ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА ИЛИ
(54) СПОСОБ
ЦЕФАЛОСПОРИНА
1
Изобретение относится к области получений новых производных - пенициллина или цефалоспорина, которые обладают интересной биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
В литературе известен способ получений производных 7-замещенной аминоцефалоспорановой кислоты взаимодействием 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты, в которой карбоксильная группа блокирована с карбоновой кислотой, с последующим удалением защитной группы и выделением продуктов известным способом.
Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных пенициллина или цефалоспорина общей формулы
R, R,
N
CK-CO-IJH-Q
1
R,
где Q - остаток общих формул
л
СНз
со он
в которой X - атом водорода, гидроксиЛили низшая алканоилоксигруппа, либо группа - СН2Х и карбоксильная группа связаны вместе и образуют либо лактоновую группу -СО-ОСН2, либо лактамовую группу CO-NH-СНа-;
RI - низший алкил или арил, которые могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, низший алкил, нитро или аминогруппу,
предпочтительно 2,6-дихлорфенил, либо Ri- Гуоег-алкил;
R2 - водород низший алкил, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, или карбоксильная группа, превращенная в
соль щелочного или щелочноземельного металла или амина, циано-, карбамил-, аминогруппа, атом хлора;
Кз - атом водорода, галогена, циано-, амиНО-, низшая аралкоксикарбониламиногруппа, низший алкил, карбоксильная группа, пизшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильиая, низшая аралкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, которая может быть замепдена низшим алкилом, фенилом.
или их солей со ш,елочными или щелочноземельными металлами или аминамн, или их эфиров или амидов.
Способ заключается Б том, что 6-изоцианатопенициллановую кислоту или 7-изоцианатоцефалоспорановую кислоту общей формулы
O CN-Q,
в которой Q имеет вышеуказаиные значения, причем имеющиеся в Q карбоксильная или оксигруппа защищены, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы
R. RZ
К /N
О СН-Кз
соон
в которой Ri, R2 и Кз имеют вышеуказанные значения.
Эту реакцию предпочтительно вести в инертном органическом растворителе, например толуоле, дихлорметане, бензонитриле. При желании можно использовать в данной реакции небольшое количество основания, наиример замещенного имидазола, в качестве катализатора.
В полученных при этом соединениях при желании отщепляют защитные группы, которые как правило представляют собой ди- или триалкилсилильную группу, например путем гидролиза, и полученную кислоту при необходимости переходят в соответствующие соль или эфир или амид.
Низший алкил везде означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода.
Пример 1. Приготовление натриевой соли (2,5-дихлорфенил)-изоксазол-5-ил - ацетамидо} -пенициллановой кислоты.
Колбу емкостью 250 мл с тремя горлышками снабжают термометром, хорошим холодильником и капельной воронкой. Реакцию проводят в азоте. 220 мл дихлорметаиа и 2,72 г (10 ммоль) 3-(2,6-дихлорфенил)-изоксазол-5уксусной кислоты вводят в колбу. После введения 0,13 мл N-винилимидазола (катализатора) раствор 3,14 г (10 ммоль) триметилснлил-6-изоцианатопеницилланата в дихлорметане добавляют по каплям к перемешиваемому раствору при температуре 20°С. Спустя 23 час реакция заканчивается и изоцианат превращается в желаемый продукт со степенью выхода около 70%. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, где поддерживается рН
равным 7 и подвергают экстрагированию дважды простым диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до значения рН 4 и подвергают экстрагированию три раза простым ди5 этиловым э фиром. Желаемый продукт полностью выделяется из водного слоя. Собранные органические слои промывают небольшим количеством ледяной воды и затем высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают несколько раз в вакууме при температуре 0°С.
Раствор а-этилкарпропата натрия в этиловом эфнре уксусной кислоты добавляют по каплям к концентрированному раствору. Об15 разующийся бесцветный осадок собирают на фильтре, промывают простым диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход составляет 2,81 г (57%).
