СССРПриоритет —Опубликовано 15,11.1973. Бюллетень № 11Дата опубликования описания 5.YI.1973М. Кл. С 07d 49/30С 07d 51/70 С 07d 41/00УДК 547.865.7(088.8) Советский патент 1973 года по МПК C07D403/14 C07D225/08 C07D233/36 C07D241/04 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (В органической химии известно- применение сложных эфиров арилсульфО|Кислот в качестве сильных алкилирующих агентов азотсодержащих соединений, в частности вторичных аминов , которы.ми Я1В1ляются пи-перази-н и. его производные. Предлагается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных имидазолидинона общей формулы R, а. СН-г еН- CH2-N(jN-tCH JnTf v 1П СНэQ

гдеX - атой хлора;

т - 2 или 3; RI - метил, этил; Ra и Нз - атом водорода или вместе

означаютдопоЛНительную

связь,

или их солей, заключа-ющийся В том, что реакцно.нноспособный сложный эфир соедиления) общей формулы

где X, R2 и Rs имеют указанные значения, или с соединением формулы 3, содержащим щелочной металл, в присутствии основного конденснрующего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или ;В виде его солей.

Получаемые соединения обладают фармакологическими свойствами, нревосходящими свойства ближайщих аналогов подобного дей ствия. ИМИДАЗОЛИДИНОНА НО-(СН2)г„-«ч.-К1 где т и RI имеют указанные значения, подвергают взаимодейств-ню с соединением общей формулы H -CH-CH.-N:

В качестве реакци.онноспособного сложнО|Го эфира соединения общей фюрмулы 2 используют галогениды, такие как хлориды «ли бромиды, а, также сложные эфи.ры сульфоиовюй кислоты, iK-iinpHMep сложный эфир метансульфонопой КИСЛОТЫ или сложный эфир оилн /г-толуолсульфоновой кислоты.

При ирименении в качестве реакционноспособиого сложного эфира хлорида или бромида Соединения общей формулы 2 процесс ироводят в присутстви катализатора - иодида щелочного металла, наирИ.мер йодида и атрия.

Рвакцивд ВЗа.имодействия реакнионносиособиого СложнЭ:ГО эфира сюедниеиия общей формулы 2 с основанием формулы 3 проводят преимущественно в присутствии растворителя и связывающето кислоту средства.

В качестве растворителя: применяют углевюдороды, например, бензол, толуол, галогеиуглеводороды (хлороформ), эфиры, такие как простой эфир, диоксаи, низщие алкаиоиы, например метилэтил- или диэгилкетои, амиды фосфорной 1КИСЛОТЫ (триамид гекса.мети-лфосфОриой кислоты), а та.кже избыточные третичные основания.

Из связываюишХ 1кислоту средств Используют карбонаты И1,елочного м ета-лла, третичные органичбСкие основания, например, -пиридин, триэтишамии и особеиню Н,Н-диизопропилэтиламин.

При применении вместо, основания, общей формулы 3 производного, содержащего щелочной металл, например натрий, литий, иелесообразио. реакцию проводить в углеводороде (в беизоле, толуоле).

Пример. 92,0 г (0,4 моль З-хлор-10,11дигидро-5Я-дн|беиз &, / азептша растворяют 5 400 мл абсолютного толуола и при отсутствик влаги в атмосфере азота прибавляют суспензию 0,41 моль амида натрия в толуоле. Перемещивая, смесь иа.гревают до 90 С .в течение 1 час. Затем в течеиие 1 час при 50° С прикапывают к реакционной смеси. 76,0 г (0,399 моль 1-(3-хлор-2-метилпропнл)-4-метилпиперазина Н кипятят 24 час с обрати-ым холодильником. После охлаждения реакционную смесь вынариваЕот в ва|Кууме водоструйного насоса. Остато1К растворяют в этиловом эфире уКсусиой кислоты и р.аствор промывают водой. Затем органическую фазу взбалтывают с 2 и. раствором соляиой кислоты. Соединенные солянокислые Э1ч.стракты ДОВОДЯ1Т до щелочной ре|а1КЦИ1И концеитрирован.ным аммиаком: и отделенное основание несколько раз взбалтыв/а.ют со сложиыМ этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные растворы сложного этилового, эфир.а уксусной кислоты промывают водой, сущат над сульфатом натрия и 1выиарн,вают досуха в 1ва«ууме водоструйного насоса. Получают 5,2-метил-3-(4-метил-1-иипер.азинил)пропил-3-хлор-10,11-дигидро - 5Я-дибенЗ Ь,Пазепии в виде масля.ного продукта, выход количественный.

