Способ получения дибенз (в,ф) (1,4) оксазепинов Советский патент 1974 года по МПК C07D87/54 

Изобретение относится к получению новых производных дибензоксазепина, которы могут найти применение в медицине. Известен способ получения производных 11-( 1-1Шперазинил)-дибензоксазепина взаимодействием, например, 11-галогендибенз оксазепина с пиперазином. Однако способ получения дибенз ь, 1,4 оксазепинов в литературе не описан, несмотря на то, что они обладают более высокой активностью по сравнению с известными соединениями. Предлагается способ получения дибенз Ь .4 оксазепинов общей формулы -R ACF, где А - сера или сульфонилгруппа; R - водород, алкипгруппа с 1-3 углеродными атомами, оксиалкилгруппа с 1-3 углеродными атомами, которая в соответствующем случае может быть ацетилирована, или алкоксиал- килгруппа, содержащая не боль ше 6 углерюдных атомов, или их кислотно-аддитивных солей, зачающийся в том, что соединение общей мулы ACF, де А имеет указанное значение; Atn - аминогруппа, которая в соответствующем случае может быть замещена одной или двумя низ-, шими алкильными группами.

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

N-Ri,(ffl)

где R. имеет указанное значение.

Реакцию проводят в присутствии каталитических количеств кислоты, например П -толуолсульфоновой или серной кислот или соответствующих кислотно-аддитивных солей соединений формулы П нагреванием до 7О-220°С, предпочтительно до 125- 175°С, в течение 2-48 час.

Реакцию можцо проводить в присутствии соответственно кипящего инертного органического растворителя, например низшего спирта, как этанола, бутанола или простого эфира, как диэтиленгликольмоноэтилового эфира.

Целевой продукт выделяют или в случае где R . - водород, алкилируют или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют, или в случае, где R . - оксиалкильная группа, ацетилируют, или переводят в кислотно- -аддитивную соль известным способом.

Алкилирование целевых продуктов, где 1 - водород, можно проводить взаимодействием с реакционноспо9обнымк сложными эфирами соответствующих алканолов или посредством так называемого восстановительного алкилирования, т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически возбужденного водорода.или всюстановителя, например муравьиной кислоты.

Для взаимодействия с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы I, где

R . - водород, выгодным образом растворяют в инертном органическом растворителе, к полученному раствору прибавляют связующее кислоту средство, например карбонат калия и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов Полученную таким образом реакционную смесь нагревают в течение 1-4 час до температуры между комнатной (примерно 25 С) и температурой кипения реакционной смеси. При этой .реакции взаимодействия в качестве реакшяонноспособных сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толу- олсульфоновой или галогеноводородной кислотой. Вместо связывающих кислоту

средств можно применять избыток соединений формулы I, где R . - водород. В качестве инертного органического растворителя при этом применяют, например, ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где R - водород, можно провести, например, таким образом что соединения формулы 1 растворяют в 9О%-ной муравьиной . кислоте. К полученному раствору прибавляют соответствующий альдегид и полученную таким образом реакционную смесь в течение 5-20 час нагревают до 5О-150 С, предпочтительно, однако, до температуры кипения ревкхшонной смеси. Гидроксиалкилирование

R - водосоединений формулы 1, где 1

род, может происходить при применении указанного для алкилирования способа реакцией взаимодействия соединений формулы 1 со сложными моноэфирами соответствующих гликолей. Другой метод состоит в том, что соединения формулы I, где R - водород, в инертном органическом

растворителе, например толуоле, обрабатывают надлежащими алкиленоксидами, причем это взаимодействие пррводят целесообразным образом в трубке для проведения реакции под давлением нагреванием до 80-120°С в течение 3-7 час.

Алкоксиалкилирование соединений формулы I, где - водород, может происходить при применении описанного для ; алкилирования способа взаимодействием соединений формулы I с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО-алкоксиалкил.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфоиил 11-( 4-метил-1-пиперазинил) -дибенз ft . f l. 4 оксазепин.

