Способ получения производных кортикостероидов Советский патент 1975 года по МПК C07C169/30 C07C169/32 

Описание патента на изобретение SU470954A3

Этерификацию проводят преимущественно с помощью жирной кислоты с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей I -12 атомов углерода, например уксуспой, пропионовой, или гетероциклическими карбоновыми кислотами, такими как пиридин-3-карбоновые кислоты. Для получения водорастворимых стероидных производных этерификацию проводят соответствующими дикарбоновыми кислотами, предпочтительно кислотой, имеющей 2-12 атомов углерода, или фосфорной или серной кислотой.

Реакцию между исходным соединением формулы II и карбонильным соединением осуществляют путем добавления стероида формулы П к раствору карбонильного соединения в присутствии кислого катализатора, например хлорной, п-толуолсульфокислоты, в диоксане или эквивалентном растворителе, в реакционную смесь затем вносят хлористый метилен и нейтрализуют. Образовавщееся ацстальное производное выделяют, подвергают очистке путем гель-фильтрации на соответствующем материале, например на поперечно-связанных

декстрановых гелях Сефадекс-- LH-типа или сополимерах винилацетата, таких как Мерко/ р

гель- OR-PVA, в равновесии с соответствующими растворителями, например с галоидоуглеводородом, эфиром или сложными эфирами, такими, как этилацетат, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран и диоксан.

Чтобы получить наиболее полезные 21-ацилоксипроизводные, для этерификации используют свободную кислоту или ее ангидрид или галоидангидрид.

Каждый из получаемых стероидов может быть выделен при необходимости в виде оптически активного стереоизомера при помощи гель-фильтрации на соответствующем материале. Стереоизомерия имеет место благодаря пространственной ориентации у 2-атома углерода диоксоланового кольца.

В приводимых примерах для хроматографии применяют колонку, имеющую длину 83, внутренний диаметр 2,5 см. Скорость потока достигает 1 мл/мин. Молекулярный вес определяют при помощи масс-спектроскопип. Удерживаемые объемы, данные в примерах, относятся к использованию хлороформа в качестве элюента. Все точки плавления определены при помощи микроскопа. Рейкерта для определения точек плавления, и все производные плавились с разложением.

Пример 1. 16а,17а-(2-я-2-Этил) - метилендиокси-9-фторпрегиа - 1,4-диен-11(3,21-диол3,20-дион.

К раствору 59,0 мг свежедистиллированного пропионового альдегида и 0,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 30 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавляют порциями 200 мг триамцинолона на протяжении 30 мин. Затем реактивную смесь оставляют

стоять еще 5,5 г при комнатной температуре, перемешивая ее, и после этого разбавляют 200 мл хлористого метилена. Раствор дважды промывают 15%-ным раствором бикарбоната калия и затем трижды водой и высушивают. Растворители упаривают в вакууме, остаток извлекают эфиром и осаждают петролейным эфиром. Высушенный неочищенный продукт (220 мг) подвергают хроматографировапию на колонке, заполненной оксипропилированным декстрановым гелем с поперечными связями

УП S

(Сефадекс-- LH-20, молекулярный вес в пределах 100-4000), используя хлороформ в качестве элюента, удерживаемый объем 840- 990 мл. Полученная таким образом чистая смесь изомера в количестве 174,6 мг (79%) имеет следующие характеристики: точка плавления около 155-97°С а :+97,5° (с 0,2 в CHaCfa); молекулярный вес 434 (теоретически 434,5).

Подобные результаты при выделении были получены при использовании геля сополимеров випилацетата (Меркогель ЬоН-РУА 2000, молекулярный вес в пределах до 1000), в дополнение к хлороформу использовали хлористый метилен, хлористый этилен, этилацетат, тетрагидрофуран и диоксан в качестве элюентов для обоих видов гелевых материалов.

Примеры 2-12. Вещества, приведенные в табл. 1, получены, очищены и хроматографированы способом, аналогичным тому, что описан в примере 1.

Пример 13. 16а,17сс-(2-Н-2-н-пропил)метилендиокси-11 |3-окси-21-(бензофуран-2-оксикарбонил) - 9-фторнрегна-1,4-диен-3,20-дион.

Раствор 50,0 мг 16а,17а-(2-Н-2-н-нропил)метилендиокси-9-фторпрегна-1,4 - диен-11р,21диол-3,20-диона в 2 мл сухого пиридина добавляют к 56,4 мг хлорангидрина бензофуран-2карбоновой кислоты, растворенной в 1 мл сухого диоксана. Реакционную смесь выдерживают, перемешивая всю ночь при комнатной температуре, большую часть растворителей упаривают в вакууме и остаток выливают в 20 мл 3%-ного раствора хлористого аммония. Полученный осадок выделяют центрифугированием и растворяют в 75 мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают однократно 15%-пым раствором бикарбоната натрия, трижды водой, высушивают сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и осаждают петролейным эфиром. Высушенный твердый неочищенный продукт (54,0 мг) подвергают хроматографии на Сефадекс LH-20, используя хлороформ в качестве элюента. Удерживаемый объем равняется 372-420 мл. Получают таким образом 48,5 мг (73%).

