СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА Советский патент 1974 года по МПК C07D233/64 

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут иайти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Известно, что оксазолы при нагревании с аммиаком легко превраш,аются в имидазолы.

Описывается, основанный на известном методе, способ получения новых производных имидазола общей формулы

где RI - алкильная группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3- 6 атомами углерода;

R2- метильная-, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

Ra- метильная- или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей.

Способ состоит в том, что оксазол общей формулы

где RI, R2 и RS имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аммиаком или формамидом, или с их смесью при нагревании. Оксазол общей формулы II нагревают, например, со смесью жидкого аммиака и формамида в автоклаве при 180- 220°С или нагревают смесь оксазола с формамидом, например от 1 до 10 час, до температуры кипения формамида. Целевые продукты выделяют в свободном

виде или в виде соли известными приемами. Пример 1. 9,27 г (0,03 моль) 2-этил-4,5бис- (/г-метоксифенил) -оксазола нагревают вместе с 97 г жидкого аммиака и 64 г формамида в автоклаве 5 час до 200°С (внутреннее

давление возрастает до 185 ати). По охлаждении реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором хлористого

натрия и затем встряхивают с 10 мл 1 и. соляной кислоты. Нерастворимый гидрохлорид требующегося имидазола отфильтровывают на нутче, перекристаллизовывают из этанола (т. пл. 195-197°С), взвешивают в этилацетате и встряхиваютС водиым аммиаком. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 2-этил-4,5-бис- (п - метоксифекил) - имидазол; т. пл. 170-172°С.

Аналогичным путем получают следующие имидазолы при использовании вместо 2-этил4,5-бис-(/г-метоксифенил)-оксазола 0,03 моль соответствующих оксазолов:

2-изопропил-4,5-бис - (п .- метоксифенил) имидазол с т. пл. 195-196°С (из этилацетата) из 9,69 г 2-изопропил-4,5-бис-(п-метоксифенил)-оксазола;

2-изобутил-4,5-бис - (п - метоксифенил) имидазол с т. пл. 166-168°С (из бензола) из 10, 11 г 2-изобутил - 4,5 - бис - (п - метоксифенил) - оксазола;

2-гексил - 4,5 - бис - (п - метоксифенил) имидазол с т. пл. 145-147°С (из толуола) из 10,95 г 2-гексил - 4,5 - бис-(/г-метоксифенил)оксазола;

2-циклопропил - 4,5 - бис - (tt-метоксифенил) - имидазол с т. пл. 189-191 °С (из толуола) из 9,61 г 2-циклопропил - 4,5 - бис (л-метоксифенил) -оксазола;

2-изоиропил-4(5)-(п-метоксифенил) - 5(4)фенилимидазол с т. пл. 189-191 °С (из толуола) из 8,79 г 2-изопропил-4-(п-метоксифенил5-фенил)-оксазола;

2-7рег-бутил-4(5)-(л - метоксифенил)-5(4)фенилимидазол с т. пл. 193-194° С (из толуола) из 9,21 г 2-грет-бутил - 4 - («-метоксифенил)5-фенилоксазола;

2-циклопропил-4(5) - (п - метоксифенил) 5(4)-фенилимидазол с т. пл. 192-193°С (из толуола) из 8,73 г 2-циклопропил - 4 - (п метоксифенил) - 5 - фенилоксазола;

2-трет - бутил - 4,5 - бис - (п - толил) имидазол с т. пл. 204-206°С (из толуола) из

9,15 г 2-7рег-бутил-4,5 - бис - (п-толил)-оксазола;

2-грег-бутил - 4 (5) - (п - метилсульфонилфенил) - 5(4) - фенилимидазол с т. пл. 215- 217°С из 10,65 г 2-грег-бутил-4-(п-метилсульфонилфеиил) - 5 - фенилоксазола;

2-т/зег-бутил - 4(5) - (п - гидроксифенил) 5(5)-фенилимидазол с т. пл. 190-192°С из 8,49 г 2-тре7-бутил-4-(п-гидроксифенил) - 5 фенилоксазола;

2-грет-бутил-4(5) - (/г-метоксифенил)-5(4)п-хлорфенилимидазол с т. пл. 148-150°С из 10,45 г 2-трет-бутил - 4 - (я-метоксифенил) 5-(п - хлорфенил) - оксазола.,

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают определенные значениями из заместителей соединения, приведенные в таблице.

Пример 3. В раствор 30,84 г (0,10 моль) 2-этил-4,5-бис-(« - метоксифенил) - имидазола в 900 мл ацетона добавляют при 20-25°С 9,61 г (6,5 мл, 0,10 моль) метансульфоновой кислоты, затем размешивают 15 час. Белые кристаллы отфильтровывают на нутче. По перекристаллизации из этанола - эфира полученный 2-этил-4,5-бис - (п - метоксифенил)имидазолметансульфонат плавится при 149- 151°С.

Пример 4. 15,0 2-изопропил-4,5-бис- (пметоксифенил) - имидазола растворяют в 400 мл этилацетата и 100 мл простого эфира,

затем фильтруют. Фильтрат встряхивают в разделительной воронке с 70 мл 2 н. соляной кислоты. После этого выделившийся гидрохлорид отфильтровывают на нутче, фильтрмассу высушивают 6 час в глубоком вакууме

при 80°С, перекристаллизовывают из абсолютного этанола - эфира и еще раз высущивают в глубоком вакууме при 110°С. Полученный 2-изопропил-4,5-бис - (п - метоксифеиил)имидазолгидрохлорид плавится при 264-

267°С.

7

Предмет изобретения Способ получения производных имидазола общей формулы

где RI - алкильная группа с 2-б атомами углерода или циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода;

R2 - метильная-, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

Rs - метильная- или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей, отличающийся тем, что оксазол общей формулы

где RI, Ra и Rs имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аммиаком или формамидом, или с их смесью при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли И|3вестнымн приемами.

По данной заявке устанавливается два конвенционных приоритета.

Первый от 31 декабря 1969 года согласно заявке № 19401/69, поданной в Патентное Beдомство Швейцарии по признакам:

RI- алкильная группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода;

R2-метильная или метоксигруппа;

RS- метильная или метоксигруппа, или водород.

Второй от 4 декабря 1970 года согласно заявке № 17942/70, поданной в Патентное Ведомство Швейцарии по признакам:

R2-окси- или метилсульфонильная группа,

RS-хлор.