6,1 г 2-трифторметилсульфонил-11-амино-дибенз bil| l 4| оксазепина, 1,2 г хлористого аммония и 25 мл - -метилпиперазина нагревают в автоклаве в течение 24 час до 175 С. После этого испаряют реакционную смесь и остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, обесцвечивают активным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и после этого взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сущат над сульфатом натрия и сгущают досуха. Остаток кристаллизуют -Из петроленого эфира, причем получают 2-трифторме тилсульфонил-11-( 4-метил-1-пиперазинил-дибенз Lb ,f , 1.4 оксазепин с т. пл. 120-122°С, т. пл. оксалата 22: -226°С. Используемый в этом примере как исходное соединение 2-трифторметилсульфо НИЛ-11-амино-дибенз Ь.1.43 оксазепин получают следующим образом. lO г 2-трифторметилсульфонил-1О,11-яигидро-11-оксо-дибевз b,f3 Cl«43 оксазешша нагревают до кипения с 1ОО мл оксшшорнда фосфора и 3 мл N, N -диметвланипина в течение 5 час с обратным холодильником. После отгонки избыточного оксихлорида фосфора в вакууме растворяют остаток в ксилоле и его взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Высушенную над сульфатом натрия органическую фазу сильно сгущают. Остаток нагревают с аммиа- ком в течение 4 час в трубке для проведения реакции под давлением до 1ОО°С После этого испаряют реакционную смесь и остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и хло- роформом. Фазу хлороформа обесцвечивают активным углем, ее фильтруют через окись aлIcaslиния, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток после испарения, состояший из 2-трифторметилсульфонил- 1-амино-дибенз b.f fl, оксазепина применяют без дальнейшей очистки для указанной реакции. 2-Трифторметилтио-Ю, 11-оксо-дибенз Lb.fl (1,43 оксазепин получают следуюшим образом. 3 г 2-изоц нонато-4-трифторметилтио-дифенилоксида нагревают до кипения с 4О мл оксихлорида фосфора и 4 г пентоКсида фосфора в течение 24 час с обратным холодильником. К полученному после испарения реакционной смеси в вакууме вязкотекучему остатку прибавляют лед при охлаждении, доводят до почти нейтральной реакции (рНл/б) концентрированным раст- вором едкого натра, оставляют стоять в течение 24 час и взбалтывают-эфаром. Эфирную фазу промывают водой и воДным {эаствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сильно испаряют. Посл прибавления петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11-окс -дибенз t ,,4 оксазепин в форме с т. пл. 215-216 С. кристаллов 2,5 г 2-трифторметилтио-1О,11-дигидро-11-оксо-дибенз Cb.flLl- l оксазепина суспендируют в 50 мл ледяной уксус ной кислоты и прибавляют 4 мл ЗО%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение часа до и после этого в течение 1 час ЗО мин до 100-11О°С. К реакционной смеси после этого прибавляют воду и ее нспар$пот в ва кууме. Полученную тестообразную массу отсасывают на нутче и его растворяют в эфире. Эфирную фазу промывают водой, 2 н. - водным раствором гидроокиси натрия и водным раствором хлористого натрия сушат над сульфатом натрия, обрабатывают активным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют петролейный эфир. Вьщеленные кристаллы отделяют и их перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-10,11-дигидро-11-юксо.-дибенз ь .f 1,4 оксазепин с т. пл. 193-198°С. Используемый в этом примере как исходное соединение 2-{4-метил-1-Ш1перазинил-карбониламино)-4 -трифторметилтиодифенилоксид получаютследующим образом. 