Анализ по спектрам ПМР продукта, раство20 репного в гексадейтеродиметилсульфоокиси 60 Me, б-всличина ррт, внутренний эталон-тетраметилеллан):
Нмультиилет при 8,95
(0,7 протона)
СбНзоколо 7,5 (3 протона)
изоксазолил-Н6,50 (протон)
-СПа- Сг-Н 3,99 (3 протона) Сб-Н и Сб-Нмультиплет между 5,50
и 5,30 (2 протона) Сз-(СНз)21,62 и 1,52 (дублет
6 протонов)
Частичный анализ по ИК спектрам (в КВг диске, величины), 3365Н
° 1750С О р-лактам
1700С О амид
1610С О карбоксилатный
ион
1505NH деформация
1600С О ароматичное
1330Изоксазолиловое кольцо
788 1С-С1 увеличивающаяся
755 Jвибрация
5 Пример 2. Приготовление (2,6-дихлорфенпл)-4-карбоксиизоксазол-5-ил - ацетамндо} -пенициллановой кислоты.
В колбе с тремя горлыщками, снабженной газовводной трубкой, термометром и капельной воронкой, смешивают 314 мг (1 ммоль) триметилснлил-6-изоцианатопеницилланата и 316 мг (1 ммоль) 3-(2,6-дихлорфенил)-4-карбоксиизоксазол-5-илуксусной кислоты, приготовленной по реакции 3-(2,6-дихлорфенил)-45; карбокси-5-метилизоксазола, образованного присоединением в полярно противоположные положения 1,3,2,6-дихлорфеиилбензонитрилокси и триметилсилил-2-бутинолона с двумя эквивалентами н-бутиллития и одного эквивалента тетраметилэтилендиамина в толуоле с последующим введением СОг, растворяют в 25 мл бензонитрила.
К этой смеси по каплям добавляют раствор 145 мг (1,1 ммоль) N-метилбензимидазола
в 5 мл бензонитрила. Происходит непосредственное образование двуокиси углерода. Спустя 2 часа удаление двуокиси углерода прекращается и реакционную смесь затем выливают в смесь из 30 мл воды и 50 мл днэтилового простого эфира, охлаждаем ао льдом, причем величина рН 7. Водный раствор экстрагируют дважды 50 мл диэтилового простого эфира.
После добавления 50 мл диэтилового простого эфира и 10 мл этилового эфира уксусной кислоты величина рН 4. Слои разделяют и водный слой экстрагируют еще дважды 50 простого диэтилового эфира.
Объединенные органические слои промывают ледяной водой и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 136 мг твердого вещества со слабым желтым оттенком, который был очищен.
Пример 3. Приготовление натриевой соли (2,4,6-триметилфенил-изоксазол - 5 -ил1ацетамидо)-пенициллаиовой кислоты.
В основном, как описано в примере 1, 1, 23 г (5 ммоль) 3-(2,4,6-триметилфенил)-изоксазол-5-илуксусной кислоты реагировали с 1,57 г (5 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатоценицилланата в 25 мл осущенного дихлорметана в присутствии около 0,05 мл N-винилимидазола (как катализатора).
Реакция оканчивается спустя 6,5 час. В соответствии с тонкослойной хроматографией изоцианат превращают в желаемый продукт с выходом около 60%. Продукт реакции обрабатывают обычным образом. При величине рН 4,5 из воды экстрагируют пенициллин посредством простого днэтилового эфира. Раствор в простом эфире промывают небольщим объемом ледяной воды, обрабатывают активированным или растительным или животным углем, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрацию увеличивают в несколько раз в вакууме при температуре 0°С.
Раствор а-этилкапроната иастрия в простом диэтиловом эфире добавляют по каплям в концентрированный раствор.
Образовавшийся бесцветиый осадок собирают фильтрацией и повторно промывают холодным диэтиловым нростьш эфиром. После BbicyujHBaHHH в вакууме вес продукта составляет 0,8 г. На хорошую чистоту продукта указывает тонкослойная хроматография, спектры ИК и ПМР.
Пример 4. Приготовление натриевой соли (2,6-дихлорфеннл)-4-лтетилизоксазол - 5нл1 -ацетамидо} -пеиицнллаиовой кислоты.
Раствор приблизительно 1 ммоль триметилсилил-7 -изоцианатдесацетоксицефалоснораната в 2 мл толуола добавляют в 286 мг (1 ммоль) 3-(2,6-дихлорфеиил)-4-метилизоксазол-5-илуксусной кислоты, частично растворенных в 10 мл осушенного толуола. Введение приблизительно 0,1 ммоль 1-изопропилбензимидазола (в качестве катализатора) вызывает начало медлеиной реакции (которая продолжалась 24 час при комнатной температуре).
