Способ получения 17 -оксипрегна-4,9 /11/-диен-3,20-диона Советский патент 1980 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а-ОКСИПРЕГНА-4,9(11)-ДИЕН-3,20-ДИОНА

1

Изобретение относится к новому способу получения прегнанового стероида 17аоксипрегна-4,8(11)-диен-3,20-диона, являющегося физиологически активным соединением.

Известен способ получения стероидов прегнанового ряда взаимодействием андростенолона с синильной кислотой с последующим взаимодействием продукта дегидратации полученного циангидрина с метилмагнийбромидом 1.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что дает возможность получить прегнановый стероид 17а-оксипрегна4,9(11)-диен-3,20-дион, исходя из производных эстрана, позволяя вводить ангулярный метил в положение 10р- и боковую цепь в положение 17|3 при помощи одной и той же реакции Гриньяра.

Целью предлагаемого изобретения является новый способ получения прегнановых стероидов исходя из 19-норстероидов серии эстраиа, что упрощает процесс и дает более высокий выход целевого продукта.

В соответствии с изобретением предлагаемый способ получения 17а-оксипрегна4,9(11)-диен-3,20-диоиа заключается во взаимодействии 3-алкилен (низший )диоксиэстра-5(10),9(11)-диеи - 17-она или 3,3-диалкил(низщий)оксиэстра - 5(10),9(11) - диен-17-она, например 3-этилендиоксиэстра5(10),9(11)-диен-17-она, с цианидом щелочного металла в кислой среде, полученное 17а-окси- 17р-цианопроизводное силилируют хлористым триметилсиланом, хлордиметилтрег-бутилсиланом и хлордиметилизопропилсиланом до 17а-триалкилсилилокси-17р10 цианосоединения, эпоксидированием Д -связи которого получают соответствующее 5а, Юа-эпоксисоединение. Его подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом с образованием З-алкилендиокси или 3,3-дн15 алкилокси-5а,17а-диоксипрегн - 9(11)-ен20-она, из которого после взанмодействия с кислотой предпочтительно в виде сульфосмолы в кислой форме, выделяют целевой продукт известными приемами.

20 Способ основан главным образом на реакции Гриньяра, которая производит двойное метилирование, на углероде 10 и на углероде циангидрина в 17-положении 19норстеронда серии эстрана.

25 Исходный 19-норстероид должен иметь три следующих характеристики:

