Этерификацию проводят преимущественно с помощью жирной кислоты с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей I -12 атомов углерода, например уксуспой, пропионовой, или гетероциклическими карбоновыми кислотами, такими как пиридин-3-карбоновые кислоты. Для получения водорастворимых стероидных производных этерификацию проводят соответствующими дикарбоновыми кислотами, предпочтительно кислотой, имеющей 2-12 атомов углерода, или фосфорной или серной кислотой.
Реакцию между исходным соединением формулы II и карбонильным соединением осуществляют путем добавления стероида формулы П к раствору карбонильного соединения в присутствии кислого катализатора, например хлорной, п-толуолсульфокислоты, в диоксане или эквивалентном растворителе, в реакционную смесь затем вносят хлористый метилен и нейтрализуют. Образовавщееся ацстальное производное выделяют, подвергают очистке путем гель-фильтрации на соответствующем материале, например на поперечно-связанных
декстрановых гелях Сефадекс-- LH-типа или сополимерах винилацетата, таких как Мерко/ р
гель- OR-PVA, в равновесии с соответствующими растворителями, например с галоидоуглеводородом, эфиром или сложными эфирами, такими, как этилацетат, хлороформ, хлористый метилен, хлористый этилен, тетрагидрофуран и диоксан.
Чтобы получить наиболее полезные 21-ацилоксипроизводные, для этерификации используют свободную кислоту или ее ангидрид или галоидангидрид.
Каждый из получаемых стероидов может быть выделен при необходимости в виде оптически активного стереоизомера при помощи гель-фильтрации на соответствующем материале. Стереоизомерия имеет место благодаря пространственной ориентации у 2-атома углерода диоксоланового кольца.
В приводимых примерах для хроматографии применяют колонку, имеющую длину 83, внутренний диаметр 2,5 см. Скорость потока достигает 1 мл/мин. Молекулярный вес определяют при помощи масс-спектроскопип. Удерживаемые объемы, данные в примерах, относятся к использованию хлороформа в качестве элюента. Все точки плавления определены при помощи микроскопа. Рейкерта для определения точек плавления, и все производные плавились с разложением.
Пример 1. 16а,17а-(2-я-2-Этил) - метилендиокси-9-фторпрегиа - 1,4-диен-11(3,21-диол3,20-дион.
К раствору 59,0 мг свежедистиллированного пропионового альдегида и 0,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 30 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавляют порциями 200 мг триамцинолона на протяжении 30 мин. Затем реактивную смесь оставляют
стоять еще 5,5 г при комнатной температуре, перемешивая ее, и после этого разбавляют 200 мл хлористого метилена. Раствор дважды промывают 15%-ным раствором бикарбоната калия и затем трижды водой и высушивают. Растворители упаривают в вакууме, остаток извлекают эфиром и осаждают петролейным эфиром. Высушенный неочищенный продукт (220 мг) подвергают хроматографировапию на колонке, заполненной оксипропилированным декстрановым гелем с поперечными связями
УП S
(Сефадекс-- LH-20, молекулярный вес в пределах 100-4000), используя хлороформ в качестве элюента, удерживаемый объем 840- 990 мл. Полученная таким образом чистая смесь изомера в количестве 174,6 мг (79%) имеет следующие характеристики: точка плавления около 155-97°С а :+97,5° (с 0,2 в CHaCfa); молекулярный вес 434 (теоретически 434,5).
Подобные результаты при выделении были получены при использовании геля сополимеров випилацетата (Меркогель ЬоН-РУА 2000, молекулярный вес в пределах до 1000), в дополнение к хлороформу использовали хлористый метилен, хлористый этилен, этилацетат, тетрагидрофуран и диоксан в качестве элюентов для обоих видов гелевых материалов.
Примеры 2-12. Вещества, приведенные в табл. 1, получены, очищены и хроматографированы способом, аналогичным тому, что описан в примере 1.
Пример 13. 16а,17сс-(2-Н-2-н-пропил)метилендиокси-11 |3-окси-21-(бензофуран-2-оксикарбонил) - 9-фторнрегна-1,4-диен-3,20-дион.
Раствор 50,0 мг 16а,17а-(2-Н-2-н-нропил)метилендиокси-9-фторпрегна-1,4 - диен-11р,21диол-3,20-диона в 2 мл сухого пиридина добавляют к 56,4 мг хлорангидрина бензофуран-2карбоновой кислоты, растворенной в 1 мл сухого диоксана. Реакционную смесь выдерживают, перемешивая всю ночь при комнатной температуре, большую часть растворителей упаривают в вакууме и остаток выливают в 20 мл 3%-ного раствора хлористого аммония. Полученный осадок выделяют центрифугированием и растворяют в 75 мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают однократно 15%-пым раствором бикарбоната натрия, трижды водой, высушивают сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и осаждают петролейным эфиром. Высушенный твердый неочищенный продукт (54,0 мг) подвергают хроматографии на Сефадекс LH-20, используя хлороформ в качестве элюента. Удерживаемый объем равняется 372-420 мл. Получают таким образом 48,5 мг (73%).
Сложный эфир 21-бензофуран-2-карбоновой кислоты чистой смеси изомеров нужного со6 Таблица I
16а, 17я-Производное триамцинолона и альдегида
н-Масляный к-Валериановый к-Капроновый н-Дециловый
16а, 17а-Производное фтороцинолона и альдегида
н-Масляный
н-Капроновый
я-Каприловый
16а, 17а-Производное преднацинолона и альдегида
н-Масляный к-Капроновый к-Каприловый н-Додециловый
) ,1 в GHjjCIa.
характеристики:
единения имеет следующие около 175-190°С, а точка плавления
+150,2° (с 0,2 в CHsCb), молекулярный вес 592 (теоретически 592,7).
Примеры 14-36. 21-Эфиры конечных соединений примеров 1 -12, указанные в табл. 2, получают, очищают и подвергают хроматографии способом, аналогичным тому, что описан Б примере 13.
155-165
476
1130-1320
476,5
150-157 494
870-1000 494,6 117-130 522,6 750-850 522
В табл. 2 хлорангидриды, используемые для этерификацин, указаны сокращенным названием:
NAC - хлорангидрид никотиновой кислоты JAC - хлорангидрид нзоникотиновой кислоты
ААС - хлорангидрид уксусной кислоты VAC - хлорангидрид валериановой кислоты ВАС - хлорангндрид бензофуран-2-карбоновой кислоты
Таблица 2
Авторы
Даты
1975-05-15—Публикация
1973-05-18—Подача