Когда не отмечается больше выделения двуокиси углерода в потоке осушенного потока азота, проходящего над поверхностью перемешиваемой реакцноииой смеси, содержимое 5 колбы выливают в хорошо перемешанную смесь ледяной воды и простого диэтилового эфира. Значение оН доводят до 6.8, слои разделяют и водной слой дважды подвергают экстрагироваиию диэтиловым простым эфи10 ром . Объединенные органические слои дважды промывают ледяной водой. Органический слой сливают и объединенные подиые слои (70 мл) при значении рН 2.3 нодвергают зкстрагиоованию 80 мл сл-теси (2:1) лиэтилопого 15 простого эфнра и этилового эфира уксусной кислоты. Этот экстракт два раза промывают 5 мл ледяной воды. сУшат над безводным сульфатом магния, филътпуют и полностью выпаривают в вакууме. Остаточное масло сла20 бо желтого цвета, затвердевает, когда его перемешивают в осушенном диэтиловом простом эфире. Простой эфир декантируют и твердое вещество снова перемешивают два раза с простым эфиром. Почти бесцветное твердое 5 вещество высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход составлял 290 мг. Полученный продукт очищают тонкослойной хроматографией, которая показывает присутствие только одного серосодержащего соединения. Ожидае3 мая структура подтверждена ИК и ПМР спектрами. Спектр ПМР показал, что полученный продукт имеет чистоту около 82%, поскольку он содержал 1 моль исходной уксусной кнслоты и 2.5 моль диэтилового простого эфира 5 (возможно, кристаллически связанного) и 5 ммоль желаемого продукта.
Пример 5. Приготовление соли циклогекснламина 6-{а-хлор- 3-(2.4,6-триметнлфенилУизоксазол-5-нл -ацетамидо} - пенициллановой 0 кислоты.
Раствор 700 мг трнметилсилил-б-изоцнанатопенициллата в 10 мл осушенного дихлорметана за 25 мин добавляют по каплям к раствору 700 мг 1-хлор-1-ГЗ-(2.4,6-триметил5 феинл) -изоксазол-5-ил1 -уксусной кислоты и около 0,03 мл N-винилимндазола (в качестве катализатора) в 25 мл осушенного дихлорметана.
Реакционную смесь дополнитель о пепеме0 шивают в течение 4 час. Затем гидролизуют введением около 0.2 мл этанола при температуре 0°С. Реакционную смесь выливают в хороню перемешанную смесь простого диэтилового эфнра и ледяной воды, пмеюш,ую всличн5 ну рН, равную 7. После разделения слоев слой воды еще раз подвергают экстрагированию простым днэтиловым эфиром и затем подкисляют до значения рН 3,5. Желаемое соединение полностью удаляют из водного слоя пу) тем двухкратной экстракции простым диэтиловым эфиром. Эти экстракты объединяют, промывают небольшим объемом ледяной воды, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток масла растворяют в 5 мл ацетон-а. Разбавленный раствор
циклогексиламина в диэтиловом простом эфире добавляют медленно, чтобы не было увеличения температзфы осадка. Бесцветное твердое вещество собирают на фильтре, промывают холодным простым диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход составил 250 г.
Подлинность полученного продукта подтверждают спектром ПМР и спектром ИК (диск КВг, 1775 р-лактам, 1680 С О м.л.д. 1390 и 1450 изоксазоловое кольцо). Чистота полученного продукта составляет 85%.
Пример 6. Приготовление соли натрия 6(3-(2,б-дихлопфенил)-4 - метилизоксазол - 5ил1 -ацетамидо} -пенициллановой кислоты.
В основном, как описано в примере 11, с 286 мг (1 ммоль) 3-(2,6-дихлор)-фенил-4-метилизоксазол-5-илуксусной кислоты реагируют 314 мг (I ммоль) триметилсилил-6-изоцианатопенициллата в 10 мл сухого толуола в присутствии около 0,01 мл N-изопропилбензимидазола (в качестве катализатора). Реакциэнную смесь пеоемешивают всю ночь при температуре 15С. В соответствии с тонкослойной кроматографией изоцианат превращен в жеггаемый продукт. Продукт реакции обрабатывают обычным образом.
