р среде растворителя, такого, как ме йиленхлорид, при температуре от О до 25с в присутствии слабого основания, и, если полученное соединение формулы 1 является силиловым сложньм эфиром, его либо до, либо.после отщепления НС1 превращают в соответствующую свободную кислоту. Если промежуточным соединением яв ляется 3-триаэолилтиопроизводное,то указанное промежуточное соединение может быть получено замещением 3-аце токсигруппы 7-аминоцефалоспорановой кислоты соответствующим 1,2,З-триазо лилтиолом. Замещение эфирной группы тиольной предпочтительно осуществляю в водном растворе с подогревом. Если необходимо, промежуточное соединение формулы II перед реакцией ацилирования может быть превращено в силиловый сложный эфир: его аддукт с кислотой. Силиловая эфирная группа может быть удалена после реакции аци лирования гидролизом. Перед ацилированием аминогруппа ацилирующего агента формулы II i может быть за1цжцена обычной аминоблокирующей группой, которая в конце ре акции может быть легко y дaлeнa. Особенно приемлемой блокирующей группой является протон, т.е. гидрохлорид хлорангидрида сб-аминокислоты формулы ill, где НС1 выполняет, двойную функцию: активирования карбоксила и защи ты аминогруппы. Конкретные условия проведения реакции сочетания, а именно температура, растворитель, продолжительность реакции и т.д.определяются природой используемого метода ацилирования. Обычно желательно добавлять органический третичный амин, например три этиламин, N,N-диметиланилин, этилпиперидин, 2,6-лютидин или хинолин, которые играют роль протонного акцептора или солеобразующего агента. Соединения могут быть выделены любым путем, обычно применяемым для выделения цефалоспоринов. Так, продукт может быть получен в виде свободной кисло.ты либо выделен в виде соли. Требуемую фармацевтически пр емлемую карбоновую кислоту,или соль адцукт с кислотой получают взаимодействием кислоты с подходящим осно ванием или кислотой. Соединения, полученные по предлагаемому способу, являются сильнодействующими противомикробными веш,ествами, которые могут быть исполь зованы для лечения инфекционных заб леваний у домшиних птиц и животных, а также и у человека, вызванных раз личными грамположительными и грамот рицательными бактериями. При лечении микробных инфекций у человека эти соединения могут быть поедены парентерально 3-4 раза в де при суточной дозе примерно от 5 до 00 мг/кг. Дозированные формы содер-. ат, например, 125, 250 или 500 мг ктивного ингредиента вместе с физиоогически приемлемыми носителями ли наполнителями. Пример 1. (-)-2-Амино2-(4-ацетоксифенилацетамидо)-дезацеоксицефалоспорановая кислота - (ацеоксицефалексин)- RN 1394. 15,27 г (0,0714 моль) 7-аминоезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) перемешивают с 500 мл безводного хлористого метилена, затем 120 мл последнего отгоняют.и добавлят 11,8 мл гексаметилдисилазана. Смесь перемешивают и кипятят с обратньм холодильником 20 ч (примерно через 10-15 ч вся 7-АДЦК переходит в раствор). Раствор охлаждают до 0°С и к нему приливают 120 мл хлористого метилена, а затем 9,5 мл диметиланилина и 7 мл раствора хлоргидрата диметиланилина в хлористом метилене (30%). По.сле этого добавляют небольшими порциями примерно в течение 1,5 ч при 0°С 20 г (0,0756 моль) хлоргидрата D-()-2-амино-2-(4-ацетоксифенил)-ацетилхлорида. Смесь перемешивают 30 мин при 10°С и 4 ч.