Способ получения производных 1-ацилгомопиримидазола или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к способу попучення новых производных гомопиримидазопа, которые могут найти применение в медицине Известна реакция ацилирования гетероцик лических азотсодержащих соединений кислотами или их производными ТЦ, Цепь изобретения - новые производные гомопирвмидазола, обладающие ценньтми фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается основанным на известной реакцнн способом получения производных 1-ацнпгомопиримидазопа общей формулы Т где RI - водород или алкил с 1-6 атомами углерода, Rj - кареьксиь или алкоксикарбонильная группа, где алкил с 1-6 атомами углерода, R апкил с 1-5 атомами углерода, фенил или алкоксид, где алкил с 1-6 атомами углерода, или их солей. Способ заключается в том, что гомопирнмидазол общей формулы Jt где Rf i имеют указанные значения, ацвлируют кислотой общей формулы Ш Р.СООН « или ее производным при повышенной температуре. Под терминами алкил с 1-6 и алкил с 1-5 атомами, в том числе и алкилами, входящими в апкоксипьные группы, подразумеваются углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью. Предпочтительным является получение .соединений, содержащих 1-4 атома да в апкильной группе, т. е. метил, этил, н-пропил, изобутил. Ацилирование осуществляют с помощью карбоновых КИСЛОТ с 1-6 атомами углерода или их производными или алкипгалоформиатами. В качестве производных кисл предпочтительно использование галоидангидридов, ангидридов или эфиров. Реакцию проводят при повышенной темпе ратуре, предпочтительно при кипячении ре акциошюй смеси. Ацилирование галоидангидридом кислоты проводят предпочтительно в среде неполярного органического растворителя, например бензола, толуола, в присутствии акцептора кислоты, такого как третичные амины, например триэтиламин, бикарбонаты щелочных металлов. Реакцшо ацнлирования ангидридами кислот лучше проводить в присутствии избытка ангидрида, который в этом случае является н растворителем. Ацилирование алкилгалоформиатами пред почтительно проводить с использованием инертного растворителя, такого как кетоны, в частности ацетона, возможно и желательно в присутствии воды. Соединения общей формулы I могут быт переведены в соли реакцией соединения 1 .с соответствующей кислотой, например с (СОЛЯНОЙ кислотой, бромистым водородом (бромистоводородной кислотой), серной кислотой, фосфорной или с органическими кислотами, например винной, янтарной, малеиновой, молочной, никотиновой, яблочной, лимонной кислотой и т. п. Особо полезными соединениями общей формулы 1 являются: 1-ацетил-3-карбэтокси-4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9,1О-гексагидрогомопиримидазол; 1-пропионил-3-карбэтЪкси-4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9,10-гексагидрогомопиримидазол;1-бензоил-З-карбэтокси-4-оксо-6-метил -1,6,7,8,9,10-гексагидрогомопирим ид азол; 1,3-дикарбэтокси-4-оксо-6-метил-1,6, 7,8,9,10-гексагидрогомопиримидазол; и их сопи. Пример 1. Кипятят 119,1 г (0,5 моля) 3-карбэтокси-4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9,1О-гексагидрогомопкримндазола в 204 г (2 моля) уксусного ангидрида в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают выливают на ЗОО г льда и нейтрализуют охлажденным «льдом водным аммиаком. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промы вают водой, и сушат. Получают 120 г почти белого 1-ацетил-3-карбэтокси 4-оксо-6-метип-1,6,7,8,9,1О-гексагидрогомопиримидазола. Т. пп. 123-125 С. Выход 85,7%. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают белое вещество с т. пл. 125-126°С. Найдено,%: С 60, 37; Н 7,38; К 10,23; ацетил 15,25. & 1числено,%: С 6О,10;Н 7,2О; Н 1О,ОО; ацетил 15,35. Пример 2. В течение 8 ч кипятят 47,6 г (0.2 моля) 3-карбэтокси--4-оксо 6-метил-1,6,7,8,9,1О-гексагадрогомопиримидазола в 15О мл пропионового ангидрида. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 200 мл воды н нейтрализуют при охлаждении воднь1м аммиаком. Смесь обрабатывают (2 раза по 2ОО мл) бензолом, бензольный раствор сушат н .упаривают, В осх-сатке получают 56,6 г ко ричневого масла, которое еще горячим растворяют в 20О мл эфира и кристаллизуют. Получают 30,5 г 1-пропионил-3-этокси-4- оксо-6-метил-1,6,7,8,9,1О-гексагидрогомо; пиримидазола в виде бежевых игл. Т. пл. 114115 С. После перекристаллизации из эфира 116°С. получают белые иглы с т. пл. ход 87,5%. Вычислено,%:С 61,15;Н7,54; Н 9,5О. Найдено, %: С 61,38; Н 7,6О; S. 9,44. Пример 3. В 2ОО мл безводного бензола растворяют 47,6 г (0,2 моля) 3-карбэтокси-4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9,1О-гексагидрогомопиримидазола и 24,2 г (0,24 моля) триэтиламина. В смесь в течение 15 мин при перемещивании прибавляют 33,8 г (0,24 моля) бензоилхлорида. Температура повышается до 5О С. Температуру реакционной смеси постепенно доводят до кипения, после чего смесь кипятят 2 ч и охлаждают. Отфильтровывают 32,3 г выпавшего гидрохлорида триэтиламина, бензольный фильтрат промывают раствором бикарбоната натрия и водой и смесь упаривают. В остатке получают 69,2 г желтых кристаллов с т. пл. 13О-132 С. Вещество пе- рекристаллизовывают из двойного количества абсолютного этанола и получают 56,0 г белого 1-бензоил-3-карбэтокси-4-оксо-6-ме тил- 1,6,7,8,9,1О-гекс аги дрогомопиримидазола с т. пл. 138-139°С. Вычислено,%:С 66,6О;Н6,48; И 8,17; Найдено, %: С 66,70;Н 6,48; К 8,04. Пример 4. К суспеюии из 47,6 г (О,2 моля) 3-карбэтокси-4-оксо-6-метил1,6,7,8,9,1О-гексагидрогомопиримидазола 33,2 г (0,24 моля) поташа в 4ОО мп ухого ацетона добавляют 26 г свежеперенанного этилхлорформиата. Реакционную месь медленно нагревают до кипения, киятят 1,5 ч. После охлаждения в реакпионную смесь приливают 6ОО мп воды, после чего отгоняют ацетон. От водной фазы огдепяется коричневое маспо, которое при охлаждении кристалпизуется. После льтрации промывкв водой и сушки получают 54,2 г неочишеввого продукта с т. пл. 99- 1О1 С, После перекрестаплизаанн из двойвюго количества безводного этилаяетата подучают 32 г 1,3-дикарбэтоксй-4-оксо-6-метил-1,6,7,8,9,1О-гексагидрогомопиримидазола в виде белых кристаллов с т. пл. 1ОЗ-1О4°С. ормула изобретена Способ получения производных 1-ацилгомопиримидазопа общей формулы I где 1, - водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R - карбокси- или алкоксикарбонильная группу где алкип с 1-6 атомами углероду RJ - алкил с 1-5 атомами углерода, фенил или алкоксил, где алкил с 1-6 атомами, или их солей. отличающийс я тем, что соединение общей формулы II где RI и R имеют указанные значения, подвергают адилированвю кислотой общей формулы Ш RjCOOH где RJ имеет указанные значения, или ее производным при повышенной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, 2,Способ по п. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят при кипячении. 3.Способ но Ri-i о тличающийс я тем, что процесс ацилирования галоидангидридом проводят в присутствии акцептора кислоты. Источники информации, приня1ые во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг Методы экспериента в органической химии, Химия , М., 968, с. 431.