СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА Советский патент 1973 года по МПК C07D233/56 

1

Изобретение относится к получению Новых соединений, которые .могут найти Широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями подобного действия.

Известен сннтез имидазолов из амидинов.

Описывается основанный на известном методе способ получения производных имидазола обш,ей формулы (I)

R5-

где Ri - алкильная группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода;

Нг - метильная, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

R3 - метильная или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей.

Способ состоит в том, что реакционноспособный сложный эфир соединения обшей формулы (II)

Н

где Ra и Ra имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амндином общей формулы (III)

hgN.

C-R, HN

15

где Ri имеет указанные значения, с последующим выделением известными способами целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Конденсацию можно проводить нагреванием реакционных частей в инертном растворителе при повышенной температуре, например кипячением в хлороформе.

В качестве реакционноспособных сложных эфиров замешенных бензоинов обшей формулы (II) применяют в особенности бромиды н хлориды, в дальнейшем также сложные эфиры низших алкан- и аренсульфокислот, как сложные эфиры метан- и п-толуолсульфокислоты. Пример 1. К раствору 8,38 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси - 2 - (п-метоксифенил) -ацетофенона в 40 мл хлороформа прибавляют 3,38 г (0,03 моль) изобутирамидина-гидрохлорида в 15 мл воды. При интенсивном перемешивании и в азотной среде к эмульсии при 15-20° прикапывают раствор 2,9 г (0,06 моль) гидроокиси калия в 15 мл воды. Смесь кипятят в течение 4,5 час с обратным холодильником и выливают еще горячим в делительную воронку. Низшую органическую фазу отделяют, вымывают 2 н. раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и высушивают в высоком вакууме при 100°. Получают 2-изопропил-4,5-бмс(«-метоксифенил)-имидазол с т. пл. 195- 196°С. Заменив изобутирамидин - гидрохлорид 0,03 моль соответствующего амидин-гидрохлорида аналогичным способом получают с 3,26 г гидрохлорида пропионамидина--2этил-4,5-быс- (п-метоксифенил) -имидазол (т. пл. 170-172°, из толуола); с 4,10 г гидрохлорида изовалерамидина- 2-изобутил-4,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол (т; пл. , из бензола); с 4,94 г гидрохлорида гептанамидина - 2гексил - 4,5 - бис- (п-метоксифенил)-имидазол (т. пл. 145-147°, из толуола); с 3,62 г гидрохлорида циклопроканкарбоксамидина - 2-циклопропил - 4,5-быс- («-метоксифенил)-имидазол (т. пл. 189-191°, из толуола). Аналогичным способом получают и следующие имидазол ы: 2-изопропил-4 (5) - (л-метоксифенил) -5 (4) -фенил-имидазол, с т. пл. 189-191° (из толуола), исходя из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси-2-фенил-ацетофенона и 3,68 г (0,030 моль) гидрохлорида изобутирамидина; 2-тре7-бутил-4 (5) - (п-метоксифенил)-5 (4)-фенил-имидазол с т. пл. 193-194° (из толуола), исходя из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси-2-фенил-ацетофенона или из того же количества 2-бром-2-(п-метоксифенил)-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина;2-циклопропил-4(5) - (п-метоксифенил)-5(4)фенил-имидазол с т. пл. 192-193° (из толуола), исходя из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4метокси - 2 - фенил - ацетофенона и 3,62 г (0,030 моль) гидрохлорида циклопропанкарбоксамидина;.. 2-грег-бутил - 4,5-быс - (п-толил) -имидазол с Т; пл. 204-206° (из толуола), исходя из 7,58 г (0,025 моль) 2-бром-4-метил-2-(п-толил)-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина; 2-гре7-бутил-4 (5) - (п-метилсульфонилфенил) 5(4)-фенил-имидазол с т. пл. 215-217°, исходя из 8,83 г (0,025 моль) 2-бром-4-метилсульфонил-2-фенил-ацетофенон и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина: 2-грег-бутил-4(5) - (п-гидроксифенил)-5(4)фенил-имидазол с т. пл. 190-192°, исходя из 7,28 г (0,025 моль) 2-бром-4-гидрокси-2-фенил-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина; 2-грет-бутил-4(5) - (п-метоксифенил)-5(4)(тп-хлорфенил-имидазол с т. пл. 169-171°, исходя из 8,48 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси-2 - (от - хлорфенил) - ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина; 2-грег-бутил-4 (5) - (п-метилсульфонилфенил) 5(4) - (п-метоксифенил) - имидазол с т. пл. 205-207°, исходя из 9,6 г (0,025 моль) 2-бром4-метилсульфонил-2- (п-метоксифенил)- ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина. Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения формулы (I), определенные значениями их заместителей и приведенные в таблице.

8

Продолжение

9 Пример 3. К раствору 30,84 г (0,10 моль) 2-этил - 4,5 - бис- (п-метоксифенил) -имидазола в 900 мл ацетона прибавляют при 20-25° 9,61 г (6,5 мл, 0,10 моль) метансульфокислоты и затем перемешивают приблизительно в течение 15 час. Белые кристаллы фильтруют на нутче. После перекристаллизации из этанола - простого эфира плавится полученный 2-этил-4,5быс-(п-метоксифенил) - имидазолметансульфонатпри 149-151°С. Пример 4. 15,0 г 2-изопропил-4,5-быс-(/гметоксифенил) - имидазола разбавляют в 400 мл этилацетата ив 100 мл простого эфира и фильтруют. Фильтрат встряхивают с 70 мл 2 н. соляной кислоты в делительной воронке. Выпавший гидрохлорид затем фильтруют на нутче и продукт высушивают приблизительно в течение 6 час в высоком вакууме при 80°, перекристаллизовывают из абсолютного этанола - простого эфира и повторно высушивают в высоком вакууме при 110°. Полученный гидрохлорид 2-изопропил-4,5-быс(п-метоксифенил)-имидазола плавится при 264-267°С. Предмет изобретения Способ получения производных имидазола общей формулы R2- -TYRi В-5- -1где RI - алкильная группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода; Ra - метильная, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;

10 Rs - метильная или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы где R2 и Нз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амидином общей формулы где RI имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известиыми способами. Приоритет по признакам: 31.12.69при RI - алкильная группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода; Rs - метильная или метоксигруппа; Rs - метильная, или метоксигруппа, или водород; . 04.12.70при Кг-окси- или метилсульфонильная группа; Ra - хлор.