При значении рН 3,8 пенициллин удаляют -13 водного слоя путем трехкратной экстракции iO мл диэтилового простого эфира. Объединенные экстракты промывают ледяной водой, вы:ушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме до объема тримеоно 5 мл. Добавление раствора этил{апроната натрия в диэтиловом простом эфире триводят к получению бесцветного осадка, (оторый собирают на фильтре, промывают хотодным диэтиловым простым эфиром и в васууме высушивают до постоянного веса. ПооlyKT растирают в порошок в небольшом холодного высушенного ацетона. Выход доставляет 300 мг.
Испытание полученного продукта тонко:лойной хооматографней, на ИК-спектр, :пектр ПМР, подтверждает необходимую :труктуру. Продукт только немного загрязнен 1чень небольшим количеством ацетона и а|тилкапронатом натрия.
П р и ме р 7. Приготовление соли циклогексламина 6--Ггу-метил-ГЗ-(2.4,6-триметилфенил):зоксазол-6-ил -ацетамидо} - пенициллановой ;ислоты.
В основном, как описано в примере 5, реакию эквимолярных количеств триметилсилил-изоцианатопенициллапата и 1-метил-1- 32,4,б-триметил)-фенилизоксазол-5-ил - уксусой кислоты проводят в присутствии небольюго количества N-вииилимидазола. Раствоителем является осушенный дихлорметан. Голное превращение происходит в течение
час перемешивания при комнатной темперауре. Реакционную смесь обрабатывают обычым способом. При отделении пенициллин эксрагируют при величине рН 4 диэтиловым
простым эфиром и получают его в качестве соли циклогексиламина.
При использовании тонкослойной хроматографии, ИК-спектра (интенсивная абсорбция |3-лактамкарбонила) при 1778 см- (диски КВг) и спектра ПМР подтверждают ожидаемую структуру полученного продукта и показывают его хорошее состояние относительно чистоты.
Пример 8. Приготовление натриевой соли
,-(2,4,б-триметил)-фенил-4 - метилизоксазол-5-ил - ацетамидо} - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.
В основном, как описано в примере 5, оеакцию проводят между 1,8 г (5 ммоль) 3-(2,4,6триметил) -фенил 4-метилизоксазол-5-илуксусной кислоты, растворенной в 25 мл осушенного дихлорметана, и 5,04 ммоль триметилсилил - 7 - изоцианатодезацетоксицефалоспораната, растворенного в 9 мл толуола, в присутствии около 0,05 мл N-винилимидазола (как катализатора).
Добавление раствора изоцианата в толуоле проводят примерно в течение 20 мин. Выпеление двуокиси углерода отмечают спустя 5 мин. После 7,5 час дополнительного пепемешивания реакцию прерывают, так как тонкослойная хроматография реакционной смеси показывает превращение изоцианата примерно на 80% в желаемом направлении и выделение двуокиси углерода почти прекращалось. Реакционную смесь обрабатывают обычным способом. Нефалоспорин экстрагируют при значении рН 4,5 посредством смеси (9:1) диэтилового простого эфира и этилового эфиоа уксусной кислоты. Соединенные экстракты промывают ледяной водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и выпаривают полностью в вакууме. Остаточное масло
растворяют в диэтиловом простом эфире.
Добавление части вычисленного необходимого количества а-этилкапроната натоия, растворенного в диэтиловом простом эфире, дает осадок который собирают на фильтре и
промывают небольшим количеством холодного диэтилового эфира и сушат в вакууме. К соединенным фильтрам снова добавляют а-этилкапронат натрия. Полученный второй раз твердый осадок обрабатывают таким же образом, как и первый. В третий и последний раз получают осадок путем добавления растворенного а-этилкапроната натрия, до тех пор, пока не происходит дальнейшее увеличение получаемого осадка. Материал, полученный в
третий раз, будучи чистым, как показала тонкослойная хроматография, кристаллизуют из ацетона. Такие материалы соединяют вместе, растворяя их в ацетоне. Раствор в ацетоне немного упаривают в вакууме и впоследствии
затравляют кристаллы.