52.2г 2-нитро-4-метилтио-дифенилоксида растворяют в 1,5 г хлороформа и хлррируют облучением и впусканием всего 43 г газообразного хлора при 20 С. Полученный после испарения реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-нитро-4 трихлорметилтио-дифенилоксид с т. пл. 76-79 С. 61.3г 2-нитро-4-трихлорметилтио- ; -дифенилоксида растворяют в 280 мл тетраметиленсульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы в течение 30 мин до j 150°С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1 час ЗО мин при этой температуре и прибавляют воду и концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока полученн1ый (здадок не растворится, и взбалтывают с . Органическую фазу промывают 5 н. соляной кислотой и 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, сущат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Как остаток получают 2-нитро-4-трифторметилтио-дифенилоксидас т. кип. 125-130 С/О,1 мм рт. ст., который можно кристаллизовать из эфира/пет- ролейного эфира в желтоватые кристаллы с т. пл. 40-42°С. 27,8 г 2-нитро-4-трифторметилтио-дифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никеля Ренея при нормальном давлении и 2О°С. Получают 2-амино-4-трифторметилтио-дифенилоксид как бесцветное масло с т. кип. ИО-114°С/ /0,05 мм рт. ст. К 150 мл примерно 20%-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавл$пот по каплям при перемешивании 26 г 2-амино-4-трифторметилтио-дифенилоксида. После этого нагревают реакционную смесь, пропуская фосген, в течение 15 мин с обратным холодильником до кипения. После от- гонки толуола фракционируют остаток в вакууме. Получают 2 изо1шанато-4-трифторметилтио-дифенилоксид как бесцветное мас ло с т. кип. 11О-115 С/О,О7 мм рт. ст. Употребляя описанный в нримере способ и соответствующие исходные соединения, можно получить следующие соединения: 2-трифторметилсульфонил-11-(4- р ксиэтил-1-Ш1перазинил)-дибенз ь ,,4 оксазепин, т. пл. 121-123°С; 2-трифторметилсульфонил-11-( 1-ш1пера зинил)-дибенз b, оксазепин, т. пл. 1О5-107°С; 2-трифторметилсульфонил-11-( 4-метил-1-пиперазинил)-дибенз fb, 1,4 оксазе нин. т. пл. 121-1220С, т. пл. малеата - I 173-177°С; I 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пипера|зинип)-дибенз Ь,,43 оксазепин-ма|леат, т. пл. 183-186°С; ; 2-трифторметилсульфонил-11-( 4- |-оксиэтил-1-Ш1перазинил)-дибенз Cfe.f : i,4 оксазепин, т. пл. 121-123°С; 2-трифторметилсульфоцил-11-{ 4- -оксипропил-1-пиперазинил)-дибенз ь,1 l,4 оксазепин, т. пл. 150-15l C; 2-трифторметилсульфонил-11-(4- ft -рксипропил-1-пиперазинил)-дибенз .b,l оксазепин, т. пл. 132-134°С; 2-трифторметилсульфонил-11-(4 этил-1-пиперазинил)дибенз Ct,fl 1,4 оксазепи Т. пл. 1О2-105°С; 2-трифторметилсульфонил-11-(4- - -метоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз Ь .f 1,4 оксазепин, т. пл. 8О-83 С. Пример 2. 2-Трифторметилсульфо нил-11-( 4-этил-1-пиперазинил)-дибенз ь,,43 оксазепин. 5,2 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз Ь,fit 1,4 оксазепина растворяют в 5О мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и 2 г этилйодида в 2О мл ацетона и нагревают до кипения в течение 3 час с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром, и эфирные вытяжки промывают водой и исчерпывающе взбалтывают 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции (Концентрированным раствором едкого натра :и их взбалтывают с хлороформом. Вытяжки хлороформа промывают водой, сущат над .сульфатом натрия и испаряют в вакууме .досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-три- фторметилсульфонил-11-{4-этил-1-гашеразинил)-дибенз Ь ,f3tl,43 оксазепина с т. пл. 102-105°С. Пример 3. 2-Трифторметш1суль-. фонил-11-( 4-метил- 1-пш1еразинш1) -дибенз Ь ,. 1.41 оксазепин. 5 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз Cl},Cli4l оксазепина нагревают до легкого кипения с 1 мл 90%-ной муравьиной кислоты, и 10 мл 38%-ного формальдегида в течение 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха и остаток обрабатывают водой. После доведения до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра взбалтывают эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активным углем, промывают водой, сушат над суль- ; фатом натрия и испаряют. Остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил- ; -11-{ 4-метил-1-пиперазини л)-дибенз t.f3tl4l оксазепин с т. пл. 119120°С. Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11-(4- V -оксипропил- 1-пипера-. зинил)-дибенз Ь,f1 1,4 оксазепин. К 3,4 г трифторметилсульфонил-11-{1-пипераёинил)-дибенз L.fltl. оксазе- , пина прибавляют 4 г карбоната калия и 0,8 г 3-хлорпропанола в 80 мл ацетона и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сущат над сульфатом натрия, обесцвечивают активным углем и сгущают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметнлсульфонил-11-(4- У -оксипропил-, -1-пиперазинил)-дибенз СЬ ,1 С 1.41 оксаепин. с т. Ш1. 