1
Изобретение относится к области нолучеиия азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности не онисапных в литературе N-замещенных З-ацетил-2-ниридонов и пиридоновых аналогов халконов и диннонов, которые могут найти нримененис для синтеза веществ с фармакологической активностью.
Предлагаемый снособ иолучения ироизводных N-замещенных 2-пиридо1;ов заключается во взаимодействии эфиров диеновых моноалкиламииокетокислот со спиртом. В случае иолучения Н-замещенных З-ацетил-2-пиридонов на эфиры диеновых моноалкиламниокетокислот действуют водным сниртом. Путем конденсации N-за.мещснных З-ацетил-2-ниридонов с ароматическими или гетероциклическими альдегидами иолучены ннрндоновые аналоги халкона: 1-(3-К --алкил или аралкилниридон-2)-3-(фенил или 2-фурнл или 3-ииридил)ироиен-2-оны-1. При действии абсолютного сиирта иа эфиры диеновых люноалкиламииокетокислот образуются бисниридоновые аналоги диннона: 1,3-дн-(3-Ы-алкил или аралкилниридон-2)-бутен-2-оиы-1.
При действии сыеси абсолю ного снирта и ароматического или гетероциклического метилкетона на днеиовых моноалкиламииокетокислот образуются моноииридоноБые аналоги диинона: 1-(3-ииридил или фенил)-3-(3-М-алкил или алкарилниридон-2) бутеи-2-оиь -1.
1- звестио, что замещенные халконы и динноны нроязляют различные виды фармакологической активности. В то лее время в основе ряда лекарственных средств лежит ниридоновый скелет. Поэтому замена фенила ииридоновым кольцом представляет интерес для ноиска в ряду этих соедииений новых фармакологически активных веществ более щирокого спектра биологического действия.
Строение иолучеины.х продуктов доказано элементарным анализом, ЯМР-, УФ- и массспектрами, чистота веществ подтверждена
тонкослойиой и газожидкостиой хроматографией.
Пример I. Получение Ы-бутил-3-ацетил-2пиридона (I). 6,2 г этилового эфира 5-бутнламино-2-ацетилпектадиен-2,4-овой кислоты (II), полученного из 3-карбэтокси-4-этокснгексии-5-она-2, растворяют в 67 мл 70%-ного водного метанола, оставляют на сутки при комиатной температуре и затем нагревают 15 мин при темиературе 30°С. Заверщение реакции контролируют УФ-спектром но исчезновению .„шх при 395 нм и появлению Ятп.-с при 349 нм. Раствор упаривается в вакууме, к остатку добавляют эфир, отделяют оргаиический слой и сушат
сульфатом магния. После отгонки эфира получают 2,82 г целевого продукта (I) (57%, считая на соединение II) с т. KHFI. 120-122°С {О, ММ рт. ст.), п 1,5490. Найдено. %: С 64,23, 64,14; И 4,32, 4,25; : 15.21, 15,03; С -О 14,31, 14,23. CuH,,OoN. Вычислено, %: С 63,96; Н 4.08; N 14,92; С О 14,51. Anza.v (в этаноле) 242 нм (е 7660), 349 нм (е 14400), мол. вес (масс-спектрометрнчески) 193, зычнслен 193. ЯМР-спектры сняты в CDsOD на ирнборе с рабоче частотой 60 мгц, хи л1ческие сдвиги нриведены в б-игкале: / 0, 93 м. д., 6 /о 2.57м. д., -Crlj-сСПл -С . -- 4,СЗ м. д., бйсп 6,4 м. д., dicH 7,92 м. д., ббск 8,08 м. д.. 1хсн.,-сн.. - 7 гц, 14,5 6,9 гц, 15,6 7,2 гц, 14,6 2,2 гц. Пример 2. Получение N-бензил-З-ацетил2-пиридона (Ill). 1,3 г этилового эфира 5-бензиламнно-2-ацетилпе1ггяд 1ен-2.4-овоп кислоты (IV) растворяют is 55 мл 70%-кого метанола и выдерживают 7 час ирн температуре . После описанной выше обработки получают 0,52 г целевого продукта, т. пл. 63-64°С. Пайдено, %: С 74,26, 74,02; Н 5,78, 5,77; N 6,41, 6,47. .N. Вычнслено, %; С 73,99; Н 5,77; N 6,16. v7no.T (в этаноле) 242 нм (g 4510), 353 нм (е 7510), мол. вес (масс-сиектрометрически) 227, вычислен 227. ЯМР-сиектр: „, 2,55 м. д., 6NCH, 5,18 м. д., Й5сп 6,37 м. д., бс.н, 7,28 м. д., б..