После того, как кристаллизация шла на убыль, колбу помещают в камеру со льдом. На следующий день кристаллы собирают путем фильтрации, промывают холодным ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход составляет 1,7 г.
Ожидаемая структура подтверждалась ИКспектром и спектром ПМР. В соответствии со спектром ПМР и тонкослойной хроматографией полученный продукт загрязнен только небольшим количеством ацетона и небольшим количеством мочевины МЛ-дидезапетоксицефалоспорановой кислоты.
Пример 9. Получение (2,6-дихлорфенил-4-карбамилизоксазол-5 - ил - ацетамидо)-пенициллановой кислоты.
600 мг (2 ммоль) 3-(2,6-дихлорфенил)-4карбамилизоксазол-5-илуксусной кислоты и 630 мг (2 ммоль) триметилсилил-5-нзонианатопенициллаиата растворяют в смеси 15 мл осушенного бензонитрила и 15 мл осушенного тетрагидрофурана непосредственно с последуюш;им добавлением около 0,02 мл N-метилимндазола. Выделение двуокиси углерода уменьшалось точно спустя три часа перемешивания при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография реакционной смеси показала хорошее преврашение изоциаиата. Реакционную смесь выливают в хорошо перемешанную охлажденную льдом смесь из 30 мл воды, 20 мл диэтилового простого эфира и 20 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор NaOH добавляют до тех пор, пока величина рН не достигпет 8,5. Слои разделяют и ВОДНЫЙ слой очишают путем экстпагирования диэтиловым простым эфиром. Органические слои выливают и водной слой при рН 3,0, подвергают экстрагированию смесью (1:1) диэтилового простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные экстракты промывают ледяной водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и полностью выпаривают в вакууме.
Полученный твердый осадок с.табожелтого цвета (1,1 г) подвергают испытанию на ИКспектр .и спектр ПМР. Продукт содержал желаемый пенициллин, однако также небольшие количества мочевины Ы,Ы-дипенициллановой кислоты и исходной карбоновой кислоты. Чтобы получить более чистый образец, сырой продукт повторно экстрагируют холодным осушенным диэтиловым простым эфиром, который растворяет мочевину. Этерифицнрованный экстракт смешивают с ледяной водой, имеющей величину рН 7. Большую часть исходной карбоновой кислоты удаляют от водного слоя цри значении рН 4,5. Водный слой повторно подвергают экстрагированию при значении рН 4,5-3,5 смесью из большого количества диэтилового простого эфира и небольшого, но постепенно увеличиваюшегося количества этилового эфира уксусной кислоты. Экстракты, свободные от исходной карбоновой кислоты, мочевины и продуктов разложения, соединяют и после обычной обработки полпостью выпаривают в вакууме. Полученное бесцветное твердое вещество высушивали до постоянного веса (350 мг).
Согласно результатам тонкослойной хроматографии, ИК-спектру и спектру ПМР окончательный продукт был чистый, однако присутствует иебольшое остаточное количество этилового эфира уксусной кислоты и диэтилового простого эфира.
Пример 10. Приготовление натриевой соли (2,6-дихлорфенпл)-4-цнаноизоксазол - 6ил1-ацетамидо) - пеиициллаиовой кислоты.
297 мг (1 ммоль) 3-(2,6-дихлорфенил)-4-цианоизоксазол-5-ил-уксусной кислоты, 314 мг (1 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатопеницилланата и небольшое количество N-изопропил-бензимидазола растворяют в 5 мл осушейного дихлорметана. Как показала тонкосло1 ная хроматография, хорошее превращение изоцианата достигается за 3 час проведения реакции при комнатной температуре. Продукт реакции обрабатывают обычным способом. Раствор пенициллина в воде очищают экстракнией диэтиловым простым эфиром при величине рН 7,0 и 4,5. Пенициллии удаляют из воды экстракцией диэтиловым простым эфиром при зиачении рН 3,3.
Этерифицированный экстракт промывают ледяной водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаточное масло растворяют примерно в 3 мл осушенного этилового эфира уксусиой кислоты с последующим добавлением около 0,6 ммоль а-этилкапроната натрия, растворенного в небольшом объеме этилового эфира уксусной кислоты. Добавление осушенного диэтилового простого эфира приводило к
медленному окрашиванию осадка, который собирают фильтрацией, промывают холодным диэтилоБЫм эфиром и высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход составляет 180 мг. Пример И. Приготовление натриевой соли (1)-адамантилизоксазол-5 - ил -ацетамндо}-пенициллановой кислоты.
