1
Предлагается способ получения новых производных 7-амино;цефалоспорано1Вой кислоты, которые могут найти применен-ие в фармацевтической промышленности и в синтезе биологически активных веществ.
В литературе широко описан способ получения изоцианатов взаимодействием амина с фосгеном. Применение этой реакции к 7-аминоцефалоспорановым производным, бицикличеокое ядро которых необычайно чувствительно к различным реакциям, позволило впервые получить 7-изоцианатоцефалоспорины.
Предлагается способ получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей формулы 1
f
J-CH,R
п V COO.
где R - атом водорода, замещенная оксигруппа, такая как силилоксигруппа, ацилоксигруппа, содержащая в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, предпочтительно алкановая группа, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;
Е - легко удаляемая блокирующая группа сложного эфира, замещаемая на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или Е и R вместе образуют простую химическую связь. При этом Е - блокирующая группа сложного эфира - должна без затруднений вводиться в карбоксильную группу производного 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2
СООН
где R имеет значения, приведенные выше, так, чтобы не проходили нежелательные реакции, например реакции раскрытия р-лактамного кольца бициклического ядра;
легко удаляться, давая возможность восстановиться функции карбоксильной группы, при этом не оказывая влияния на бицикличсское ядро;
давать возможность получать соединения, содержащие указанную группу Е, а при растворении IB инертном органическом растворителе - быть достаточно стойкой, особенно при хранении;
не затрагаваться при взаимодействии изоцианатной группы соединений формулы 1 с большим количеством соединений.
Подходящими группами Е могут быть следующие.
1.Силильные труппы, например, общей формулы (Ri)3Si, где Ri-углеводородный радикал, например, низший алкил, арил (предпочтительно фенил) или аралкил (предпочтительно фенил-низший алкил). Термин «низший означает, что алкильные группы содержат до 6 атомов углерода включительно. Рекомендуется использовать также сложные силиловые эфиры, которые без затруднений гидролизуются, в частности сложные эфиры, у которых Е - триалкилсилил, особенно триметилсилил. Группу силилового эфира можно легко подвергать гидролизу добавлением спирта (желательно избытка) или зоды с образованием свободной карбоксильной группы.
2.Фенацильная группа, незамещенная или замещенная в бензольном кольце (предпочтительно в пара-положении) галогеном, например п-бро,мфенацил.
3.Бензильная или бензгидрильная группа, удаляемая гидрированием в мягких условиях.
Способ заключается в то.м, что производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей фор.мулы 3
N -CH2B СООЕ
где iR и Е имеют указанные значения;
W - атом .водорода или легко отщепляемая группа, например силильная, подвергают взаимодействием с фосгено.м в среде растворителя с последующим выделение.м целевых продуктов известным способом. Необходима осторожность при проведении реакции с фосгеном, которая может быть иптенсивной. Рекомендуется использовать избыток фосгена, количество избытка зависит от чистоты, исходного производного цефалоспорановой кислоты (меньший избыток требуется для более чистых соединений).
Исходные производные 7-аминоцефалоспораноБОЙ кислоты формулы 3, где W - легко удаляемая группа, предпочтительно силильная, способная к реакции с фосгено.м, получают этерификацией производных 7-аМИноцефалоспорановой кислоты формулы 2 спиртом формулы Е-ОН .или соединением формулы Е-Hal, где Hal - ато.м галогена (предпочтительно атом хлора); Е имеет указанные значения, например трналкилгалоидсилан. Реакцию рекомендуется проводить в среде инертного органического растворителя и в присутствии средства, связывающего кислоту. Предпочтительно применять растворители, например ароматические углеводороды, особенно толуол; средства, связывающие кислоту, например органическое основание типа третичного амина, например триэтиламин. Исходную 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы (3), в которой W - атом водорода, можно получать обычными способами.
