СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГОМОПИРИМИДАЗОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1974 года по МПК C07D487/02 

1

Предлагается -способ получения новых производных гомопиримидазола (пир-идо- 1,2-а пи:р,имидина), которые -могут найти пр.име.нение ,в медицине в качестве -фармацевтических препаратов, они обладают лучШ|Ими своиства1ми по сравнению с ближайшим.и аналогами.

Предлагаемый, -оонава-н-ный ,на известной реакции способ получения гомопиримидазоль:ных -производных общей фор-мулы

соов.

где R, RI и R2 - низп1)ИЙ алкил; пуНКтир.ная Л.И.НИЯ означает простую или двойную связь,

или их -солей, за-ключается в том, что -соединение общей формулы

где R и RI имеют указ-анные значения; RS - атом водорода, низший алкил; пунктирная линия оз-начает простую ,или двойную СВЯЗЬ, прячем в -последнем -случае атом

азота является четвертичным,

вос-станавливают известным -способо-м и в случае необходимости полученный продукт ал.киллруют С последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его

соли.

Во-сстановление можно .проводить путем гид.р.ировання в присутствии катализатора или -с помощью ком-плексного гидрида металла, предпочтительно борводорода -натрия.

Предлагаемые соединения можно переводить в соответствующие соли взаимодействия их с органическими ,ил,и .неорганическими кислотами, и .наоборот, из солей могут быть выделены -свободные основа.ния. Могут

быть .получены соли соляной, серной, фосфорной, муравьиной, щавелевой, винной, салициловой кислот.

Пример 1. 116,1 г (0,5 моль) 3-карбэтокси-4-оксо-5-метилго-мопиримидазола .растворяют в 500 мл метилйодида при ком-натной тем.пературе. Раствор оставляют стоять в закрытой 1посуде в те.мном месте 5 дней пр-и комнатной температуре и время от времени взбалтывают. Вынавщие кристаллы отфильтровывают, Промывают небольшим количеством метилового спирта и высушивают. Получают 140 г йодистого 1,6-диметил-З-карбэтокси - 4 оксого:мопир.имидазолия в виде желтых кристаллов, температура замерзания 230-231°С. Перекр.ИСталлизова.нный из тройногоКоличества воды продукт плавится пр.и 236-237°С.

Найдено, %: С 41,42; Н 3,80; N 7,60; 1 33,20.

Вычислено, %: С 41,72; Н 4,04; N 7,488; I 33,91.

Восстановлением продукта .можло получить йодистый 1,6-диметил-3-:ка1рбэток1СИ-4-01К|СО 6,7,8,3 - тетрагидрогомопиршм.идазолий, температура замерзания 205°С.

Пример 2. 2,32 г (0,01 моль) основаиия З-ка.рбэтокси-4-оксо- 6 - метилгомолиримидазола оставляют стоять в 5 мл раствора бромистого метила в адетоне (примерло 0,5 г бромистого метила) б дней в темноте в закрытом сосуде при комНатной температуре.

Основалие медленно растворяется и лараллельно с этим выпадает продукт. Получают 2,1 г бромистого 1,6-ди метил-3-карбзтокси-4 оксого1МО1Пирим.идазолия, температура замерзал ия 203-204° С.

Найдено, %: С 47,62; Н 4,57; N 8,39; Вг24,17.

CisHisNaOsBr (327,194).

Вычислено, %: С 47,76; Н 4,59; N 8,55; Вг 24,45.

Воостановлением Продукта может быть лолучен бромистый 1,6-диметил - 3 - «ар|бэтокси4-оксо - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопирИМидазолий.

Пример 3. 23,2 г (0,1 моль) 3-карбэтокси-4-оксо-6-метилгомопиримидазола растворяют iB 100 мл ацетона, после Чего добавляют 13,99 г (0,11 Моль, 10,5 .мл) димет.илсульфата. РеакциойНой смеси дают стоять в течелие 3 дней прИ комнатной температуре с частым встряхиванием. Кристаллы отфильтровывают, промывают ащетолом и сушат. При этом получают 17 г метилсульфата 1,6-димет,ил - 3 карбэто1Кси-4-0Ксогомо;ПИр(Имидазол,ия, температура замерзания 177-17i8°C. Перекр.исталлизованлый из двойного количества спирта продукт плавится при 179-180°С. Он хорошо раСтворим в воде.