В основном, как описано в примере 5, раствор 780 мг (2,5 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатоненициллата в 10 мл осушенного дихлорметана добавляют но каплям в раствор 650 мг (2,5 ммоль) 3-(1)-адамантилизоксазол5-илуксусной кислоты и около 0.02 мл N-BHнилимидазола в 20 мл осушенного дихлорметана. Преврашение заканчивалось за 2,5 час перемешивания при комнатной температуре, на что указывало прекращение выделення двуокиси углерода. Тонкослойная хроматография указывает на хорошее превращение изоциаиата в желаемую пенициллановую кислоту. Продукт реакции обрабатывают, как обычно. При разделении пенициллановое соединение экстрагируют нз воды двукратной экстракцией простым диэтнловым эфиром,
осуществляемое первый раз при рН 5,5 и второй при рН 4,0. Экстракты по отдельности промывают ледяпой водой, сушат над безводным сульфидом магния, фильтруют и полиостью выпаривают в вакууме. Выход составляет 700 и 300 мг соответственно.
11
Оба продукта показали хорошие ИК-спектр и, как показала тонкослойная хроматография, имели только один пенициллинсодержащий материал. Поскольку образец, полученный экстрагированием при величине рН 5,5, загрязнен исходным производным уксусной кислоты, его растворяют в простом эфире с последугопшм добавлением а-этилкапроната натрия. Полученная соль натрия (360 мг) представляет чистый продукт за исключением присутствия пеболыного количества остаточного Gэтилкапроната натрия.
Как показал спектр ПМР, второй продукт - чистый, за исключением присутствия небольшого количеств, диэтилового простого эфира (около 4.0 вес. %).
Пример 2. Приготовление 6-(а-(«-питробензилоксикарбониламино)-ГЗ- (2,6 - дихлоофенил)-изоксазол-6-ил -ацетамихЧо} - пеиициллановой кислоты.
2.33 г (5 ммоль) 1 - fл-нитробензилоксикарбониламино)-1-ГЗ-(2,6-дихлорфенил) - изоксазол-6-ил -уксусной кислоты 1,57 г (5 ммоль) тпиметилсилид-5-изоцианатопенипиллата и 0,1мл N-винилимидазола (в качестве катализатора) растворяют в 50 мл осушенного дихлорметана. После 3 час перемешивания в азоте при комнатной температуре превращение полное. Согласно тонкослойной хроматографии изоцианат ппеврашается на 70% в желаемый продукт. Продукт реакции охлаждают до 0°С с последующим добавлением нескольких мл охлажденного ацетона, содержащего достаточное количество для гидролиза силилэфира. Затем смесь полностью испаряют в вакууме на холоде. Остаток растворяют в 75 мл холодной смеси (1:1) диэтилового простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Поскольку используют пенициллинсодержащий материал для приготовления соединения по примеру 14, для разделения отделяли не продукт в основном в чистом состоянии, а насколько это возможно желаемый продукт. Поэтому раствор сдчешивают с 70 мл ледяной воды, имеющей рН 7. Хорошо перемешанную смесь подкисляют до величины рН 5,8 и переносят в разделительнуго воронку. В одной слой опускается и отделяется, поскольку он содержит мочевину N.N-дипенициллановой кислоты и некоторое количество желаемого продукта.
Органический слой последовательно дважды промывают слабо подкисленной ледяной водой и один раз мебольпщм количеством нейтральной воды. Органический слой, таким путем полностью освобожденный от мочевины и катализатора, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и на холоду полностью упаривают.
Остаток сущат в вакууме до постоянного веса. Выход составляет 3,4 г кристаллического твердого вещества слабожелтого цвета. Тонкослойная хроматография полученного продукта показала присутствие только желаемого пенициллинсодержащего соединения и исход12
НОИ заиштиои аминокислоты в соотношении около 2:1. Это подтверждается спектром ПМР, при помощи которого также обнаруживается присутствие этилового эфира уксусной кислоты и небольшое количество воды. Рассчитанное содержание желаемого пенициллина в сыром продукте составляло от 2,2 до 2,4 г.
