СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ИНДЕНОПИРИДИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D221/16 

1

Изобретение относится к области получения новых производных инденопиридина, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Известен способ получения солей инденопиридина Общей формулы

f / s-CHjCOR

и

V

где R - низший алкил, заключающийся в том, что соединение общей формулы

-N-CHjCO

где R -низший алкил, дегидратируют соляной кислотой при температуре кипения реакционной массы.

Однако в литературе нет сведений о получении солей индепопиридина обшей формулы I

Т -СНгСНгСОТ 1

где RI - низший алкил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, незамещенный или одноили двузамещенный фтором, хлором, бромом, метакси- или низшей алкильной группой фенил; R2 - водород, метил, этил, обладающих высокой биологической активностью.

Предложенный способ получения солей инденониридина обшей формулы I заключаегся в том, что соединение общей формулы II

-СНгСНгСОК1

15

где RI и R2 имеют указанные значения, подвергают дегидратированию предпочтительно сильной кислотой, например соляной, или хлор-, бром-, или йодангидридом сильной кислоты предпочтительно при температуре кипепия реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в виде соли известным способом.

Соединения общей формулы I в виде их кислотно-аддитивных солей устойчивы. Но если они находятся в виде свободных оснований, то происходит перегруппировка с миграцией двойной связи из 4а, 5-положения в 4а, Энположение. Поэтому для дегидратации употребляют предпочтительно сильные кислоты, которые дают с соединениями общей формулы 1 кристаллические соли, или хлор-, бромили йодангидриды сильных кислот.

Годными для отщепления воды сильными кислотами являются такие минеральные кислоты (например в водном или спиртовом растворе), как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная кислота, или органические кислоты, например трихлоруксусная кислота, или органические сульфокислоты, как метансульфокислота, бензолсульфокислота, нафталин-1,5-дисульфокислота.

Из ряда галогенангидридов кислот можно использовать, например тионилхлорид, хлорокись фосфора или метансульфохлорид.

С целью отщепления воды оксисоединения общей формулы II в форме свободных оснований или их кислотно-аддитивных солей, например гидрохлоридов, обрабатывают 1 мин- 24 час, предпочтительно 15 мин - 2 час, при температурах от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в соответствующем случае в инертном растворителе сильными кислотами или хлор-, бром- или йодангидридами сильных кислот. После этого реакционную массу упаривают досуха и образовавшиеся кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы I выделяют и очищают известными методами.

Пример 1. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9Ь-теграгидро-2Н-индено 1,2 - с Пиридин-2-ил)проциофенона.

10 г гидрохлорида (1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5ОКСИ-2Н - индено 1,2-с пиридин-2-ил)прОпиофенона кипятят с 100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 30 мин.

При остывании кристаллизуется целевой продукт. Его отфильтровывают и перекристаллизо-вывают из этанола. Спекание начинается при 190°С, разложение - выще 250°С.

Исходный материал готовят следующим образом: 22,5 г гидрохлорида 1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5(2Н)-индено 1,2-с |пиридинола, 15 г параформальдегида, 15,6 г ацетофенона и 1 мл раствора соляной кислоты в этаноле нагревают в 300 мл этанола в течение 27 час с обратным холодильником. После этого раствор упаривают в вакууме и остаток растирают с ацетоном, причем кристаллизуется (1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро - 5 - окси - 2Н-нндено 1,2-с пиридин-2-ил)пропиофенон. Его лерекристаллизовывают из смеси этанола с ацетоном. Т. -пл. 127-130°С (разложение).

Пример 2. Гидрохлорид 5-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2И-индено - |1,2-с лиридин-2-ил)-2,2-диметил-3-пентанона.

7 г 5-(1,3,4,4а,9Ь - гексагидро-5-окси-2Н-идено 1,2-с -1Пиридин-2-ил)-2,2 - диметил - 3 - пентанона кипятят с 70 мл 2 н. соляной кислоты в течение 20 мин.

Т. нл. Перекристаллизованного из раз бавленной соляной кислоты соединения выше 280°С (разложение).

Исходный 5-(1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси2Н-индено 1,2-с -1ниридин-2-ил) -2,2-диметил-Зпентанон (т. ил. 118-119°) готовят следующим образом.

11,3 г гидрохлорида 1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро5-(2Н)-индено 1,2-с пиридинола, 7,5 г параформальдегида, 6,5 г пинаколина и 0,2 мл этанольной соляной кислоты кинятят в 150 мл этанола. Прибавляют по 3 г параформальдегида через 8 час и через 24 часа. Через 48 час отделяют продукт в виде гидрохлорида, нереводят его в основание и фильтруют его на колонне силикагеля.