Для получения групп W в исходных продуктах формулы 3 их можно вводить в аминогруппу производных 7-аминоцефалосиорановой кислоты формулы 2 совместно с этерификацией карбоксильной группы или после этерификации. Рекомендуется, чтобы группой W была силнльная группа фор.мулы (ROsSi, где R имеет приведенные значения, например три-(низший алкил) силильная группа, предпочтительно триметилсилильная группа. Эту группу рекомендуется вводить в производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты одновременно со стадией этерификации, приче.м условия реакции выбирают так, чтобы получить
производное 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, в которой Е и V одинаковые группы. Когда грунпа W в исходном продукте формулы 3 представляет собой легко удаляемую группу, например триалкилсилил, реакция указанных соединений с фосгеном протекает более гладко при одинаковых условиях реакции, чем в том случае, когда W является атомо.м водорода. Когда, например, в качестве этерифицирующего средства используют
триалкилгалоидсилан, а радикал R в производном 7-аминоцефалоспораноБой кислоты формулы 2 представляет оксигруппу, оксиметильпая группа в третьем положении также силилируется, например, при использовании
избытка силана. Следует уточнить, что лактон формулы 3, где W - легко удаляе.мая группа, предпочтительно триалкилсилильная, можно аналогично получать из соответствующего лактона формулы 3, где W - водород, реакцией с подходящи.ми реагентами, например типа галогенида силила, указанного выше.
В случае получения производных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты формулы 1, в которой Е - фенацильная, бензильная или
бензгидрильная группа, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 2 могут вступать в рсслкцию с галогенидом фенацила с получением сложного эфира или - в реакцию с фенилдиазометаном или с дифенилдиазометаном с получением сложного бензилового или соответственно бепзгидрилового эфира, а затем с фосгеном в условиях, описанных выше. При получении эфиров производных 7-изоцианатоцефалоопораиовой кислоты формулы 1 или лактона формулы 1 особое внимание следует уделить условиям реакции из-за чувствительнос1И бициклического ядра по отношению к различным условиям (иапример, к кислой или щелочной среде и к высокпм температурам), а также вследствие реакционноспособности полученной изоцианатной группы. Реакцию с фосгено.м проводят в среде безводного инертного органического растворителя. Для этого особенно подходящими являются дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран или их смеси, предпочтительно, дихлорметан и толуол.
В известных способах получение изоцианатов проводят при повышенных температурах, что способствует образованию изоцианатогруппы -N C O, однако такие методики неприемлемы для данного способа, поскольку они могут привести к разложению молекулы цефалоспораповой кислоты. Однако было найдено, что эфиры производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты формулы 3, особенно соединения, у которых Е и W - триалкилсилильные группы, или лактоны формулы 2 можно превращать в соответствующие производные 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты реакцией с фосгеном при низких температурах, преимущественно при температурах ниже -20°С, предпочтительно -40°С. При этом разрушение бициклического ядра полностью или почти полностью предотвращается. Для связывания хлористого водорода, образующегося при реакции с фосгеном, рекомендуется проводить реакцию в присутствии средства, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, например третичного амина, или другого основания, образующего почти нерастворимый хлоргидрат, в растворителе, используемом так, чтобы хлоргидрат амина можно было удалять фильтрованием из реакционной смеси при низких температурах, например около -40°С, чтобы избежать нежелательное иревращение образующегося цефалоспоранового соединения. В качестве средств, связывающих кислоту, наиболее предпочтительно применять низкокипящие третичные алифатические амины. При реакции силиловых эфирОБ формулы 3 с фосгеном в качестве средства, связывающего кислоту, особенно подходящим является триэтиламин, ароматические третичные амины меньше 1юдходят для этой цели вследствие их малой основности.
Пример 1. Получение триметилсилилового эфира 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты.
