Способ получения азотнокислых эфиров 21-спиртов прегнанового ряда Советский патент 1975 года по МПК C07C169/26 

Ci6-Ci7 представляет группу

Н

rt

Н

I

I

56 0

г с -С,б-Сп

- С Р

Vi6 Vr;

М7 I i

00

R. Нч

н,

X - атом галогена; RI - атом водорода; а- или р-оксигруппа;

Ra - атом водорода или а-метильная

группа, или свободная или этернфицированная в сложный эфир азотной кислоты а-гидроксильная группа;Rs - свободная или этерифицированная в

3

сложный эфир азотной кислоты а-гидроксильная группа;

R.1 II Rs - одинаковые или различные и представляют собой алкильную группу с Ci- €4. Способ заключается в том, что 21-спиртовую группу прегнанового ряда, в котором Ci-C,, Сэ-Си, С,б-Ci7, X, Ri, Rs, Rs, R4 и Rs имеют вышеприведенные значения, переводят известным способом, например путем взаимодействия со смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида, в сложный эфир азотной кислоты и полученный целевой продукт выделяют известным способом.

По предлагаемому способу этерификацию проводят известным способом смесью концентрированной азотной кислоты и уксусного ангидрида путем растворения стероида в растворителе и прибавления полученного раствора в охлаждаемую смесь азотной кислоты и уксусного ангидрида. По окончании этерификации смесь взбалтывают с водой, органическую фазу npOiMbiBaioT до нейтральной реакции и освобождают от растворителя. Полученный в остатке азотнокислый .эфир очиидают обработкой растворителем и (или) перекристаллизацией. В качестве растворителей употребляются преимуп1,ественно галогениройанные углеводороды. Температуру реакции поддерживают преимущественно около 0° С. Количества и соотношения азотной кислоты и уксусного ангидрида зависят от исходного 21спирта, обычно их берут с избытком против стехиометрического. Реакцию контролируют методом тонкослойной хроматографии, так что конец реакции можно установить достаточно точно.

Полученные таким образом 21-азотнокислые зфиры имеют бледно-желтую или зеленоватую окраску. Выход неочищенного продукта достигает 85-95%. По данным тонкослойной хроматографии это однородный продукт, с чистотой по данным анализа порядка 90%.

Этот способ пригоден также для получения азотнокислых ди-, три- и тетраэфиров. Так, lianpnMep, исходя из 21-спиртов прегнанового ряда, где Сд-Сц цредставляет группу Сд- -С||-ОН и (или) Ci6-Ci7 представляет группу Ci6-Ci7-ОН, можно путем вышеописанной этерификации получить азотнокислый диили триэфир. Например, исходя из црегнадиен-1,4-триол-11р, 17а, 21-диона-3,20 можно получить 11, 17, 21-азоткокислый триэфир.

Полученные 21-азотнокислые эфиры переводят известным способом в целевые галоидсодерл ащие соединения. Так, например, если полученный 2-азот1Юкислый эфир, в котором CD-Си представляет группу Сд -:;- С, привести во взаимодействие с 1,3-дибром-5,5диметилгидантоином, то в полученном 9абром-11|3-оксипроизводном Сд-Сц будет

представлять группу| | .Этот

Вг ОН

бромгидрин можно путем отщепления известным способом бромистого водорода перевести 3 эпоксид, причем в этом случае группа Сэ-Сц будет означать группу С., - С„

Ч / .

О

Эпоксиды являются исходным сырьем для получения все более широко применяемых в терапии фторпроизводных.

Пример 1. В 15,7 мл (23,59 г или 0,36 моль) концентрированной азотной кислоты (уд. вес 1,50) приливают при перемешивании и наружном охлаждении до -10°С, 56,5 мл (61,26 г или 0,6 моль) уксусного ангидрида. Поддерживая температуру около - 10°С, приливают раствор 23,59 г (или 0,06 моль) 16,17-ацетонида ирегнатриен-1,4,9 (11)-триол-16а, 17а, 21-диона-3,20 в 354 мл хлороформа. Реакционную смесь продолжают

перемешивать еще 30 мии при указанной температуре и, наконец, взбалтывают с 1500 мл воды (ледяной). После разделения фаз водную фазу дважды экстрагируют . хлороформом, хлороформную фазу объединяют с хлороформными экстрактами, промывают до нейтральной реакции, сушат безводным сулфатом натрия и упаривают под вакуумом досуха. Таким образом покучают 25,40 г бледно-желтого кристаллического 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида прегпатриен-1,4,9 (11)триол-16а, 17а, 21-диона-3,20. :По данным тонкослойной хрматографии продукт однороден; т. пл. 163-169° (при разложении). Выход 95,5%.

