(лоЛ) гидролиза и вьаделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли щелочного металла.
Взаимодействие продукта формулы (Н) с продуктом формулы tin ) предпочтительно ведут в смеси воды и ацетона, но можно употреблять такой растворитель, как смесь воды с диоксаном воды с тетрагидрофураном или воды с этиловым спиртом.
Реакцию предпочтительно ведут в присутствии буферного раствора, поддерживающего в среде слегка кислый рН, как например смесь вторичный фосфат натрия и бикарбонат натрия, но можно работать без буферного раствор
В качестве агента кислого гидролиза, действию которого подвергают продукт формулы (П), можно назвать , муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту. Эти кислоты можно применять либо безводными, либо в водном растворе.
Солеобразование продуктов формулы (I) можно осуществлять действием на кислоту неорганического основания, как например гидроокири натрия или калия или бикарбоната натрия, или солью замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная, этилгексановая или, особенно, уксусная кислота.
Предпочтительными солями являются соли натрия.
Для получения солей можно применять сольваты свободных кислот в качестве исходных продуктов, вместо свободных кислот.
Солеобразование предпочтительно проводят в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, эти-; ловый эфир, метанол, этанол или ацетон.
Соли образуются в аморфной форме или в кристаллической форме, в зависимости от употребляемых реакционных условий.
Кристаллические соли получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты с одной из солей вышеупо-мянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия.
При получении соли натрия реакцию ведут в органическом растворителе, К(рк метанол, который может содержать небольшие количества воды.
Пример. (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-- метоксииминоацет- ; амидо -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил -цеф-З-ем-4-карбоновая кислота.
Смешивают 2,7 г З-ацетоксиметил-7 2- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 Ц9ф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 0,624 г первичного фосфата натрия, 1,51 г бикарбоната натрия, 1,32 г 1-метил-5-меркаптотетразола, 40 мл воды и 20 мл ацетона. Оставляют на одну ночь при и.на 1 ч при . После очистки получают целевой продукт, син-изомер.
П р и м е р 2. (2-амино-4тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо} -3- Ff 1-метилтетразол-5-ил)-тиометил цеф-З-ем-4-карбоновая кислота.
Смешивают 1,7 г 3-ацетоксиметил- . 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиOиминоацетамидо}-цеф-3-ем-4-карбоно- , :вой кислоты, 0,624 г первичного фосфата натрия, 1,51 г бикарбоната натрия, 1,32 г 1-метил-5-меркаптотетразола, 40 мл воды и 20 мл ацетона и
5 оставляя на одну ночь при 48°С и на 1 ч при , получают целевой продукт, син-изомер.
Употребляемые в примере 1 3-ацетоксиметил- 7- i2- (2-тритиламино-4тиазолил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoj0цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту,син-нзомер, и в примере 2 3-ацетоксиметил7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидр -цеф-3-ем-4-карбоновую. кислоту, син-йзомер, получают сле5дующим образом:
а) 3-Ацетоксиметил-7- 2-(2-тpитилaминo-4-тиaзoлил) -2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.
0
Вводят 3,06 г соли натрия 2-(2тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты в 65 мл хлористого метилена и 6,5 мл 2н. раствора соляной кислоты, промывают дои, сушат и концентрируют досуха для количественного получения свободной кислоты.
Полученную свободную кислоту растворяют в 30 мл хлористого метилена (сухого). Прибавляют 0,78 г дицикло0гексилкарбодиимида и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину,охлаждают до -10С, прибавляют раствор 1,01 г 7-аминоце5фалоспорановой кислоты в 13 мл хло--. ристого метилена и 0,9 мл триэтиламина. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксусной кислоты, отсасывают, промывают
0 водой, содержащийсоляную кислоту, вторично водой, сушат, концентрируют досуха , забирают в 10 мл диоксана, прибавляют 1 мл воды и 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия.
5 Перемешивают, отсасывают, промывают и концентрируют досуха. Забирают хлористым метиленом, промывают 10 мл воды и 5 мл 1 н. раствора соляной кислоты, декантируют, промывают водой, сушат, разрушают в эфире и
0 получают 1,747 г сырого продукта, который очищают растворением в этиловом эфире уксусной кислоты, с последующим осаждением в эфире. Получают 1,255 г чистого продукта.