си 7,93 м. д., ббш 8,07 м. д., 1/.,5 7 гц, 15,8 7 гц, 14,6 2,07 гц. Пример 3. Получение 1-(3-Ы-бутилпиридоц-2) -3-фенилпропенона-1 (V). К охлажденной до 0° смеси 0,6 мл 10%)-ного NaOn и 0,4 мл метанола при перемешивании прибавляют 0,33 г бензальдегида и затем 0,3 г -бутнл-3-ацетилпиридона-2 (VI). Смесь перемешива от 2 час црн температуре 10°С и затем 1 час при комнатной температуре. После добавления эфира органический слой отделяют, промывают водой, сушат и упаривают. Полученное в остатке соедииение V очиш:ают хроматографией на силикагеле (система гексан: апетон-2 ; 1). Получают 0,65 г целевого , считая на соединение VI, гфодукта (V), с т. ил. 55-57°С (из 80%)-ного этанола). С 76,42, 76J1; П 7,05, 7,05; Пайдено, N 4,74, 4,70. CisnisNO.. Вычислено, %; С 76,84; П 6,81; N 4,98. К,„аг (в этаноле) 220 нм (е 14780), 233 нм (е 12480), 323 нм (е 13820), 370 нм (е 12480). Rf 0,424 (спликагсль, гексан; ацетон-2:1). ЯМР-спектры сняты в CCLi. ЯМР-спектр (V); б сн, 0,95 к. д., бмсн. 3,88 м. д., бзи 6,12 м. д., бби - 8,00 м. д., б4ы,р11 В области 7,00-7,7 м. д., 6211 - 7,57 м. д., ()-1 - 8,15 м. д.. Its I-,,й - 7 гц. I//// - 2,2 ги„ 12,3 16 гц (цифры со nnpiixoM обозиачают положение протона в ннридоповом А ОЛЬ ц;;-). Пример 4. Получение 1-(3-М-бутилпиридои-2)-3-фурил;:ропенона-1 (VII). К охлажденной до -10°С смеси 0,8 мл 107о-иого NaOH к 0,4 мл метанола прп перемепгизанип прибавляют 0,4 г фурфурола и затем 0,4 г К-бутил-3-ацетилпиридона-2 (VIII). Смесь перемешивают 2,5 час при температуре 0°, добавляют эфир, отделяют органический с.той, промывают водой, сушат и упаривают на кинящей водяной баие в вакууме (10 мм рт. с/г.). Получают 0,6 г целевого продукта (VII), 80{), считая на соедипенне VIII, с т. пл. 67-68°С (из 80%-ного этанола). Пайдено, %: С 70,97. 71,20; П 6,39, 6,25; N 5,24, 5.31. Ciunj-NO.,. Вычислено, %: С 70,83; П 6,32; N 5,16. Яио-о (в этаполе) 217 нм (в 10920), 261 нм (е 3860), 378 нлг (s 20100). Rf 0,384 (снлпкагель, гексан : ацетон--2 : 1). ЯМР-спе ;тр (VII): беи, 0,92 м. д., Лусн- 3,90 м. д., дг,и 6,12 д., б411 3.00 м. д., б;з Н (ri)j-))ii.-i) - 7,50 м. д., бб-ц ) (фурггл) 6,60 М. Д., Sc. П (фурпл) 7,45 м. д., бзн 7,35 м. д., бзи 7,93 м. д., 1.Г,5 15,б 7 гц, L/C 2,2 гц, 12, гц, --,v 3 гц, I,- 1,8 гц. Пример 5. Получепие 1,3-ди-(3-Ы-бутилпиридон-2) -бутен-2-она-1 (IX). 3 г этилового эфира 5-бутиламино-З-ацетилпентадиен-2,4-овой кислоты (X) растворяют в 14 мл абсолютного метанола, оставляют на сутки цри комнатной температуре и упаривают в вакууме. К остатку добавляют сухой ацетон, отфильтровывают осадок, который тщательно промывают сухим ацетоном. Получают 1,5 г (выход 65%j) целевого продукта (IX), т. пл. 211-212° С. Найдено, %: С 71,45, 71,40; П 7,60, 7,75; N7,81,7,52; С О 7,50. CooHosN.O,. Вычислеио. %: С 71,71; П 7,66; N 7,60; С 0 7,62. (в 1;ганоле) 278 нм (s 5800); 334 нм (е9082). ЯМР-спектр (IX) в CDaOD; ОСИз (бутплыюГг группы) 0,92 М. Д., 6cHj-C - 1,9 м. д., бс;п 7,23 м. д., ICH-C 1 Щ. Химические сдвиги протонов пиридонового кольца, соединенного группой бксн2 4,0 м,д., 6f,h 6,33 м. д., бби б411 7,63 м. д., Ici;.-cH: 7 гц, Ij.r, Ir,,/, 7 гц. Химические сдвиги протоиов второго пиридоиосого кольца: б.сн, ™ 1.63 м. д., ббн - 7,92 м. д., б/,н - 8,53 м. д., бш 8,9 м. д., ICM.-сн, 8 гц, 1г,б 6,2 гц, 145 8 гц, 1«.4 1,4 гц. Пример 6. Получение 1-(3-пиридил)-3(3N-бyтилпиpидoн-2)-бутен-2-она (XI). 0,3 г этилового эфира 5-бутиламино-З-ацетилпентадиен-2,4-овой кислоты (XII) растворяют в смеси 3 мл абсолютного метанола и 0,46 г 3-ацетилпиридина и оставляют на сутки при комнатной температуре. После упаривания в вакууме к остатку добавляют сухой ацетон, отделяют выделившийся осадок, который тщательно промывают сухим ацетоном. Получают 0,23 г (выход 62%) целевого продукта (VII) в виде кристаллогидрата с т. пл. 94- 96°С. Найдено, %: С 65,43, 65,46; Н 7,24, 7,33; N 8,66, 8,56; Н.,0 10,94. Ci8H2oN202 2НоО. Вычислено, %: С 65,1; Н 7,23; N 8,44; НгО 10,85. Ama.v (в этаноле) 278 нн (е 7080), 313 ня (8 5840). ЯМР-спектр (XI) снят в СОзОО. СНз(бутильной группы) 0,92 М. Д., Оси, 2,05 М. д., SN-CH 4,62 м. д. бен 7,00 м. д., 6 протонов пиридина и пиридона в области 7,33-9,07 м. д. Предмет изобретения Способ получения производных N-замещенных 2-пиридонов, отличающийся тем, что эфиры диеновых моноалкиламинокетокислот подвергают взаимодействию соответственно с водным спиртом, или абсолютным спиртом, илн смесью абсолютного спирта и ароматического или гетероциклического метнлкетона, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