Продукт, перекристаллизованный из смеси метанола и ацетона (в соотношении 8-2), разлагается при 168°С.

385 (238-239 ммк; Et ОН).

Найдено, %: О 24,90.

Cz-iHsgOyN (мол. вес 443,48). Вычислено, %: О 25,25.

Характеристический абсорбционный максимум:5,80; 6,01; 6,08; 6,17; 6,25; 7,80; 9,30; 9,57; 11,80 ммк.

Пример 2. В 5,05 мл (7,57 г или 0,12 моль) концеитрированной азотной кислоты (уд. вес

1,50) приливают цри перемешивании и наружном охлаждении до - 10°С 18,9 мл (20,42 г или 0,20 моль) уксусного ангидрида и затем раствор 8,69 г (0,02 моль) 16, 17 ацетонида9а-вторцрегнадиен-1,4-тетраол-11р, 16а, 17а,

21-диона-3,20 в 87 мл хлороформа. Стероид растворяют в реакционной смеси в течение 1 - 2 мии. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при -10°С и выливают в 250 мл л-едяной воды. Водную фазу трижды экстрагируют цо

порция.м 90 мл хлороформа. Далее реакцию ведут аналогично примеру 1. Получают 9,06 г желто-белого кристаллического 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9с4-фторпрегнадиен-1,4-тетраол-11р, 16а, 17а, 21-диона-3,20.

Продукт по данным тонкослойной хроматографин однороден; т. пл. 203-214°С (при разложении). Выход 94,5%. Полученный после многократной перекристаллизации из ацетона белый кристаллический продукт разлагается при 210°С. EIL 346 (238-239 ммк, Et ОН). Найдено, %: F 3,84. С24НзоО8Р (мол. вес 479,51). В 1числено, %: F 3,96. П р и м е р 3. В 2,52 мл (3,78 г или 0,08 моль) концентрированной азотной кислоты приливают при -10°С 9,44 мл (10,21 г или 0,10 моль) уксусного ангидрида и суспензию 6,93 г (0,02 моль) прегнен-4-диола-17а, 21диона-3,20 в 70 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 10 мин при -10°С и затем ее выливают в 250 мл ледяной воды. Водную фазу дважды экстрагируют порциями по 70 мл хлороформа. Хлороформные экстракты обрабатывают, как указано в примере 1. Получают 6,80 г 21-азотнокислого эфира прегнен-4-диол-17а, 21-диона-3,20; т. нл. 154- 150°С (при разложении). Выход 86,8%. После многократной перекристаллизации из метанола получают однородный продукт (поданным тонкослойной хроматограммы); точкой разложения 159°С. Е{«„ 448 (240-241 ммк, Et ОН). Найдено, %: О 24,38. CziCagOsN (мол. вес 391,45). Вычислено, %: О 24,52. Характеристический абсорбционный максимум: 2,98, 5,81; 6,08; 6,22; 7,80; 11,75 ммк. Пример 4. Приводят во взаимодействие 8,4 мл (12,6 г или 0,20 моль) концентрированной азотной кислоты, 31,4 мл (34 г или 0,33 моль) уксусного ангидрида и 6,93 г (0,02 моль) перегнен-4-диол-17а, 21-диона3,20 (описанным в примере 3 способом) и затем продолжают перемешивать 2 час при 0°С. Далее поступают, как описано в примере 3. Получают 7,12 г 17, 21-азотнокислого эфира прегнен-4-диол-17а, 21-диона-3,20. Продукт по данным тонкослойной хроматографии однороден; т. пл. 127 140°С (при разложении). Выход 81,5%. После перекристаллизации неочищенного продукта из смеси метанола и эфира (1:1) и затем из метанола продукт разлагается при 14ГС. (239-240 ммк, Et ОН). Найдено, %: О 29,21. CsiHssOsNj (мол. вес 436,45). Вычислено, % : О 29,33. Характеристический абсорбционный максимум: 5,68; 5,90; 6,01; 7,69; 7,75 и 11,82 ммк. Пример 5. Раствор 7,21 т (0,02 моль) 16а-метилпрегнен-4-диол-17а, 21-диона-3,20 в 144 мл хлороформа вводят во взаимодействие согласно описанному в примере 2. В результате получают почти белый кристаллический 21-эфир 16а-метилпрегнен-4-диол-17а, 21диона-3,20. Вес однородного продукта (по данным тонкослойной хроматографии) составляет 7,45 г; т. пл. 146-159°С (при разложении). Выход 92%. Точка плавления многократно перекристаллизованного из метанола продукта 156°С (при разложении). Щс 432 (240 ммк, Et ОН). Найдено, %: О 23,87. С22Нз1ОбЫ (мол.вес 405,48). Вычислено, %: О 23,68. Характеристический абсорбционный максимум: 2,98; 5,вО; 6,01; 6,20; 7,80 и 11,70 ммк. Пример 6. Суснензию 7,17 г (0,02 моль) 9р, 11р-эпоксинрегнадиен-1,4-диол-17а, 21-диона-3,20 в 92 мл хлороформа обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают 7,84 г желтовато-белого маслянисто-кристаллического 21-азотнокислого эфира 9р, Прэпоксипрегнадиен-1,4-диол-17а, 21-диона-3,20. Выход 95,8%. Растиранием неочищенного продукта с 16 мл эфира получают 6,42 г белого кристаллического вещества с т. пл. 148-160°С (при разложении). После нескольких перекристаллизации из метанола он разлагается при 165°С и по данным тонкослойной хроматографии однороден. ЕЬ 408 (248-249 ммк, Et ОН). Найдено, %: О 27,67. CnjHasOyN (мол. вес 403,42). Вычислено, %: О 27,76. Характеристический абсорбционный максимум: 3,00; 5,80; 6,01; 6,11; 6,25; 7,80; 11,22 и 11,68 ммк. Пример 7. Раствор 8,29 г (0,02 моль) 16, 17-ацетонида 9|3, 11р-эпоксинрегнадиен1,4-триол-16а, 17а, 21-диона-3,20 в 166 мл хлороформа обрабатывают азотной кислотой и уксусным ангидридом описанным в примере 2 способом. Реакционную смесь перемешивают 1 час при 0°С и далее обрабатывают, как указано в примере 2. Получают 9,02 г бледножелтого кристаллического 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9|3, 11|3-эпоксипрегнадиен-1,4-триол-16а, 17а, 21-диона-3,20, который по данным тонкслойной хроматограммы однороден; т. пл. 145-152°С (при разложении). Выход 98,1%. Многократно перекристаллизованный из метанола он плавится с разложением при 154°С. Е1°1 357 (247-248 ммк, Et ОН). Найдено,:%: О 27,60. C24H29O8N (мол. вес 459,48). Вычислено, %: О 27,86. Характеристический абсорбционный максимум: 5,78; 5,99; 6,06; 6,13; 6,23; 7,78; 9,27; 9,62; 11, 70 ммк. Пример 8. Азотную кислоту и уксусный ангидрид в количествах, указанных в примере 4, приводят во взаимодействие лри -10°С в течение 15 млн с суспензией 7,17 г (0,02 моль) прегнатрйен-1,4,9(11)-триола-16а, 17а, 21дйона-3;20-в описанном в примере 2 способом,

и реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают 8,32 г желтовато-белого кристаллического 16, 21дизфира азотной кислоты и прегнатриен-1,4,9 (11)-триол-16а, 17а, 21-диона-3,20. Он однороден (по данным тонкослойной хроматографии) и содержит менее 0,1% диола; т. пл. 172-182°С (при разложении). Выход 9,2 г.

Многократно перекристаллизованный из ацетона продукт плавится при 174°С (при разложении).

Е1« 385 (237-238 ммк, Et ОН).

Найдено, %: О 31,9.

C2iH2409N2 (мол. вес 448,42).

Вычислено, %: О 32,11.

Характеристический абсорбционный максимум: 3,12; 5,77; 6,01; 6,08; 6,12; 6,20; 7,22; 7,80; 8,75; 9,60; 11,62 и 14,25 ммк.

Пример 9. Растворяют 11 г (0,025 моль) полученного в соответствии с примером 1 21азотнокислого эфира 16, 17-аЦетонида прегнатриен-1,4,9(11)-триол-16а, 17а, 21-диона-3,20 в 220 мл тетрагидрофурана. В раствор приливают при комнатной температуре 13,5 мл (0,75 моль) воды, 4,5 мл (0,375 моль) 60%ной водной хлорной кислоты и 5,58 г (0,019 моль) 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина. Раствор защиш,ают от действия света и перемешивают час нри 20-25°С и затем при перемешивании выливают его в раствор 2,7 г бисульфита натрия в 1100 мл воды. Суспензию перемешивают полчаса, затем отфильтровывают и продукт промывают водой до нейтральной реакции. Таким путем получают желтовато-коричневый 21-азотнокислый эфир 16, 17-ацетонида прегнадиен-1,4,9а-бромтетраол-Пр, 16а, 17а, 21-диона-3,20. Содержание бромгидрина 101%; т. пл. 206-214°С (при разложении). Выход 98,5%.