Пример 3. Гидрохлорид 4-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2И-индено- 1,2-с 1пиридин - 2 - ил)бутанона.

10 г 4-(1,3,4,4а,5,9-гексагидро - 5 - гидрокси2Н-индено 1,2-е -пиридин - 2 - ил)-2-бутанона кипятят 20 мин с 100 мл 2 н. соляной кислоты. Т. пл. перекристаллизованного из изопронанола соединения 286-292°С (разложение).

Исходный продукт готовят следующим образом.

К раствору 25 г 1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5 (2П) индено 1,2-с |пиридинола в 250 мл этанола прикапывают в течение 10 мин при 70°С

21,8 мл метилвинилКетона. Кипятят еще 30 мин с обратным холодильником, упаривают в вакууме и нерекристаллизовывают остаток 2 раза из смеси изопронанола с нентаном. Т. нл. 4-(1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси-2Н-индено 1,2-с циридин-2-ил)-2-,бутанона 77-79°С.

Пример 4. Гидрохлорид 5-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2И-индено 1,2-с |ниридин-2-ил)-3-пентанона получают по описанному в примере 3

способу из 5-(1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси2Н-индено 1,2-с лиридин - 2 - ил)-3-пентанона. Т. пл. после кристаллизации из смеси метанола с ацетоном 170-172°С.

Исходный 5-(1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси2Н-индено 1,2- 7 :Пиридин - 2 - ил) -3-пентанон

имеет т. пл. после кристаллизации из смеси простого эфира с пентаном 85-86°С.

Пример 5. Гидрохлорид я-фтор-3-( 1,3,4, 9Ь-тетрагидро-2Н-индено 1,2-с пиридин-2-ил)пропиофенона.

8,25 г п-фтор - 3-(l,3,4,4a,5,9b-гeкcaгидpo-5oкcи-2H-индeнo l,2-c пиpидин-2-ил) пропиофенона кипятят с 160 мл 2 н. соляной кислоты в течение 30 мин. Т. пл. перекристаллизованного из этанола соединения 291-293°С (разложение).

Исходный п-фтор-3- (1,2,4,4а,5,9Ь-гексагидро5-акси-2И-индено 1,2-с пиридин - 2-ил)пропиофенон (т. пл. 147-148°С из смеси ацетона с простым эфиром) получают по способу, описанному в примере 2, употребляя 11,3 г гидрохлорида 1,3,4,4а,5,9-гексагидро-5-(2Н)-иидено 1,2-с пи1ридинола, 7,8 г п-фторацетофенона и 2 раза по 6,3 г параформальдегида. Продолжительность всей реакции 42 час.

Пример 6. Гидрохлорид я-хлор-3-( 1,3,4, 9Ь-тетрагидро-2Н-индено 1,2-с пиридин-2-ил)пролиофенона получают описанным в примере 5 способом из я-хлор-3-(1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси-2Н - индено 1,2-с пиридин-2-ил)пропиофенона. Т. пл. 285-290°С.

Пример 7. Гидрохлорид 3-( 1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено 1,2-с пиридин-2-ил) -п-метилпропиофенона получают 01писанным в примере 5 способом из 3-(1,3,4,4а,5,9Ь-1гексагидро-5окси-2Н-индено 1,2-е пиридин - 2-ил)-п-метилпролиофепона. Т. пл. 288-293°С.

Пример 8. Гидрохлорид 3-( 1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено 1,2-с :пиридин-2-ил) - п-метоксипропиофенопа получают описанным в примере 5 способом из 3-(1,3,4,4а,5,9Ь-гекса:Гидро5-окси-2П-индено 1,2-с пиридин - 2-ил) -га-метоксиоропиофенона. Т. пл. 214-216°С.

Пример 9. Гидрохлорид 1-циклолентил-3(1,3,4,9Ь - тетрагидро-2Н-индено 1,2-с пиридин 2-ил) -1 -проланона.

14,0 г 1-циклапентил - 3 - (1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси-2Н-индено 1,2-с |пиридин-2-ил) -1 пропанона кипятят с 280 мл 2 н. соляной кислоты в течение 30 мин. Т. лл. полученного гидрохлорида 293-295°С (из смеси этанола с водой) .

Исходный продукт готовят следующи.м образом.