70 мл дихлорметана и 5,54 г (20,35 ммоль) 7-аминоцефалоспораповой кислоты помещают в трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, капельной воронкой, трубкой, заполненной Р2О5, и трубкой для подачи газа, через которую вводят азот. Чистота 7-аминоцефалоспорановой кислоты составляет 90-95%. Суспензию охлаждают до 0°С и добавляют к ней 7,3 мл (52,4 ммоль) триэтиламина. В перемешиваемую и охлаждаемую снаружи суспензию вводят по каплям 7,2 мл (57 ммоль) триметилхлорсилана с такой скоростью, чтобы температура реакции составляла около 0°С (в течение примерно 5 мин). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем 30 мин без охлаждения, так чтобы температура постепенно повышалась до примерно 20°С.
Добавляют 45 мл толуола и реакционную массу охлаждают снаружи до -65°С. Затем вводят 2,7 мл (19,4 ммоль) триэтиламина и 2,9 мл (примерно 46 ммоль) жидкого фосгена, охлажденного до -70°С, что приводит к повышению температуры реакционной смеси до -50°С. Смесь перемешивают в течение 4 час при -50°С. Образуется осадок, который отфильтровывают примерно за 3 мин в среде
азота при -40°С и промывают дважды 30 мл предварнтельпо охлажденного толуола. Фильтрат и промьшную жидкость соединяют и упаривают в вакууме порядка 0,5-1,5 мм рт. ст., что приводит к удалению дихлорметана, избытка фосгена, триметилхлорсилана и триэтилалпша. В процессе испарения температура, которая составляла -45С в начале, медленно повышается до комнатной. Конечный объем изоцианата, растворенного в толуоле, 46 .мл.
Слегка окрашенный раствор сохраняют несколько дней при -3°С, после чего образуется еше небольшое количество осадка вследствие присутствия примесей в исходном 7-аминоцефалоспорановой кислоте. Концентрацию изоцианата в растворе определяют, например, с помощью спектра ПМР добавлением 1 мл раствора к взвешенному количеству безводного и очищенного метилбензоата. Концентрация
0,361 ммоль/мл, так что выход составляет I6,6i ммоль целевого продукта (82it5%).
Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентрация примерно 10 мг/мл). см-:
2268 N C O
1785 С О (З-лактама
1746 С 0 ацетоксигруппы
1709 С О силилового эфира 1250 51(СНз)з
1220 С-О-С ацетилового эфира 849 Si(CI-l2)3
Пример 2. Получение триметилсилилового эфира /-изоцпапатодсзацетоксицефалоспорановой кислоты.
Следуя методике предшествующего примера, 5,7 г 7-амиподезацетоксицефалоспорановой кислоты чистотой примерно 90% превращают Б соединение с изоциапатной группой.
Количества реагентов следующие: 94 мл дихлорметаиа, 9,8 мл триэтиламина, 9,6 мл триметилхлорсилаиа, 47 мл толуола, 3,6 мл триэтиламииа, 3,9 мл фосгена и примерно 60 мл толуола. Объем полученного раствора примерно 43 мл. Раствор содержит 0,464 ммоль/мл указанного соеди)енпя, выход 19,95 ммоль (75±5%).
Результаты частичного анализа ИК-спектра целевого продукта, растворенного в толуоле (концентрация примерно 10 мг/мл), см-: 2265 N C O 1778 р-лактама 1706 С О сил11лового эфира 1245,845 51(СМз)з Предмет изобретения 1. Способ получения -нроизводных 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты общей формулыгде R - атом водорода, защищенная оксигруппа, такая как силилоксигруипа, ацилоксигруппа, содержащая в ацильном радикале не более 18 атомов углерода, предночтительно алкановая группа, алкил, имеющий 1-8 атомов углерода; Е - легко удаляемая блокирующая группа сложного эфира, замещаемая на атом водорода с образованием свободной карбоксильной группы, или R и Е вместе образуют простую химическую связь, отличающийся тем, что производное 10 15 20 25 У-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы VHN-T( -N x CH2R где R и Е имеют указанные значения; W - атом водорода или легко отщепляемая группа, например силильная группа, подвергают взаимодействию с фосгеном -в среде растворителя с последующим выделением продуктов известным способом. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре ниже -20°С. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии агента, связывающего кислоту. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный инертный органический растворитель, например дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран или их смесь.
