Выход продукта 1,5 г (85% от теоретического). Область плавления 200-210°С (ацетон/гексан).

-96,2° (С 0,76; метанол). 0,50 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир/этанол, 95 : 5).

Б. Зр-а-Ь-талометилозил-14,р-окси-буфа-4,20, 22-триенолид.

Раствор из 1,0 г (1,61 ммоля) Зр-(2,3-0бензилиден-а-Ь-талометилозил)-14р - окси-буфа-4,20,22-триенолида в 50 мл этанола разбавляют равным объемом воды и подкисляют посредством 1,0 мл 10%-ной серной кислоты. После стояния в течение ночи при комнатной температуре разбавляют водой, а затем раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают раствором бикарбоната натрия и водой и досуха сгущают в вакууме. Отделение загрязнений проводят путем хроматографии на колонне с окисью алюминия с помощью этилацетата в качестве растворителя.

Выход продукта 0,73 г (85% от теоретического). Данное вещество идентично с полученным согласно примеру 47А соединением.

Пример 48. Зр-(4-ацетил-а-Ь-талометилозил)-14р-окси-буфа-4,20,22-триенолид.

2,3 г (3,75 ммоля) Зр-(2,3-О-изопропилиден-4-ацетил-а-Ь-талометилозил)-14|р - оксибуфа-4,20,22-триенолида в 115 мл этанола разбавляют равным объемом воды и в раствор добавляют 2,62 мл 10%-ной серной кислоты. После пятидневного стояния при комнатной температуре разбавляют водой и экстрагируют раствор несколько раз этилацета16

том. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сгущают досуха в вакууме. Полученный сырой продукт очищают путем

хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя применяют хлороформ, к которому прибавляют повыщающиеся количества ацетона. Выход продукта 1,25 г (55,8% от теоретического). Т. пл. 220-226°С. Rf 0,3 (силикагель HF; растворитель - уксусный эфир).

Пример 49. Зр- (4-ацетил-а-Ь-талометилозил)-14;р-окси-буфа-4,20,22-триенолид.

1,5 г (2,27 ммоля) Зр-(2,3-О-бензилиден-4ацетил-а-Ь-талометилозил)-14р - окси-буфа-4, 20,22-триенолида в 75 мл этанола разбавляют равным объемом воды и к раствору добавляют 1,45 мл 10%-ной серной кислоты. После пятидневного стояния при комнатной температуре разбавляют водой, а затем раствор несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сгущают досуха в вакууме.

Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колоппе силикагеля с помощью хлороформа/ацетона в качестве растворителя.

Выход продукта 0,59 г (45% от теоретического). Соединение идентично с полученным согласно примеру 48 сцилларенин-талометилозил-4-ацетатом.

Пример 50. Зр-(2,3,4-триацетил-а-Ь-талометилозил)-14:р - окси-буфа-4,20,22 - триенолид.

К 0,7 г (1,32 ммоля) Зр-(а-Ь-талометилозил) - 14р-окси-буфа-4,20,22-триеполида, растворенного в 7 мл пиридина, прибавляют 7 мл

ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час. После охлаждения раствор выливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок собирают на фильтре, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. В

течение ночи сушат сульфатом натрия и после сгущения получают триацетат.

Выход продукта 0,83 г (96% от теоретического). Область плавления 135-139°С а -72° (С 0,99; хлороформ). ,Q (силикагель HF; растворитель-уксусный эфир).

Пример 51. Зр- (2,3-О-изопропилиден-аЬ-талометилозил)-5р,14р,19 - триокси-кард-20 (22-енолид).

0,59 г (1 ммоль) Зр-(2,3-О-изопропилиден4-оксо - рамнозил)-5р,14р - диокси-19-oкcoкapд-20(22)-eнoлидa аналогично примеру 1, по с большим избытком 1,1 г (4 ммоля) иА1Н(СНз) в течение 45 мин подвергают восстановлению и обрабатывают обычным образом.

Выход продукта 0,4 г (68% от теоретического). Область плавления 117-125°С (аморф). Rf-0,3 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилрл, 5:2)Пример 52. Зр- (2,3-О-изопропилиден-аЬ-талометилозил)-14р,19 - диокси - буфа-4,20, 22-триенолид.

Аналогично примеру 41, 1,2 г (2 ммоля) Зр(2,3-О - изопропилиден - 4-оксо - paмнoзил)14p-oкcи-19-oкco-бyфa-4,20,22-тpиeнoлидa подвергают восстановлению с 0,11 г (3,0 ммоля) NaBH4 в течение 1 час и обрабатывают как обычно.

Выход продукта 0,66 г (55% от теоретического). Область плавления 130-140°С (аморф.). Rf 0,45 (силикагель HF; растворитель - метилэтилкетон-о-ксилол, 5:2). При хроматографировании в тонком слое полученное соединение идентично с веществом из примера 31Б.

Предмет изобретения

1. Способ получения a-L-талометилозидов общей формулы I

RxO

где RI и R2 - атомы водорода, низщие ацильные радикалы или вместе радикал формулы

/

Я

А В ,

где А - атом водорода или низший алкильный радикал;

В - низщий алкильный или фенильный радикал или вместе с А и находящимся между ними атомом углерода - циклогексилиденовый или циклогептилиденовый радикал;

Ra - атом водорода, низший алифатический ацильный радикал или ацильный радикал гетероциклической карбоновой кислоты;

R4 - метильная, формильная или оксиметиленовая группа;

Rs - карденолидный радикал, причем, если R4 - формильная или оксиметиленовая группа, то, по меньшей мере, один из радикалов RI-Ra не должен означать атом водорода или буфадиенолидный радикал;

Re - атом водорода;

RT - оксигруппа или атом водорода в том случае, если Rs - карденолидный радикал, или RT вместе с Re обозначает двойную связь, отличающийся тем, что 4-оксо-рамнозил-гликозид общей формулы П

R

/-

, OR,

где Ri, R2, Rs - R имеют указанные значения, а R4 - метильная или формильная группа.

30

подвергают восстановлению в присутствии безводного органического растворителя при температуре от - 5 до + 30°С, полученное соединение или выделяют, или в нем гидролитически отщепляют ацильные и/или О-алкилиденовые группы, и/или ацилируют, и/или ацетализируют, или кетализируют соединения со свободными оксигруппами в том случае, если Rs означает ацильный радикал, после чего выделяют целевой продукт известными способами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят с три-грет-бутоксиалюминийгидридом лития в тетрагидрофуране или с боргидридом натрия в безводном метаноле.