при , после чего выдерживают в течение ночи при 5°С, Далее приливают 5 мл метилового спирта, а после этого 240 мл воды. С помощью триэтиламина рН смеси доводят до 2,5 и смесь фильтруют через слой целита. Затем проверяют рН и отделяют водйую фазу, дважды промывают по 150 мл хлористого метилена и обрабатывают древесным углем. рН раствора доводят до 4,5 и раствор концентрируют в вакууме до объема примерно 150 мл. Суспензию выдерживают в течение ночи при 5с и твердый продукт собирают, промьшают водой и ацетоном и сушат при . Выход вещества 15,1 г (), степень чистоты 75-80%, QLr, (с 1%, Н„о) + 107. 14 г этого неочищенного вещества суспендируют в 30 мл воды (рН 3,2), добавлением 36%-ной соляной кислоты рН смеси доводят до 1,3 и полученный раствор обрабатывают древесным углем, фильтруют через слой целита и рН доводят до 4-4,5 при непрерывном перемешивании . Через 2 ч при 0-5 С собирают RN 1394, промывают водой и ацетоном и сушат при 40с. Выход 7 г, (УП(С 1%, H-iO) + 133. Пример 2.7- D-{-)-2-Амино-2-(4-ацетоксифенилацетамидо) -3-(1,2,З-триазол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота - RN 1396. 62,6 г (0,2 моль) 7-амино-З-(1,2,3-триазол 5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой сислоты (7-ТАЦК), 1,5 л хлористого метилена и 60,2 г (0,374 моль) гексаметилдисилазана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч под небольшим давлением азота(примерно через 2 ч весь 7-ТАЦК переходит в раст вор) . Раствор охлаждают до 0°С и к нему добавляют 30,4 мл диметиланилина, а затем 20,4 мл раствора хлоргидрата диметиланилина в хлористом метилене (30%) и 1,35 г имидазола. После этого к раствору добавляют небольшими порциями примерно в тече ние 1,5 ч при 0°С 60,5 г (0,229 моль хлоргидрата 2-амино-2-(4-ацетоксифенил)-ацетилхлорида. Смесь перемеши вают при 20°С в течение 3 ч и выдерживают в течение ночи при 5с. Посл этого приливают 25 мл метилового спи та, а затем 750. мл воды. С помощью триэтиламина рН смеси доводят до 2,3 2,5 и далее ее фильтруют через слой целита. Водную фазу отделяют, промырают. дважды хлористым метиленом и обрабатывают древесным углем, рН раствора доводят до 4,3 и раствор перемешивают в течение 2 ч при . Твердую массу собирают, дважды промывают водой и сушат при 40с. Выход 53 г (примерно 50%) .
О /-А «
с -о -vy- сн- с-шт-f
- Ht где Y - атом водорода или 1,2,3-триазолилтиогруппа, отличающийс я тем, что соединение общей форму.лы ,т О ЙООН или его силиловый эфир, где Y имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом хлорангидрида D-(-)-X-аминокислоты формулы
(I)
CH7Y СООН Полученный неочищенный продукт дважды очищают следующим образом. Твердый продукт обрабатывают 8 объемами 0,5 н. соляной кислоты и суспен,зию обесцвечивают.древесным углем. Затем добавляют равнЕ Л объем метилового спирта и рН раствора доводят до 2-2,1, после чего через 15 мин небольшое количество твердого вещества, выделившегося в виде суспензии, собирают и выбрасывают, рН фильтрата доводят до 4,0. Выделившееся в осадок вещество собирают, промывают смесью (1:1) метилового спирта и воды и чистым метиловым спиртом. Выход 25 г (после двойной очистки) . ИК спектр соответствует названной структуре. Влажность (KF) 5,3%. Химический анализ: йодометрический анализ - 885 мкг/мг, потенциометрический анализ аминов - 97%. Формула изобретения Способ получения производных (-)-2-амино-2-(п-ацетоксифенилацетамидо)3 -З-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы в среде растворителя, такого, как метиленхлорид, при температуре от О :до 25с в присутствий слабого основания и полученный гидрохлорид переводят в свободное аминрсоединение или в случае получения cиJfилoвoгo эфира соединения формулы 1 независимо друг от друга осуществляют снятие силильной эфирной группы и перевод гидрохлорида в свободное аминосоединение.
(Ш)
CK-flO«
Нг-не1
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
50 1. Патент США № 3687948, кл. 260-243 С, опублик. 1972.