Продукт после перекристаллизации из тетрагидрофурана и диизопропилового эфира плавится при 202°С (при разложении).

275 (241-242 ммк, Et ОН).

Найдено, %: Вг 14,90.

С24НзоО8ВгЫ( мол. вес 540,42).

Вычислено, %: Вг 14,79.

Характеристический абсорбц. максимум: 2,93; 5,80; 6,00; 6,09; 6,15; 6,22; 7,80; 9,55 и 11,70 ммк.

Пример 10. Раствор 9,91 г (0,02 .моль) 16, 17-ацетонида 9а-бромпрег1надиен-1,4-тетраол-Ир, 16а, 17а, 21-диона-3,20 в 100 мл хлороформа обрабатывают описанным в примере 2 способом. Получают 8,27 г 21-азотнокислого эфира 16, 17-ацетонида 9а-бромпрегнадиен-1,4-тетраол-11р, 16а, 17а, 21-диона3,20. Содержание .бромгидрина в желтом кристаллическом продукте достигает 101,7%; т. пл. 201-204,5°С. Выход 76,5%.

Продукт перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и диизопропилового эфира (1 : 1). Этот продукт по данным УФ и ИКспектров и тонкослойной хроматографии

идентичен с полученным в примере 9 продукттом, точка разложения 202°С.

Пример 11. Из 2,6 мл (3,9 г, 0,060 моль) концентрированной азотной кислоты и 10,0 мл (10,82 г, 0,105 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере I. К смеси при -10°С добавляют 5,0 г (0,014 моль) 21-оксипрегна-1,4,9(11), 16-тетраен-3,20-диона в 250 мл хлороформа. В процессе добавления температура смеси повышается на 20°С. При этой температуре осуществляют перемешивание в течение 5 час. Затем смесь выливают в 50 мл ледяной воды и трехкратно экстрагируют хлороформом порциями по 150 мл. Дальнейшую обработку осуществляют таким же образом, как описано в нримере I.

При этом получают 4,0 г 21-оксипрегна1,4,9(11), 16-тетраен-3,20-дион-21-азотнокислого эфира. Продукт хроматографически чист. Выход 72%; т. пл. 155-160°С (при разложении). После перекристаллизации из метилового спирта 169-171°С.

570 (240-241 нм, этанол).

Найдено, %: N 3,50; 3,65; О 21,50; 21,80.

C2iH23O5N (мол. вес 369,46).

Вычислено, %: N 3,78; О 21,65.

Пример 12. Из 756 мл (11,34 г, 0,18моль) концентрированной азотной кислоты и 28,32 мл (30,5 г, 0,30 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют при - 10°С 21,50 г (0,06 моль) Ир, 17а, 21-триоксипрегна-1,4-диен-,3,20-диона, суспендированного в 210 мл хлороформа. Суспензию растворяют за короткий промежуток времени в реакционной смеси, затем при -10°С в течение 10 мин перемешивают и затем выливают в ледяную воду.

Дальнейшую обработку осуществляют так же, как описано в примере 1. Пр этом получают 23,5 г Пр, 17сс, 21-триоксипрегна-1,4диен-3,20-дион-21-азотнокислого эфира.

Выход 97%; т. пл. 180-188°С (при разложении) .

Точка плавления после перекристаллизации из этилового спирта 188-189° С.

Ei, -390 (240-241 нм, этиловый спирт). (240-10-9) (241-10-) м.

Найдено, %: N 3,30; 3,42; О 27,40; 27,10.

C2iH27O7iN( мол. вес 405,45).

Вычислено, % : N 3,45; О 27,62.

Пример 13. Из 5,04 мл (7,6 г, 0,12 моль) концентрированной азотной кислоты и 18, 90 мл (20,5 г, 0,20 моль) ангидрида уксусной кислоты приготавливают смесь, как описано в примере 1. К смеси добавляют 13,06 г (0,0,36 моль) Пр, 17а, 21-триоксипрегна-4ен-3,20-дион-21-азотнокислого эфира, суспендированного в 140 мл хлороформа. Реакционную смесь при -10°С в течение 10 мин перемешивают и затем выливают в 500 мл ледяной воды. Дальнейшую обработку осуществляют способом, как описано в примере 1. По