1
Изобретение относится к способу получения новых 9а-хлор-11р-оксистероидов, обладающих физиологической активностью.
Известно, что при взаимодействии ненасыщенных углеводородов с трег-бутилгипохлоритом В присутствии серной или фосфорной кислоты образуются соответствующие диэфиры серной или фосфорной кислоты.
Известно также, что грет-бутилгипохлорит действует на стероиды, например, холестерин, в качестве окислителя при одновременном хлорировании, с образованием 6р-хлорхолестен-4-она-З.
При получении 9а-хлор-11р-оксистероида на Л -двойную связь стероида прегнанового ряда в присутствии водной хлорноватистой кислоты, или воды и инертного растворителя, например трег-бутанола, диэтилового или метилизопропилового эфира, диоксана или кетона в присутствии сильной кислоты действуют N-хлорамидом, N-хлоримидом или производным карбоновой кислоты, например N-хлорацетамидом. При этом наряду с целевым 9а-хлор-11р-оксистероидом образуется в виде побочного продукта значительное количество нежелательного 9а, 11р-дихлорстероида, отделяемого лишь с трудом.
Применение известного окислителя трет-бутилгинохлорита позволило устранить недостатки вышеуказанного метода и полупить новые активные соединения.
Предлагаемый авторами способ получения 9ос-хлор-11 р-оксистероида формулы
НО11
С1
заключается в том, что соответствующий Д9.-стероид приводит во взаимодействие с
трег-бутилгипохлоритом, в среде инертного несмешивающегося с водой растворителя с высокой диэлектрической постоянной в присутствии хлорной кислоты, после чего целевой продукт выделяют в свободном виде, или омыляют или этерифицируют известными приемами.
Пример 1. В 35 мл нитроэтана суспендируют 17,6 г триметилацетата 6а-фтор-16а-метилпрегнатриен - 1,4,9 (11) - ол-21 -диона-3,20 и
нагревают до 40°С. Добавляют 13,2 мл 1 н. хлорной кислоты. Затем в течение 20 мин прили-вают по каплям 5,9 мл грег-бутилгипохлорита, поддерживая температуру около . Затем перемешивают в течение 45 мин, дают
охладиться до комнатной температуры, при ливают 105 мл метанола, суспензию перемешивают в 2,5л ледяной воды в течение 1,5 час. Выпавший осадок отсасывают, промывают, сушат и обрабатывают горячим метанолом. Получают 16,7 т триметилацетата бю-фтор-Эахлор - 16а - метилпрегнадиен - 1,4 - диол - llip, 21-диона-3,20; т. нл. 233-235°С (разложение). Пример 2. В 4,5 мл нитрометана суснендируют 440 мг триметилацетата бес-фтор-16 метилпрегнатриен - 1,4,9(11)-ол-21-диона-3,20. В суснензию вносят нри +5°С 0,5 мл 1 н. хлорной кислоты и затем 0,145 мл трет-бутлтипохлорита. Реакционную смесь перемешивают 3,5 час при -J-5°C. Затем отсасывают триметилацетат ба-фтор-Эга-хлор-Ша-метилпрегнадиен-1,4-диол-1 ip, 21-диона-3,20, промывают небольшим количеством нитрометана, сушат, обрабатывают метанолом, вновь отсасывают н сушат. Получают 310 мг вешества; т. нл. 233- 235°С (разложение). Пример 3. В 4,5 мл нитробензола суспендируют 440 мл триметилацетата 6а-фтор-16аметилпрегнатриен-1,4,9 (11) -ол-21 -диона-3,20 и охлаждают до -|-5°С. Затем вносят сначала 0,5 мл 1 н. хлорной кислоты и затем 0,145 мл трет - бутилгинохлорита и перемешивают 3,5 час при -|-5°С. По окончании реакции нрилнвают 15 мл метанола, выпавший осадок отсасывают, промывают, сушат, обрабатывают метанолом, вновь отсасывают н сушат. Получают 380 мг триметилацетата 6а-фтор-9сс-хлор16а-метилпрегпадиен-1,4-диол-1 Ip, 21-диона3,20; т. пл. 233-235°С (разложение). Пример 4. В 2,3 мл нитроэтана суспендируют 2,3 г капроната 6а-фтор-16а-метилпрегнатриен-1,4,9(11)-ол-21-диона-3,20 и нагревают до 40°С. Затем приливают 1,7 мл 1 н. хлорной кислоты, затем 0,75 мл Туоег-бутилгппохлорита и перемешивают 30 мин при 40°С, после чего приливают 11,5 мл, перемешивают 5 мин и раствор медленно выливают в 350 мл воды, содержашей 570 мг сульфита натрия. Перемешивают несколько часов при 0°С, отсасывают выпавший осадок, промывают водой до нейтральной реакции, сушат н нерекрнсталлизовывают из ацетона - гексана. Получают 1,7 г капроната 6а-фтор-9о.-хлор-16а-метилпрегнадиен-1,4-диол-11р, 21-диона-3,20; т. пл. 157-159°С. Пример 5. В 1,55 мл нитроэтана суспендируют 772 мг 21-ацетата прегнадиен-4,9(11)диол-17а, 21-диона-3,20, нагревают до 40°С, затем приливают 0,74 мл 1 н. хлорной кислоты и 0,29 мл г/ ег-бутилгипохлорита. Реакционную смесь перемешивают 30 мин нри 40°С, охлаждают до комнатной температуры, приливают 8 мл метанола, неремешивают 5 мин и реакционную смесь выливают в 250 мл воды, содержащей 0,5 г сульфита натрия. Перемешивают 2 час, выпавший осадок отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат, нромывают метанолом и иерекристаллизовывают из этанола. Получают 21-ацетат 9а - хлорнрегнен-4-диол -Ир, 17а - диона-3,20; т. пл. 192-194°С (разложение). Пример 6. Аналогичным образом прегнадиен-4,9(11)-диол-17а, 21-дион-3,20 обрабатывают грег-бутилгинохлоритом и нолучают 9ахлорпрегнен-4-триол-1 ip, 17а, 21 - дион-3,20; т. пл. 224-226°С (разложение). Предмет изобретения Способ получения 9а-хлор-1 lp-оксистероидов, отличающийся тем, что соответствующий Л9(11)-стероид подвергают взаимодействию с трет-бутилгинохлоритом в среде инертного несмешнвающегося с водой растворителя, с высокой диэлектрической постоянной, в присутствии хлорной кислоты, полученные соединения выделяют в свободном виде, или омыляют, или этерифицируют известными приемами.