Раствор 134,0 г (0,35 моль нолучениого выше осиова} ия в 1300 лгл абсолютного бен1зол.а прибавлявдт ло. каплЯМ прн 25° С к раствору 42,3 г (15%-ный избыто1к) бромци.ана в 250 мл абсолютного бензола, затем кипятят 75 М.1М с обратным холоди.льником, фильтруют и фильтрат отбеливают активироваииым углем. Фильтрат промывают водой, упаривают до небольщого объема в вакууме водоструйного насоса. В результате образуется 173,0 г ор.ан.жевой смолы, которую .перекристаллизовывают из 150 мл аиетонитрила, причем получают (3-хлор-10,11-дигндро-5//дибенз Ь,/ азеннн-5-нл) - 2 - метилпронил-пииеразин-1-карбонитрил в внде желтых кристалло,в. Выход 107.0 г (77,6% от теоретического); т. пл. 128,5-132° С. 20,0 г ннтрила книятят с 200 мл 2 ,н. раствора соляной кислоты в течение 20 час с обрат11Ым холодильником, после охлаждениЯ реакциоиную м.ассу доводят до П1,елочиой реакции копце-итрированнсй гидр.оокисью Натрия и свободное осиование экстрагируют бензолом. Бензольный раствор сущат .над твердой гидроокисью иатРи.я; и выпаривают в вакууме водоструйиого насоса., причем получают 5- 2-метил-3-(1-ииперазИНил)пропил -3-хлор-10,11 - дигидро-БЯдибенз (Ь,/ -азепии в виде слегка желтого масла. Выход 18,8 г (количественный).

18,0 г 0,0486 моль) этого осиования вместе с 7,95 г (0,0480 моль) 1-(2-хлорэтил)-3-метилимидазолиди.нова, 9,0 г карбоната калия и 0,5 г йодида натрия кипятят в 100 лл диэтилкетона прн- пер.емешиван«и с обратным холодильником в течение 20 час. После охлаждения отсасыв|ают осадок и промывают его диэтилкетоном. Фильтрат .вьтаривают до небольщого объема в вакууме- в.одоструйного насоса и остаток растворяют в сложном этиловом эфире уксусной кнсЛОты. Этот раствор промывают В.О.ДОЙ и несколько раз экстрагируют 2 и. раствором соляной кислоты. СоеднненнЫе солянокислые экстракты доводят до щелочной реакции концентрированным аммиако.м и 01свобождеииое осиова ние экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Раствор промывают водой, сущат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме водоструйиого И1асоса. Остаток (оранжевое м.асло) медленно криста-ллизуется,, оно представляет собой (3хлор-10,11-дигидро - 5Я-дибенз &,/ азеиии-5ил)-2-метнлпроиил - -ииперазинил этил -3метил-2-им.идазолиДиион. Выход 23,5 г (97,7% от теоре1ического); т. пл. 136,5-140° С. Гидрохлорид агло.м.ерирует ири 258° С, илав.ится с образованием газа при 268° С и становится жидким ири 272° С.

ГI редмет изобретения

Способ .получения ироиз зодных им-идазолидииоиа общей формулы

(-1 N-iCH2),

Q

гдеX - атом хлора;

т - 2 или 3; RI - метил, этил;

Кг и Ra - ато.м водорода или вместе означаютдополнительн:ую

связь,

или их солей, отличающийся тем, что иодверг а ют в 3 а и м од е ист в и.ю ре а к и ио н но способны il сложный эфир соединения общей формулы

m

(2)

) 0

где т и Ri имеют указанные, значеиня, с со.единением общей формулы

И,

(3)

CH-GH -N I СИ,,

где X, R2 и Rs имеют указанные значения, или С соедин;еннем приведенной формулы, содержанием Н1елоч11ой металл, с последующим выделением целевого продукта; в свободном виде нлн в виде его соли известными приемами.