Найдено, %: С 46,72; П 4,95; N 7,68; S 8,76.

CnHisNaOyS (358,374).

Вычислвно, %: С 46,85; Н 5,03; N 7,80; S 8,92.

Восстановлением продукта может быть получен метилсульфат 1,6-диметил-3-карбэтокси - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазолия, температура за;мерзания 163°С.

Пример 4. 17,0 (0,1 моль) азотнокислого серебра растворяют в 100 мл воды. При неремешивалии в течелие Примерно 15 мил к раСтвору при .кОМиатной температуре добавляют 37,49 г (0,1 моль) хорошо раСтертого йодистого 1,6-диметил-3-карбэтокси-4 - оксогомопиримидазолия. Реа.кционную смесь перемешивают еще 1 час при комнатной темпе ратуре, После

чего отфильтровывают осадок йодистого серебра и промывают его водой. Светло-коричневый фильтрат упаривают досуха на водялой бане в вакууме. Остаток (30 г светло-коричневых кристаллов) дважды последовательно перекрИСталлизовывают из пятикратного количества спирта, получают 14 г азотнокислого 1,6-диметил - 3 - Карбэтокси - 1 ожсогомОПИриМидазолия, температура замерзания 176°С.

Продукт хорошо растворим в воде, рН водного раСтвора 6-7.

Найдено, %: С 50,51; Н 4,86; N 13,71.

CisHisNsOg (309,286).

Вычислено, %: С 50,59; Н 4,88; N 13,59.

Восстановлением продукта можно получить

азотнокислый 1,6 - диметил - 3 - «арбэтокси 4-оксо-6,7,8,9 - тетрагидрогомопиримидазолий.

Пример 5. 7,2 г (0,02 моль) метилСульфата 1,6-диметил-З-карбэтокси - 4 - оксогомопиримидазолия растворяют в 100 мл воды и дигидрируют в присутствии 2 г палладиевой черни при атмосферном давлении. После приСоедиления 0,02 моль водорода (70 мин) реакционную смесь фильтруют, фильтрат нейтрализуют ласыщенным растворОМ двууглекислого натрия и экстрагируют бензолом (3X100 мл). Экстракт-вытяжку высушивают серлокислым натрием и упаривают.

Получают 4,3 г маслянистого метилсульфата 1,6 - диметил - 3 - карбэтокси-4-оксо - 6,7, 8,9 - тетрагидрогомопирИМидазолия. Полученное маСло растворяют в 13 мл ацетона и насыщают газоОбразным бромистым водородом. Получают 3,8 г (-67%) бромистого 1,6-диметил-З-карбэтокси - 4 - оксо - 6,7,8,9 - тетрагидрогомопирИМидазолия, т. лл. 186-187°С (перекрИСталлизованный из изопрОПанола продукт плавится при 200°С).

Найдено, %: С 47,00; Н 5,72; N 8,40; В г 24,20.

Вычислено, %: С 47,12; Н 5,78; N 8,46; Вг 24,13.

Предмет изо-б ре тения

Способ получения гомопиримидазольных производных обш,ей формулы

COOU

ч

R, О

где R, RI и R2 - низший алкил;

пунктирная линия означает простую шт

двойную связь,

или их солей, отличаюш,ийся тем, что соедиление общей формулы СООИз5 где R и RI имеют указанные значения; Кз - атом водорода, низший алкил; пунктирная лилия означает тростую .или двоИиую связь, причем в посл-еднем случае атом азота является четвертичньгм, восстанавливают .известным способом, налример гидрированием в присутствии катализатора, и в случае необходимости полученный продукт алкилируют с лоследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.