Сложный эфир 21-бензофуран-2-карбоновой кислоты чистой смеси изомеров нужного со6 Таблица I

Похожие патенты SU470954A3

название год авторы номер документа
Способ разделения стереоизомерных смесей 1973
  • Ральф Леннарт Брэтсэнд
  • Карл Геран Клэсон
  • Бо Турессон Аф Экенстам
  • Брор Арне Тален
SU468408A3
Способ получения производных 4-прегнена или смеси их стереоизомеров или 22-эпимеров 1981
  • Брор Арне Тален
  • Ральф Леннарт Браттсанд
SU1156600A3
Способ получения сложных эфиров 16,17-ацетальзамещенной андростан-17 @ -карбоновой кислоты 1986
  • Пол Хекан Андерссон
  • Пер Тур Андерссон
  • Бенгт Ингемар Аксельссон
  • Брор Арне Тален
  • Ян Вилльям Трофаст
SU1795972A3
Способ получения стероидных полупродуктов или их 22R/S стереоизомеров 1986
  • Пол Хэкан Андерссон
  • Пер Тур Андерссон
  • Бенгт Ингемар Аксельссон
  • Брор Арне Тален
  • Ян Вильям Трофаст
SU1779257A3
СТЕРОИДНЫЕ ЭФИРЫ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1992
  • Бенгт Аксельссон
  • Ральф Браттсанд
  • Лейф Келльстрем
  • Арне Тален
RU2112775C1
22R- ИЛИ 22S-ЭПИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1992
  • Пауль Андерссон[Se]
  • Бенгт Аксельссон[Se]
  • Ральф Браттсанд[Se]
  • Арне Тален[Se]
RU2111212C1
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ 16 АЛЬФА 17 АЛЬФА - АЦЕТАЛЬЗАМЕЩЕННОЙ АНДРОСТАН-17 БЕТА - КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ 1991
  • Пол Хэкан Андерссон[Se]
  • Пер Тур Андерссон[Se]
  • Брор Арне Тален[Se]
  • Ян Вилльям Трофаст[Se]
  • Бенгт Ингемар Аксельссон[Se]
RU2081879C1
Способ получения сложных эфиров полимерных спиртов 1981
  • Позднев Владимир Федорович
SU979369A1
Способ получения эфиров андростан-17 @ -карбоновой кислоты 1986
  • Пол Хэкан Андерссон
  • Пер Тур Андерссон
  • Бенгт Ингемар Аксельссон
  • Брор Арне Тален
  • Ян Вилльям Профаст
SU1604161A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНСТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относится к способу иолучения новых галогенстероидов прегнанового ряда, содержащи.х двойные связи в положения.х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5Известен сиособ получения галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегося галоидгидрина. ю Примеиив этот сиособ, авторы получили ио- вые галогенстероиды ирегнанового ряда, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый сиособ получения галогеи- 15 стероидов прегианового ряда формулы I\=2t L•Огде Z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.C==Z— циклоалкилидеиовая/ /группа и X — атом фтора или хлора, заключается в том, что в соединении формулы II' dH.FCHoF20где RI и Rj каждый — свободная или этери- ф:1щирова'Н«ая в сложный -или в простой эфир оксигруипа или Ri вместе с R2 — груипа2530где RI и R2 имеют указанные значения, расщепляют эпоксидное кольцо действием гало- геиводорода НХ, где X имеет указанное значение, или при помощи агента, выделяющего этот галогеиводород, и получаемый галоген- гндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой. 1971
SU453832A3

Реферат патента 1975 года Способ получения производных кортикостероидов

Формула изобретения SU 470 954 A3

16а, 17я-Производное триамцинолона и альдегида

н-Масляный к-Валериановый к-Капроновый н-Дециловый

16а, 17а-Производное фтороцинолона и альдегида

н-Масляный

н-Капроновый

я-Каприловый

16а, 17а-Производное преднацинолона и альдегида

н-Масляный к-Капроновый к-Каприловый н-Додециловый

) ,1 в GHjjCIa.

характеристики:

единения имеет следующие около 175-190°С, а точка плавления

+150,2° (с 0,2 в CHsCb), молекулярный вес 592 (теоретически 592,7).

Примеры 14-36. 21-Эфиры конечных соединений примеров 1 -12, указанные в табл. 2, получают, очищают и подвергают хроматографии способом, аналогичным тому, что описан Б примере 13.

155-165

476

1130-1320

476,5

150-157 494

870-1000 494,6 117-130 522,6 750-850 522

В табл. 2 хлорангидриды, используемые для этерификацин, указаны сокращенным названием:

NAC - хлорангидрид никотиновой кислоты JAC - хлорангидрид нзоникотиновой кислоты

ААС - хлорангидрид уксусной кислоты VAC - хлорангидрид валериановой кислоты ВАС - хлорангндрид бензофуран-2-карбоновой кислоты

Таблица 2

SU 470 954 A3

Авторы

Ральф Леннарт Брэтсэнд

Карл Геран Клэсон

Бо Турессон Аф Экенстам

Брор Арне Тален

Даты

1975-05-15Публикация

1973-05-18Подача