СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Советский патент 1974 года по МПК C07D221/16 

1

Изобретение относится к области получения новых производных пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции восстановления с помощью, например, алюмогидрида лития применительно к соединениям пиридинового ряда дает возможность получить (4aRS, 5SR, )- и (4aRS, 5SR, 9ЬRS)-l,3,4,4a,5,96-гeкcaгидpo-5фенил-2Н-индено 1,2-с пиридины общей формулы

r N-CHa-K.

R - водород, низший алкил;

R2 - хлор, бром, фтор или низщий алкил; Ra - водород, хлор, бром, фтор, низщая

алкил-, алкилтио- или алкоксигруппа, трифторметил.

Предлагаемый способ заключается в том. что соединения общей формулы

/ N-CO-Kj У

10

где Rl - водород, низшая алкил- или алкоксигруппа;

Ra и Rs имеют указанные значения, восстанавливают алюмогидридом лития, или гидридом алюминия, или дибораном з среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде смеси или разделяют смесь (4aRS, 5SR, ObSR)- и (4aRS, 5SR, 9bRS)-соединений на их изомеры известными приемами.

Положение атомов

Соединения водорода

(4aRS, 5SR, 9bSR)-4a/96 транс-4а/5 транс(4aRS, 5SR, 9bRS)-4a/9& цыс-4а/5 транс(4aRS, 5RS, 9bRS)-4a/9b цисВ качестве инертного растворителя используют, например, тетрагидрофуран, диоксан.

Пример 1. (4aRS, 5SR, 9ЬН5)-2-этил-7хлор-5-п-хлорфенил-1,3,4,4а,5,9Ь - гексагидро2Н-индено 1,2-с пиридин.

К 0,55 г алюмогидрида лития в 25 мл абсолютного простого эфира прибавляют по каплям при 0°С раствора 2,54 г (4aRS, 5SR, 9&К5)-2-ацетил - 7 - хлор - 5-ге - хлорфенил1,3,4,4а,5,96-гексагидро-2Н-индено 1,2-с пиридина в 25 мл абсолютного простого эфира. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 час 45 мин при 0°С в течение 2 час 30 мин при комнатной температуре охлаждают до -10°С и в течение 5 мин -прибавляют по каплям 5 мл 20%-ного едкого натра. Отделяют эфирную фазу, сушат над сульфатом магния и концентрируют полностью. Перекристаллизовывают маслянистый остаток из н-гексана.

При охлаждении выделяется целевой продукт; т. пл. 75-77°С.

Пример 2. (4aRS, 5SR, 96RS)-7-xлop-5-rtхлорфенил-1,3,4,4а,5,9{ - гексагидро-2 - метил2Н-индено 1.,-2-е}пиридин.

К 2,35 г алюмо-гидрида лития в 70 мл абсолютного тетрагидрофуран а прибавляют по каплям 0,63 мл моногидрата серной кислоты при -10°С. Затем перемешивают смесь 1 час при комнатной температуре, опять охлаждают до температуры от -10 до 0°С и прибавляют по каплям раствор 5,1 г сложного этилового эфира (4aRS, 5SR, 9feRS)-7-xлop-5-«-xлopфенил-1,3,4,4а,5,9б-гексагидро - 2(2Н)-индено 1,2-с пиридинкарбоновой кислоты в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают смесь 50 мин при 0°С, при охлаждении прибавляют по каплям 10 мл насыш,енного раствора сульфата натрия к смеси и разбавляют ее небольшим количеством тетрагидрофурана. Фильтруют смесь, полностью сгущают фильтрат и перекристаллизовывают маслянистый остаток один раз из я-гексана и после этого из этанола.

Получают целевой продукт; т. пл. 122- 125°С.

Исходные продукты получают следующим образом.

Пример 3. (4aRS, 5SR, 96RS)-2-aцeтил-7хлор-5-л-хлорфенил-1,3,4,4а,5,9& - гексагидро2Н-индено 1,2-е пиридин (для примера 1)

К 6,4 г (4aRS, 5SR, 9ед5)-7-хлор-5-я-хлорфенил-1,3,4,4а,5,9&-гексагидро - 2Н - индено 1,2-е пиридина в 40 мл пиридина добавляют по каплям 2,2 г уксусного ангидрида при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 час при комнатной температуре полностью сгушают смесь при пониженном давлении, поглощают остаток 50 мл хлороформа, промывают его 2 н. соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом магния и полностью сгущают его при пониженном давлении.

Получают (4uRS, 5SR, 96RS)-2-aцeтил-7хлор-5-п-хлорфенил - 1,2,4,4а,5,9Ь - гексагидро2Н-индено 1,2-с пиридин в виде бесцветного масла.

Пример 4. Сложный этиловый эфир

(4aRS, 5SR, 9&RS)-7-хлор-5-п-хлорфенил1,3,4,4а,5,9&-гексагидро-2 (2Н)-индено 1,2-с

пиридинкарбоновой кислоты (для примера 2).

К раствору 48,5 г (4aRS, 5SR, 9&RS)-7хлор - 5 - п-хлорфенил -1,3,4,4а,5,9&-гексагидро-2 метил-2П-индено 1,2-с пиридина (т. пл.

122-125°С) в 300 мл бензола добавляют по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре раствор 63,5 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 80 мл бензола. Затем разогревают реакционную смесь

4 час с обратным холодильником, потом охлаждают до 20°С, промывают ее 2н. соляной кислотой и водой и сушат бензольную фазу над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают указанный сложный эфир в виде бесцветного масла.

Пример 5. (4aRS, 5SR, 9&RS)-7-xлop1,3,4,4а,5,9& - гексагидро-5 - /г-хлорфенил-2Ниндено 1,2-с пиридин.

К раствору 35 г (4aRS, 5SR, 96RS)-7-xлop1,3,4,4а,5,9&-гексагидро - 2-метил - 5-п-хлорфенил-2Н-индено 1,2-с пиридина в 300 мл абсолютного бензола добавляют по каплям раствор из 43 г сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 80 мл абсолютного бензола в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем разогревают реакционную смесь в течение 3 час с обратным холодильником до кипения, охлаждают до 20°С, промывают ее

2 н. соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания раствора при пониженном давлении сушат остаток 3 час при температуре 90°С и растворяют его в 300 мл tt-бутилового спирта, прибавляют

120 г гидроокиси калия и перемешивают 1 час 30 мии при 130°С. Охлаждают реакционную смесь до 20°С, разбавляют ее 600 мл толуола, промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют с помош;ью 2 н. винной кислоты.

При охлаждении доводят водные кислые экстракты карбонатом калия до щелочной реакции, после чего экстрагируют их метиленхлоридом. Промывают органические экстракты водой и сушат их над карбонатом калия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении выделяют остаток в вакууме; т. кип. 175-180°С/0,01 торр.

Пример 6. (4aRS, 5SR, 9ЬSR)-7-xлop-5-nxлopфeнил-l,3,4,4a,5,96 - гексагидро - 2-метил2П-индено 1,2-е пиридин.

К 800 г подогретой до 110°С полифосфорной кислоты прибавляют по порциям 100 г 4-(л-хлор-а - гидроксибензил)-3-л-хлорфенил1-метилпиперидина в течение 15 мин. Затем

перемешивают реакционную смесь 8 час при той же самой температуре и при перемешивании наливают ее потом в смесь 3 кг льда и 1500 мл метиленхлорида. После этого нейтрализуют смесь концентрированным едким натром, отделяют органическую фазу и взбалты