12 г ,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-(2Н)-индено 1,2-с пиридинола, 12,2 г |3-хлорэтилциклолентилкетона и 13,5 г карбоната натрия в 100 мл диметилформамида нагревают 15 час при перемешивании до 100°. После остывания осадок отфильтровывают и упаривают фильтрат. Растворяют остаток в воде, экстрагируют раствор хлороформом и упаривают раствор хлороформа. Перекристаллизовывают Ьциклопентил-3-(1,3,4,4а,5,9Ь - гексагидро-5-окси-2Пиндено 1,2-с оиридин-2-ил)-1- Пропанон из простого эфира. Т. пл. 103-104°С.

Пример 10. Гидрохлорид 4-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-7-метил-2П - индено 1,2-с лиридин-2ил)-2-бутанона.

4,7 г 4-(l,3,4,4a,5,9b-гeкcaгидpo-5-oкcи-7-мeтил-2H-индeнo l,2-c лиpидин-2-ил)-2-бyтaнoнa кипятят 20 мин с 50 мл 2 н. соляной кислоты с обратным холодильником. Т. пл. полученного гидрохлорида 262-265°С (из этанола).

Исходный продукт готовят следующим образом.

Раствор 5,0 г 1,3,4,4а,5,9Ь - гексагидро - 7-метил-5-(2П)-индено 1,2-с лиридинола и 4,1 мл метилвинилкетона в 55 мл этанола кипятят 1 час с обратным холодильником и затем упаривают его. Перекристаллизовывают 4-(1,3,4, 4а,5,9Ь-гексагидро - 5-окси-7-метил-2Н-индено 1,2- : лиридин-2-ил)-2 - бутанон из изопропанола. Т. пл. 130-131°С.

Пример 11. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено- 1,2-с пиридин-2-ил)-л-метилпролиофенона.

8,25 г 3-(1,3,4,4а,5,9Ь-:гексагидро-5-окси-2Ниндено 1,2- : |ПИридин-2-ил) - л«-метиллропиофенона (изготовляют аналогично при.меру 5, т. пл. 9 9-102°) килятят 30 мин с 160 мл 2 н. соляной кислоты, т. пл. перекристаллизованного из этанола гидрохлорида 270°С (спекание начинается при 190°С).

Пример 12. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено- 1,2-с лиридин-2-ил)-/ -метоксипропиофенона. i3- (1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси-2П-индено 1,2-с пиридин-2-ил) -м - метоксипропиофенон (получают аналогично примеру 5, т. пл. гидрохлорида 169°) подвергают реакции взаимодействия по описанному в при.мере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 185-189°С

(разложение).

Пример 13. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено 1,2-с лиридйТн - 2-ил)-о-метоксилропиофенона. Описанным в примере 1 способом подвергают 3-(1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси-2Н-индеHofl,2-е пиридин-2-ил)- о-.метоксипролиофекон (т. пл. нафталиндисульфоната 201-202°С) реакции взаимодействия по описанному в примере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 165-168° (разлолсение).

Пример 14. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено 1,2-с лиридин - 2-ил)-л,пдиметоксипропиофе)юна.

3- (1,3,4,4а,5,9Ь-гекса,гидро-5-окси-2П-индено 1,2-с -лиридин-2-,ил) ,/г-ди)метоксилропиофенон (т. пл. гидрохлорида 203-205°) подвергают реакции взаимодействия по описанному в примере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 265-267° (разложение).

Пример 15. Гидрохлорид 3-(1,3,4,9Ь-тетрагидро-2Н-индено 1,2-с пиридин-2-ил) -о,п-ди.метоксилропиофенона.

3- (1,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-5-окси -2Н-индено 1,2-е пиридин - 2-ил)-о,п-диметоксипропиофенон (т. пл. 126-128°) подвергают реакции взаимодействия по описанному в примере 1 способу. Т. пл. полученного гидрохлорида 164-167°С (разложение).

Предмет изобретения

1. Способ получения солей индепопиридина общей формулы

N-CHsCHyCORi

где RI - низщий алкил, циклоалкил с 3-7 ато.мами углерода,

незамещенный или одно- или двузамещенный фтором, хлором, бромом, метокси- или низщей алкильной группой фенил;

R2 - водород, метил, этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Х N-CH CHzCOR, 7 |Где Ri и R2 имеют указанные значения, подвергают дегидратированию с последующим выделением целевого продукта в виде соли известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем,5 что в качестве дегидратирующего агента ис8пользуют сильную кислоту, например соляную или хлор-, бром- или йодангидрид сильной кислоты, 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре кипения реакционной массы.