Пример 13. Приготовление 6-{а-амино- 310 (2,6-дихлорфенил)-изоксазол-5-ил - ацетамидо}-пеницнллановой кислоты.
3,0 г неочищенного продукта, подученного в примере 12, содержащего около 2 г 6-{а-(пнитробензнлоксикарбониламино) (2,6 - ди5 хлорфенил)-изоксазол-6-ил - ацетамидо - пенициллановой кислоты, растворенные в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты смешивают с 25 мл воды. Путем добавления разбавленной гидроокиси натрия величина рН смеси принимает значение 7. После введения 1,5 г Pd - С 10% нропускали непрерывно водород. Тонкослойная хроматография показывает, что восстановление прошло полное после 135 мин перемешивания при комнатной температуре.
5 В течение 10 мин пропускают азот через реакционную смесь, добавляют воду и значение рН достигает 4,7. Содержимое воронки переносят в разделительную воронку. Смесь проникает в прозрачный слой этилового эфира уксусной
0 кислоты и водной слой от слоя эмульсии отделяют. Водяной слой удаляют и убирают. Затем слой эмульсии подвергают центрифугированию. Полученные слои разделяют. Слой этилового эфира уксусной кислоты соединяют
5 с первым экстрактом этилового эфира уксусной кислоты. Водяные слои также объединяют и еще раз подвергают экстрагированию этиловым эфиром уксусной кислоты. Водной слой сливают. Оставшийся катализатор удаляют из собранных экстрактов этилового эфира уксусной кислоты путем фильтрации. Окрашенный фильтрат упаривают при температуре 0°С в вакууме до объема 25 мл. Добавляют 100 мл ледяной воды и
5 смесь имеет величину рН 7,0. Слои разделяют и окрашенный органический слой сливают. Раствор желаемого соединения в воде очищают путем двухкратной экстракции смесью (1:1) этилового эфира уксусной кислоты и
0 диэтилового простого эфира. Полученный практически бесцветный раствор в воде подкисляют до значения рН 4,7 и два раза подвергают экстракции избыточным объемом этилового эфира уксусной кислоты. Водяной слой
5 сливают и объединенные слои этилового эфира уксусной кислоты два раза промывают небольшим количеством ледяной кислоты. Тонкослойная хроматография ноказала одно продолговатое (соединение представляло D, L0 смесь) серое положительное пятно. После полного выпаривания экстракта получено окрашенное твердое вещество. Выход составляет 650 мг материала. С полученного продукта снимают ИКспектр и спектр ПМР найдено, что.получена (i : 1) желаемого пенициллина и этилового эфира уксусной кислоты, возможно загрязненная небольшим количеством 3-(2,6-дихлорфенил)-изоксазолпроизводным. Пример 14. Получение натриевой соли (4-нитро)-фенилизоксазол-5 - ил - ацетамидо) -пенициллановой кислоты. Обычным образом производят реакцию с 166 мг) (0,67 ммоль) 3-(4-нитрофенил)изоксазол-5-илуксусной кислоты. 210 мк (0,67 ммоль) триметилсилил-8-изоцианатопеницилланата и следами N-изопропилбензимидазола. Растворителем является бензонитрил (5 мл). Реакция закончилась после 5 час перемешения при комнатной температуре. Содержимое колбы выливают в холодную ледяную хорошо перемешанную смесь 25 мл воды, 20 мл простого диэтилового, эфира и 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Путем добавления разбавленного NaOH кислую смесь (рН 3,0) нейтрализуют до значения рН 7 и слои разделяют. Органический слой выливают и водный слой очищают путем однократного экстрагирования 40 мл смеси (1:1) простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. 30 мл смеси (1:1) смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты смешивают с водным слоем и значение рН понижают до 3,5. Слои разделяют и водный слой еще раз подвергают экстрагированию 50 мл той же самой растворяющей смеси. Объединенные органические слои промывают два раза небольшим объемом ледяной воды, затем высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и полностью выпаривают в вакууме. Полученное желтоватое тесто растирают в порошок с сухим диэтиловым простым эфиром. Полученный частично кристаллический твердый материал собирают путем фильтрации и затем повторно перемешивают