5
Полученный продукт имеет конфигурацию сии.
б) З-Ацетоксиметил-7- 2-{2-амино4-тиаэолил)-2-метоксиаминоацетил)-амино -цеф-3-ам-4-карбоновая кислота.
0,975 г полученного вышепродукта перемешивают 10 мин при в 4 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 4 мл воды, отсасывают, концентрируют досуха в вакууме. Разрушают в 2 мл этанола, отсасывают, промывают, этанолом, а затем эфиром и получают 0,428 г чистого, продукта.d
Продукт имеет конфигурацию син
ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 Мгц), : 2,03-(,) , дублет 9,58; .
-.0.
,J 8 ГЦ (CONH); 7,76 (протон тиаэолового цикла).
П р и м е р 3. З-Ацетилтиометил-7 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-мет.оксииминоацетамидо1-цеф-3-ем-4-карбоноваякислота, син-изомер.
Растворяют 4,55 г З-ацетоксиме рил7- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 1,7 г тио ацетата калия, 2 г обезвоженного первичного фосфата натрия, 1,05 г бикарбоната натрия в 20 мл дистиллированной воды. Нагревают в течение 1,5 ч при 70°С. Подкисляют 2 мл муравьиной кислоты и экстрагируют четыре раза с 60 мл метилового эфира уксусной кислоты (отсасывают нерастворимое вещество). :
Органический раствор промывают водой, сушат и концентрируют досуха. Полученный остаток растворяют в 20 мл ацетона, содержащего 10% воды. Прибавляют 0,5 г активированного УГЛЯ. Перемешивают 5 мин, отсасывают уголь, промывают его ацетоном, содержащим 10% воды и концентрируют фильтрат досуха. Остаток обрабатываю абсолютным этанолом, отсасывают и промывают спиртом, а затем эфиром. Получают 1,9 г чистого продукта в хроматографическом тонком слое. ЯМР (Диметилсульфоксид, 60 МГц); 3,85 (N-OCH): 6,75 (протон тиазолового цикла).
П р и м е р 4. Соль натрия 7-{2-(2амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамино - 3- (1 -метилтетразол-5-ил) -тиометил)}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
3,35 г приготовленной по примеру 4. 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил1-цеф-3-ем4-карбоновой кислоты, син-изомера, вводят в 7 мл метанола и 7 мл молярного водного раствора бикарбоната натрия. Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отсасывают не -растворимые части, прополаскивают
их два раза смесью метанола и воды (1:1)..
При перемеишван.ии сначала прибавляют 85 мл этанола для кристаллизации соли натрия, затем прибавляют 170 мл эфира, перемешивают 10 мин, отсасывают, промывают смесью этанола и эфира (1:1), а затем эфиром и сушат. Получают 3,26 г целевого продукта.
Продукт очищают следующим образом I Предыдущую соль растворяют в i40 мл воды, прибавляют 0,6 мл уксусной кислоты для получения рН 6,8-7, разбавляют этанолом, отгоняют растворители под уменьшенным давлением при температуре ниже . Забирают эта5нолом для удаления воды и доводят досуха.
Остаток забирают в 16 мл метанола, а затем разбавляют в 160 мл ацетона, соль кристаллизуется. Перемешивают 5 мин, отсасывают, промывают ацетоном а затем эфиром.
Получают 2,3 г целевого продукта. - 13,5 tl (при 1% в воде).
Анализ:
5
Вычислено,%: Na 4,31.
Найдено, %: Na if.S.
П р и м е р 5. Соль натрия 3-ацетилтиометил-7- 1-2-(2-амино-4-тиазолил)-2 метоксииминоацетамидо -цеф-30ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
При комнатной температуре 4,5 г полученной по примеру 3. 3-ацетилтиометил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)2-метоксииминоацетамидо -цеф-З-ем54-карбоновой кислоты, син-изомер, вводят в 9 мл метанола и 9 мл 1М раствора бикарбоната натрия в воде. Перемешивают 5 мин при комнатной iтемпературе, отсасывают нерастворимые части, прополаскивают смесью
0 метанола и воды (1:1) . Прибавляют при перемешивании 110 мл этанола, соль натрия кристаллизуется. Разбавляют 220 мл эфира (этилового) , перемешивают, отсасывают,
5 промывают смесью этанола и эфира (1:1), а затем эфиром. Сушат
и получают целевой продукт.
