СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДОВ, НЕНАСЬЩЕННЫХ В ПОЛОЖЕНИИ 9 Советский патент 1974 года по МПК C07J5/00 C07J1/00 C07J3/00 C07J9/00 

1

Нредлагается усовершенствованный способ получения стероидов, ненасыщенных в положении 9 (И) и/или 16, являющихся важными продуктами для промышленного получения стероидов.

Известен способ получения стероидов, ненасыщенных в положении 9 (11) и 16, заключающийся в том, что подвергают дегидратации соответствующие оксистероиды, причем дегидратацию проводят избытком хлористого тионила в присутствии третичного основания при охлаждении, выход целевого продукта порядка 42%.

Однако при проведении реакции с тионилхлоридом известным способом необходимо блокировать другие реакционноспособные группы, особенно оксогруппы в положении 3 и 20, например, с помощью кеталеп, при этом невысокий выход целевого продукта еще более уменьшается и становится порядка 30%.

Предлагается способ получения стероидов, ненасыщенных в положении 9 (11) и/или частичной формулы

R.

«,

t

Г-РЗ

2N

У

М

где пары Ri-Ra и Ra-R4 представляют собой двойные связи между соседними атомами углерода, но одна из этих пар Ri-Ro или Rs- -R4 может быть также двумя атомами водорода или, когда Ri-Rz - двойная связь, Rs может быть атомом водорода, я R - оксигруппой;

М представляет собой оставшуюся часть стероидного скелета, незамещенную или замещенную и/нли содержащую дополнительные двойные связи в кольцах А и В;

Rs - атом водорода или алкинил, алкенил или алкпл, содержащий 1-4 атома углерода,

незамещенный или замещенный группами, содержащими атомы кислорода, азота или металла, заключающийся в том, что, с целью увеличения выхода и чистоты целевого продукта, соответствующее стероидное соедииение, содержащее оксигруппу в положении 11 и/или 17, подвергают дегидратации путем обработки его в эфире или в растворителе, диэлектрическая постоянная которого больше 6, комплексным соединением, образовавшпмся в результате взаимодействия хлористого тионила с третичным органическим основанием, например пиридином, причем дегидратацию желательно проводить при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной

смеси.

Применение предлагаемого способа позволяет проводить дегидратацию в мягких условиях, при этом отпадает необходимость временно блокировать оксогруппы, кроме того, этот способ можно нримеиять также и тех случаях, когда в исходных соединениях уже содержатся двойные связи.

Комплексное соединение, образуемое хлорнстым тионилом и третичным основанием, само по себе стойко нри весьма низких температурах, однако его стойкость можно значительно повысить, используя сольватирующее действие некоторых растворителей. Растворителями, оказыва ощими такое действие, являются растворители типа простых эфиров, а также растворители, диэлектрическая постоянная которых больше 6. Комплексное соединение, стабилизированное таким образом, можно применять с успехом для проведения реакции дегидратации.

Указанное комплексное соединение применяют в количестве 2-3 моль на каждую двойную связь, образующуюся в молекуле стероида, причем комплексное соединение нолучают в растворителе перед добавлением стсроих а, подвергаемого дегидратации.

В качестве растворителя применяют алифатические или циклоалифатические простые эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран. Из растворителей, диэлектрическая постояпная которых больше 6, используют, например, дихлорметан.

Стероиды, содержащие двойные связи в ноложениях 9(11) и/или 16, получают из соответствующих 17-оксинроизводных растворением исходного оксисоединения в тетрагидрофуране, а затем добавлением в раствор 2,5-5 моль комплексного соединения хлористого тионила и пиридина в тетрагндрофуране. Реакцию дегидратации проводят нагреванием, а затем кипячением реакционной смеси, последнюю затем выливают в воду и оеажденное ненасыщенное соединение выделяют путем фильтрования или экстрагирования. Полученный таким образом продукт можно применять без очистки для последуюп 1их синтезов.

Комплекс хлористого тионила и третичного основания можно получать отдельно или в нроцессс реакции добавлением хлористого тионила к раствору, содержгицему стероид и третичное основание.

В соответствии с нредночтительным вариантом способа молекулу стероида можно дегидратировать одновременно более чем в одном положении. В таких случаях комплекс хлористого тионила и третичного основания применяют в количестве 2-3 моль на одну образующуюся двойную связь. По этому способу соответствующие диоксистероиды можно нревращать в одну стадию в ненасыщенные соединения, содержащие двойные связи в положениях 9 (11) и 16.

Стероиды, ненасыщенные в положениях i)(ll) и/или 16, можно получать с выходом

70-90% и со степенью чистоты более 90%. Чистоту полученного продукта определяют путем измерения максимума коэффициента цогащения, а также с помощью количественного анализа с применением тонкослойной хроматографии нутем сравнения со стандартными образцами. Продукт идентифицируют путем ИК-спектроскопии.

Пример 1. 10 г Пр, 17а, 21-триоксипрегнадиен-1,4-диен-3, 20-ацетат-21 растворяют в смеси 200 мл тетрагидрофурана и 10 мл пиридина, а затем туда добавляют раствор 2,4 мл хлористого тионила в 10 мл пиридина. Реакционную массу нагревают до кипения и к ней приливают раствор 4,8 мл хлористого тионила в 20 мл тетрагидрофурана. Затем нагревание прекращают, реакционную смесь перемещивают еще 10 мин и охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют к ней при тщательном перемещивании 300 мл воды. Получают 8 г кристаллического 21 -оксипрегиатетраен-1,4, 9 (11), 16-дион-3,20ацетата-21, выход составляет 89% от теоретического количества, чистота 91%Пример 2. Методику примера 1 повторяют, но вместо тетрагидрофурана применяют такое же количество по объему диоксана. Получают 7,9 г 21-окситетраен-1,4,9{11), 16-дион3,20-ацетата-21. Выход составляет 88% от теоретического количества, чистота продукта 89%.

Пример 3. Юг 17а, 21-диоксипрегиатриен-1,4,9 (11) -дион-3,20-ацетата-21 растворяют в смеси 200 мл изонропилового эфира и 5 мл ниридина. Смесь нагревают до кипения и в кипящую смесь по каплям добавляют раствор 4,8 мл хлористого тионила в 50 мл диизопронилового эфира. Затем нагревание прекращают и маесу постепенно охлаждают до 20° С в течение примерно 20 мин. Затем реакционную смесь выливают в 3 л воды при тщательном перемещивании. Выделяют 8,1 г 21-оксипегнатетраен-1,4,9(11),16-дион - 3,20 ацетата-21 способом, описанным в примере 1. Выход составляет 85% от теоретического количества, степень чистоты 92%.

Пример 4. 10 г 17а, 21-диоксипрегнадиен4,9( 11)-дион-3,20-ацетата-21 растворяют в смеси 200 мл тетрагидрофурана и 5 мл пиридина. Полученный раствор подвергают взаимодействию с раствором хлористого тионила в 20 мл тетрагидрофурана, по методике, описанной в примере 1. При этом получают 7,2 г 21-оксипрегнатриен-4,9(11),16- диои - 3,20 ацетата-21. Выход составляет 75% от теоретического количества, степень чистоты 90%.

Пример 5. 5,6 г Зр, 17а, 21-тpиoкcипpeгнeн-5-oн-20-диaцeтaтa-3,21 растворяют в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл пиридина. Полученная смесь вступает в реакцию с раствором 2,4 мл хлористого тионила в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу выливают в воду и экстрагируют трижды (по 50 мл) хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты промывают водой до