в простом эфире. После высущивания в вакууме полученный продукт весит 73 мг. Исследование продукта тонкослойной хроматографией и ПМР-снектра показывает, что желаемая пенициллановая кислота содержит 5-6 моль воды на 1 моль соединения и небольшое количество диэтилового простого эфира, однако, она была фактически чистая в других отношениях. Собранный фильтрат, содержащий простой эфир, и промывочные соединения полностью выпаривают. Остаток растворяют в 3 мл осущенной смеси (1:1) простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и затем обрабатывают на холоду разбавленным раствором а-этилкапроната натрия в простом эфире. Осажденную соль натрия желаемой пенициллановой кислоты собирают путем фильтрации и повторно промывают осушенным простым эфиром. После испытывают обычным образом. Не считая оставшейся воды (которой много меньше, чем в случае несвязанной пенициллановой кислоты) чистота соли натрия составляет 80-85%, поскольку она содержала около 5 вес. % продуктов разложения и 10-15 вес. % а-этилкапроната натрия. Пример 15. Приготовление 6-{ 3-метилизоксазол-5-ил -ацетамидо} - пенициллиновой кислоты CHj-C - СН г1 Н иА .c-CH -c-ii-c-c с I I 1 C-N -С:ГН в основном, как описано в примере 11, 282 мг (2 ммоль) З-метилизоксазол-5-илуксусной кислоты вводили в реакцию с 628 мг (2 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатпенициллината в 10 мл сухого дихлорметана в присутствии трех капель N-изопропилбензимидазола (катализатор). После обычной обработки реакционной смеси получен слегка окрашенный продукт высокой чистоты согласно TLC, ИК-и ПМР спектров. Анализ спектра ПИР продукта, растворенного в гексадейтеро диметилсульфоксида с некоторым количеством D2O (60 MeS-значение в ррт частей на млн.; тетраметилсилан в качестве внутреннего этанола): Изоксазолил С4-Н 6,22 Сз-Н и Сб-Н5.50 (2 протона) Сг-П4.32 СНг-СО-3,82 (2 протона) Изоксазолил -СНз 2.23 Сз-СНз/21,65 и 1,52 Частный анализ ИК-спектра конечного продукта (в КВг значение), ±3500ОК карбоксил 3350NH 1780С О р-лактам 1740С 0 карбоксил 1670О О амид 1380-1430абсорбия, характерная для изоксазола Формула изобретения 1. Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина общей формулы R,R2 CH-CO-NH-Q где Q - остаток общих формул Но...Н в которых X - атом водорода, гидроксил или низшая алканоилоксигруппа, либо группа - CHjX и карбоксильная группа вме15
сте образуют лактоновую группу -СО- ОСН2-, либо лактамовую группу
-СО-NH-СНг;
.RI - низший алкил или арил, которые могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, низший алкил, нитро- или аминогруппу, либо R - грег-алкил;
R2 - водород, низший алкил, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа или карбоксильная группа, преврашенная в соль шелочного или ш,елочноземельного металла или амина, циано-, карбамил-, аминогруппа, атом хлора;
Rs - атом водорода, галогена, циано, амиПО-, низшая аралкоксикарбониламиногруппа, низший алкил, карбоксильная группа, этерифицированная низшим алкилом, арилом или аралкилом или карбамильная группа, которая может быть замеш;ена у атома азота низшим алкилом или фенилом.
или их солей со ш.елочнь1ми или ш,елочноземельными металлами или аминами, или их ;фиров или их амидов, отличаюш,ийся тем, что, 6-изоцианатопенициллановую или 7изоцианатоцефалоспорановую кислоту обгцей формулы;
20050
16
O CN-Q,
в которой Q имеет вышеуказанные значения, причем имеющиеся в Q карбоксильная или оксигруппа защищены, подвергают взаи модействию с кислотой общей формулы
R, RZ
И 1. л
о CH-Rj COOU
в которой RI, Ra и Rs имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевых продуктов или отщеплением защитных групп, если они имеются, или переводом полученных соединений в соль или эфир или амид известными приемами.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию изоцианата с кислотой проводят в присутствии небольшого количества основания, например замещенного имидазола, как катализатора.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.