147-149°С. Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11-(4- ji -оксиэтил-1-пипера зинил )-дибенз Ь,К 1,4 : оксазепин. 8,23 г 2 трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил)-дибенз tt),i3tl 4l окса- j зешша нагревают до lOO С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл топуода в течение 5 час в трубке для проведения реакции под давлением. После этого вымывают содержимое трубки ацетоном и его испаряют в вакууме досуха. Остаток обрабатывают разбавленной уксусной кислотой .обесцвечивают активным углем и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и его взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха. Крис таллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфо- нил-11-(4- ft -оксизтил-1-пиперазинил)-дибеиз tfa ДЗ 1. 4 оксазепин с т. пл. 120 122°С. Пример 6. 2-Трифторметилсульфонил-11-(4- Ц -метоксиэтил-1-шшера-зинил)-дибенз Ь , 1,4 оксазепин. 6 г 2трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазкнил)-дибенз Cb,,4l оксазепина растворяют в 100 мл изопропанола И прибавляют 1,6 г безводного карбоната калия, посла чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира Р/ -метоксиэтил- п -толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола. После окончания прибавления нагреваi ют до кипения в течение 1 час ЗО мин i с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 н водным р CTBojpoM гидроокиси натрия и эфиром,и эфир ные вытяжки исчерпывающе взбалтывают с 2 н. соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с эфиром. Промытые водой эфирные вытяжки сущат над сульфатом нат рия и сгущают в вакууме. После прибав ления петролейного эфира получают криста лы, которые отфильтровывают и перекрис- таллизовывают из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11 -(4- -метоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз bil3Cl|4l оксазепин с т. пл. 8О82Яр. Пример 7. 2-Трифторметилсуль- фонил-11-(4- р -ацетоксиэтил-1-шшерази-НИЛ)-дибенз Ь ,, оксазепин. 2 г 2-трифторметилсульфонил-11-( 4- -оксиэтил-1 -пиперазинил) -дибенз ,ь, 1,4 оксазепин растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 5 мл ацетангидрида и рставл5пот стоять в течение 24 час. После этого сильно испарякуг реакционную смесь в вакууме и остаток отгоняют с абсолютным ксилолом. После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают - водой и водным растворомт. хлористого натрия, сущат над сульфатом натрия и испаряют. Как остаток получают 2-тpифтopмeтилcyльфoнил-ll(4- -ацетоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз Ь .fltli оксазепин в форме вязкотекущего желтого масла. Предмет изобретения Способ получения дибенз &,,4 оксазешшов общей формулы где А - сера или сульфонилгруппа;. Я - водород, алкилгруппа с 1-3 углеродными атомами, оксиалкилгруппа с 1-3 углеродными атомами, которая в соответствующем случае может быть ацетилирована, или алкоксиал- килгруппа, содержащая не больё ще б углеродных атомов, или их кислотно-аддитивньгх солей, отличающийся тем, что соедиение общей формулы: (in где А имеет указанное значение; Am- аминогруппа, которая в соответствующем случае может быть замещена одной или двумя низшими алкильными группами, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

11

(Hil

1

.,... .

где R имеет указанное значение, и целевой продукт вьвделяют или в слу- ; ;Иае, где R, - водород, алкилируют или оксиалкилируют, или алкоксиапкилируют, случае,где Rj - оксиалкильная группа,анетилнруют, или переводят в кислотйоаддитивную соль известным способом.

„

Приоритет;; по признакам

06.08.69--Соединение общей формулы

II подвергают взаимодейстЪию с соединением общей . формулы HI; ,

11.06.70- алкилирование, оксиалкилирование или алкоксиалкилирование соединений формулы I, где R - водород, а также алкилирование соединений

R - окформулы I, где сиалкилгруппа.