1) один окисный мостик между углеродамп 5 и 10 конфигурации а; 2)один циангидрид в 17-положении с нитриловой группой конфигурации Р; 3)одну двойную связь Д9(11). Способ характеризуется тем, что действуют 3-алкилен (низший) диокси-эстра-5 (10),9(11)-диеи-17-оном в кислой среде на цианид щелочного металла для образования соответствующего 3-алкилендиокси-17аокси-17 3-цианоэстра-5(10),9(11)-диена, затем это последнее силилируют триалкил (низщий)галондсилаиом для получения соответствующего 3-алкнлендиоксн-17а-трналкилсилилокси-17|3 - цианоэстра-(10),9(11)диена, который эноксидируют органической надкнслотой для образования соответствующего 3-алкиленднокси-5а,10а-эпокси-17атриалкилсилнлокси-17|3-цианоэстра - 9(11)ена. Подвергают этот последний действию магнийгалоидметнла для образования 3-алкилендиокси-5а,17а - диоксипреп-1-9(11)-ен20-она, нз которого после взаимодействия с кислотой, выделяют 17а-оксипрегна-4,9(11)диен-20-дион. Вместо 3-алкилен (низший) диоксинроизводных можно употреблять соответствующие производные 3,3-диалкилокси (низшие) соединения. Предпочтение следует отдавать 3-этилендиокси ироизводным. 17а-Триалкилсилилоксн-17р-цианопропзводиое получается действием галоидного соединения триалкил (низший)силана например хлористым триметилспланом, хлордиметилтрет.бутилсиланом и хлордиметилизоиропилсиланом, на соответствующее 17|3-цианонронзводное в щелочной безводной среде, например в ниридине. Группа 5а,10а-эпокси может быть образована после образования 17а-трналкилсилнлоксигрупиы, предпочтительио эпоксидированне проводят после. Эпоксигрупиа получается взаимодействием производного 17атрналкилсилилокси-17|3-цианоэстрадпена с органической надкислотой, например падфталевой, надбензойной, паранитронадбензойной, надмуравьиной, надуксусной или метахлорнадбензойной кислотой в среде органического растворителя, в качестве которого иснользуют, например, ароматические углеводороды, галоидзамещенные углеводороды или эфиры. Реакция 5а,10а-эпокси-17а-трналкилсилилокси-17р-цианопроизводного с магнийгалоидметилом проводится в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, галоидом может быть хлор, бром, йод. Полученный такнм способом 3-алкнленднокси-5а,17а-диоксипрегн - 9(11)-ен-20-он по одной реакции приводит к 17а-оксипрегна-4,9 (11) -диен-3,20-диону. Расщенленпс кеталя в 3- и дегидратация в 4,5-положениях осуществляется обработкой этого соединения кислотой, в роли которой используют сульфосмолу в кислой форме. Более высокий выход получают с низшим спиртом в присутствии небольшого количества воды. Диенднон является очень удобным предшественннком для получения многих кортнзоновых ироизводных, так как он позволяет быстрое установление кислородной функции в 11 или фтора в 9а-иоложениях хорошо известными способами. Ввод свободного или этернфицированного спирта в положение 21 может быть легко осуществим известным способом. Пример 1. 17а-0ксипрегн-4,9(11)-днен3,20-дион. Стадия А. 3-Этилендиоксн-17а-окси-17рцнаноэстра-5(10),9(11)-диен. Растворяют 24 г 3-этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-днеи17а-она в 1500 см безводного метанола, прибавляют 53 г цианистого калня, затем медленно в течение приблизительно 0,25 ч, 37 см ледяной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 20°С в течение 20 ч. Прибавляют еще 15 см уксусной кислоты, перемешивают несколько минут, затем выливают в воду н экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают бикарбонатом натрня н водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллнзовывают из смеси хлористого метилена с метанолом (5:1), затем из изопропилового эфира. Получают с выходом около 90% 3-этилендиокси-17а - окси-17|3 - цианоэстра5(10),9(11)-диеи; т. пл. 233-234°С; 4-164° (с 0,4%, хлороформ). Продукт имеет вид белых кристаллов, растворимых в хлористом метилене, нерастворимых в метаноле и изонропиловом эфире. Вычислено, %: С 73,87; Н 7,97; N 4,10. Найдено, %: С 73,8; Н 7,9; N 3,8. Стадия Б. 3-Этилендиокси-17а-триметилсилилокси-17|3-цианоэстра - 5(10),9(11) -диен. Растворяют 0,345 г 3-этиленокси-17аокси-17р-цианэстра-5(10),9(11)-диенав 5 см пиридина, нрибавляют триметилхлорсилана, перемешивают реакционную смесь в атмосфере азота при 20-25°С в течение 3 ч. Экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия н экстрагируют хлорнстым метиленом. Экстракты промывают водой, сушат и вынаривают досуха в вакууме. В таком виде остаток употребляют для продолжения синтеза. 3-Этилендиокси-17а-триметилсилилокси-17р - цианоэстра-5(10),9(11)-диен, унотребляемый в следующей стадии, получен с количественным выходом и имеет вид маслянистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте и нерастворимого в воде. ИК-спектр подтверждает отсутствие гидроксила и присутствие полос, соответствующих иитрнлу, кеталю и двойной связи, а также ннтенсивных дополнительных полог поглощения при 9,1; 10,9; 11,6 и 11,9 мкм, Стадия В. 3-Этилендиокси-5аДба- эпокси 17а триметилсилилокси-17р - Цианоэстр9(11)-ен. Растворяют 0,41 г 3-этилендиокси-17атриметилсилилокси-17р - цианоэстра-5(10), 5 9(11)-диена в 14 см хлороформа, ставят раствор в атмосферу азота, охлаждают до 0°С, затем .прибавляют в течение 10 мин 0,215 г хлорнадбензойной кислоты, имеющей титр около 80%. Реакционная смесь Ю перемешивается в течение 15 мин при 0°С, а затем выливается в насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный). Декантируют органический слой и после промывки водой сушат и выпаривают досу- 15 ха. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют бензолом, содержащем 10% этил ацетата. Получают 3-этилендиокси 5а,10а-эпокси17а-триметилсилилокси - 17 - цианоэстра- 20 9(11)-ена с выходом около 60%; т. пл. 150-155°С. Продукт имеет вид белых кристаллов, растворимых в хлороформе и этаноле, нерастворимых в воде. Стадия Г. 3-Этилендиокси-5а,17а-диоксипрегн-9(11)-ен-20-он. Растворяют 1,3 г 3-этилеидиокси - 5а,10а - эпокси-17а-триметилсилилокси-17р - цианоэстра-9(11)-ена в 15 см безводного тетрагидрофурана, прибавляют 35 см молярного раствора магний-30 бромметила в тетрагидрофуране и перемещивают в атмосфере азота реакционную смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем иагревают с обратным холодильником и сокращают раствор до35 15 см. Концентрированиый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставляют при 20-25°С в течение ночи. Реакционную среду разбавляют тетрагидрофураном, выливают в концентрированный раствор хлористого аммония и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, сущат и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматограф|ируют на силикаге- 45 ле и элюируют хлороформом, содержащим 107о ацетона. Получают 3-этиленокси 5а,17а-диоксипрегн-9(11)-ен-20-он с выходом 60%; т. пл. 160°С. Продукт имеет вид кристаллов, рас- 50 творимых в хлороформе и этаноле и нерастворимых в воде. Стадия Д. 17а-Оксипрегна-4,9(11)-диен. 3,20-дион.55 Растворяют 64 мг 3-этилендиокси-5а,17адиоксиирегн-9(11)-ен-20-она в 1,5 см 95%ного этанола, прибавляют 0,15 г катионообменной сульфосмолы в кислой форме и нагревают до кипения в атмосфере азота. 60 Реакционную смесь перемешивают в течение четырех часов, затем охлаждают, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира и выделяют около 50% 17а-оксипрегна- 65 25 4,9(11)-диеН-3,20-диена. ГШученный про дукт индентичен с пробой, полученной другим путем. Поступая аналогичным образом и используя другие средства силилирования продукты алкила можно получить иные 17а-алкилсиланоксида. Пример 2. 3-Этилендиокси-17а-диметилтетрабутилсиланокси - 17р - цианоэстра5 (10) ,9 (11)-диен. Растворяют 0,32 г 3-этилендиокси-17агидрокси - 17р-цианоэстра-5(10),9(11)-диена в 3 см диметилформамида, добавляют 150 мг имидазола и 350 мг диметилхлор7/7ег-бутилсилана, помещают реакционную смесь в атмосферу азота н перемещцваюг в течение 5 ч при нормальной температуре окружающей среды. Для извлечения делевых продуктов воздействуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью хлористого метилена. Экстрагированные продукты промывают водой, высущивают и испаряют в сухом состоянии под вакуумом, тогда получают 3-этилендиокси-17а - диметилтетрабутилспланокси- 17р-циано-5 (10) ,9 (11) -диена, который получается в виде маслянистого осадка, растворимого в хлороформе и нерастворимого в воде, и может быть применен в таком виде, как есть, для следующего этапа работы. Его инфракрасный свет подтверждает отсутствие гидроксила, наличие полос, соответствующих нитрильным, кетальным функциям и двойным связям, также как и дополнительные поглощения на уровне примерно 17,15; 8,1 и 11,9 мкм. Пример 3. 3-Этилендиоксн-17а-днметилизопропилсиланокси - 17р - цианоэстра5 (10),9 (11)-диен. Растворяют 0,360 г 3-этилендиокси-17агидрокси - 17р-цианоэстра-5(10),9(11)-диена в 4 см тетрагидрофурана и 1 см пирина, добавляют к полученному раствору 0,5 г диметилхлоризопропилсилана и 0,5 г 1,1,3,3тетраметил-1,3-изоироиилдисилазана, помещают реакционную смесь в атмосферу азота и перемешивают в течение 15 ч при 20-25°С. Изолируют продукт, как это было описано выще и получают 3-этилендиокси-17а - диметилизоиропилсиланокси - 17рцианоэстра-5(10),9(11)-диен в виде маслянистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте и нерастворимого в воде. Он может быть применен в таком виде, как есть, для следующего этапа работы. Его инфракрасный спектр нодтверждаег отсутствие гидроксила, наличие полос, соответствующих нитрильным ацетальным функциям и двойным связям, а также дополнительные поглощения на уровнях, примерно 7,25; 7,3 и 12 мкм.

Формула изобретения

1. Способ получения 17а-оксипрегна4,9 (11) -диен-3,20-диона, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, соответствующий 3-алкилен (низший) диоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17-он или -3,3-диалкил(низший)оксиэстра-5(10),9(11) - диен-17-он, такой как 3-этилендиоксиэстра5(10),9(11)-диен-17-он, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в кислой среде, полученное 17а-окси-17рцианопроизводное обрабатывают три(низшим) алкильным агентом силилирования - хлористым триметилсиланом, хлордиметилтрет-бутилсиланом и хлордиметилизоиропилсиланом до соответствующего 17а-три

(низший) алкилсилилокси- 7|3 - цианосоединения, эпоксидированием А -связи которого получают соответствующее 5а,10а-эпоксисоединеиие, его подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом, таким как метилмагнийхлорид, с образованием 3-алкилендиокси- или 3,3-диалкилокси-5а,17адиоксипрегна-9(11)-ен-20-она, из которого после взаимодействия с кислотой выделяют целевой продукт.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют сульфосмолу в кислой форме.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. А. А. Ахрем, Ю. А. Титов. Полный синтез. А1., 1967, с. 261.