Полученную соль натрия очищают следующим образом.
0
Продукт растворяют в 40 мл воды, доводят рН до 6,8-7 прибавкой нескольких капель уксусной кислоты. Разбавляют 100 мл этанола, а затем
5 отгоняют растворители под уменьшенным давлением при температуре ниже 35°С. Забирают концентрат, разрушают два раза с 50 мл этанола, доводят досуха второй раз. Остаток раство0ряют в 15 мл этанола, отфильтровывают нерастворимое вещество, а затем разбавляют метаноловый раствор в 50 мл ацетона.
Соль натрия кристаллизуется, пе.ремеш ивают 5 мин, отсасывают ,
5 промывают ацетоном, а затем эфиром. Сушат под уменьшенным давле нием. Получают 1,8 г целевого проду Ut 2 (при 0, де). . Анализ: Вычислено, %: Na ,6k. Найдено, %: Na 4,9. Спектр В этаноле: EJ М9 - /лахс З Е 343 Перегиб Л 260 нм Перегиб Л 300 нм В этаноле - 0,1 .н. солйная кислота Е. 280 Перегиь Л 230 нм .vsc-KC 263 нм 391 е 19 700. П р и м е р б. Микрокристаллизованная соль натрия 3-ацетилтиометил 7-f2-(2-амино-4-тиазолил -2-метокси иминоацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоно вой кислоты, син-изомер. Перемешивают 471,5,мг полученной по примеру 3. З-адетилтиометил-уf2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиим ноацетамидо -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, си.н-изомер, с 1,5 мл 1М раствора безводного ацетата натрия в безводном метаноле. Прибавляют 2 мл этанола, соль натрия кристаллизуется. Отсасывают, промывают метанолом, а затем сушат в сушильном шкафу при 45°С в вакууме. Получают 0,25 негигроскопической соли. Анализ: i : N а Ч , 6 6 .. Вычислено, Na |,- 6 . Найдено,%: Приме J V . Син-изомер 7-| 2-(2-аммно-4-тиазолн -2-метоксииминоацетил -амкно 3- (метилтетразол-5-ил1-тиометил J-цеф-З ем-4-карбоновоЯ сислоты. Растворяют 9 г натриевой соли си изомера 3-ацето::симегил 7- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино ацетил J-амино Т-цеф-З-ем-4-карбоново кислоты в 100 мл воды. Добавляют 3, вторичного фосфорнокислого калия и 3 г 1-метил-5-меркаптотетразола. i Выдерживают 2,5 ч при , доба Я 2 г вторичного фосфорнокислого калия в конце 1 ч.| . Подкисляют до рН 3-4 при помощи приблизительно 20 rvui 2 н соляной ки лоты, обезвоживают, промывают, суша и получают В г сырого продукта. Эк трагируют трижды 100 мл водного 5%-ного ацетонаГ, обезвоживая нерастворимую часть. Подвергают перегонке досуха, поглощают в 2 О мл этанола с расслаивание и получают 5,8 г полуочищенного про дукта, который хроматографируют на двуокиси кремния с ацетоном с 10% . воды. Получают чистый продукт, идентичный продуктупримера 2. ЯМР (CD)2 SO ррм: 3,33 (N-OCH,), 6,73 (протон тиазолового цикла). П р и м е р 8. Натриевая соль син-изомера .(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил)амино}-3- (1-метилтетразол -5-ил) -тиометил J - цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Перемешивают 15 мин 9 г полуочи-щенного продукта, полученного как в примере 7, в 17 мл метанола и до-i .бавляют 28 мл 1 М раствора ацетата натрия в метаноле. Добавляют 9 мл этанола и обезвоживаютнерастворимую часть, образованную примесями. Отгоняют метанол до небольшого объема. Затем добавляют 20 мл этанола, обезвоживают, прополаскивают простым эфиром и получают 6 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют и получают приблизительно 3,5 г чистого продукта, идентичного продукту примера 4. П р и м е р 9. Син-изомер 7- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимино . ацетил - амино 3- (2-метил-1,3,4-тиазолил-5-ил)-тиометил цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Растворяют 10 г натриевой соли синизомера З-ацетоксиметил-7- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил Jамино}-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 120 1-лл воды и добавляют 3,2 г 1 метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола и 3,5 г вторичного фосфорнокислого калия, перемеашвают 2 ч при 60 С, добавляя после первого 1ч 1 г вторичного фосфорнокислого калия. Подкисляют до рН 2-3 приблизительно при помощи 20 мл 2 н соляной кислоты после охлаждения до . Обезвожи- : вают образованный продукт, промывают его водой, сушат и получают 9,2 г сырого продукта. Этот продукт экстрагируют три раза при помощи 100 мл водного ацетона, обезвоживая каждый раз нерастворимые примеси. Концентрируют досуха и расслаивают в 20 мл этанола. Получают 7 г полуочищенного продукта. Этот продукт хроматографируют на двуокиси кремния с ацетоном с 10% воды. ЯМР (005)50.ррм: 3,85 (rN-0 CHj): (6,76 (протон т,;азолового цикла . ПримерЮ. Натриевая соль син-изомера 7- (2-aминo-4-тиaзoлил)-2-метоксииминоацетил}амино - 3- (2-метил-1,3,4-тиадиазолил-5-ил) тиометил цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Перемешивавот 15.мин 7 г полуочищенного продукта, полученного в примере 9, с 14 мл метанола, добавляют 19 мл IM раствора ацетата натрия в метаноле. Затем добавляют 6 мл этанола. Обезвоживают нерастворимую часть, образованную примесями. Концентрируют и расслаивают в этаноле и получают 4,2 г натриевой соли.
После хроматографии получают 2,5 г продукта.
Прим ер 11. Был приготовлен препарат для инъекции формулы: 7-(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетилЗ-амино}-3-;(1-метилтетразол-5-ил) тиометилЗ-цеф-З-ем-4карбоновая кислота в количестве мг. Стерильный водный разбавитель в количестве для доведения до 5 см .
Пример12. Был приготовлен препарат для инъекции формулы: 3-ацетилтиометил-7- 1 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетилЗ- aминoJцеф-З-ем-4-карбоновая кислота в количестве 500 мг. Стерильный водный разбавитель в количестве для доведения до 5 см.
Пример13. Был приготовлен препарат для инъекции формулы: соль натрия З-ацетилтиометил-7- 2-(2--амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетил J амино -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты 500 мг. Стерильный водный разбавитель в количестве для доведения до 5 смЗ.
Пример14. Были приготовлены желатиновые капсулы, включающие: 7- (2-амино 4-тиазолнл)-2-метоксииминоацетил амино -3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил цеф-З-ем-4-карбоновую кислоту 250 мг. Наполнитель в количестве для получения одной эаконченной капсулы весом 400 мг.
П р и м е р 15. Были приготовлены желатинные капсулы, включающие: 3ацетилтиометил-7- Ц2-(2-амино-4Риазолил) -2-метоксииминоацетил }-аминоЗ-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту -. 250 мг. Наполнитель в количестбе для получения одной законченной капсулы весом 400 мг.
Формула изобретения . . Способ получения производных 7- 2Д2-аминотиазолил-4)-2-алкоксиимино.ацетамидо -3-тиометил-3-цефем-4-карбрновой кислоты общей формулы (1)
, NH,
Q
N C-C-NH-T-Г Л
Й-OR, V СОоЛ
(1)
в виде син-изомеров,
где А - атом водорода или щелочного металла,
- ацетил, 2-метил-1,3,4-тиа- . диазолил или 1-метилтетразолил,
R2 алкил,
отличающийся тем, что соединение формулы II
NH-Ra
5
г л о
лII/ эх,
-C-C-NH-T-I I
5
II M-OR
/Г
(а)
CH,j-0-C-CM
О
CO.jH
где R J имеет указанные выше значе-;
НИН и R - атом водорода
или защитная группа, такая как
тритил
подвергают взаимодействию с соедине- . нием формулы { Ш )
(3)
R,, - SH
где R-J имеет указанные вьше значения, и полученный продукт, в случае необходимости, обрабатывают агентом кислого гидролиза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или соли щелочного металла.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент США № 3941781, л. 260-243С, опублик, 02.03.76.
