СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 17-АЗА-16-КЕТОСТЕРОИДОВ Советский патент 1974 года по МПК C07J73/00 

1

Предлагается способ .получения новых соедииений - производных 17-аза-16-кетостероидов, относящихся к ряду эстрана и 5а-андростана и являющихся -исходными веществами для -си.нтеза фармадевтичеоких препаратов.

Известен способ получения 17-аза-16-кето5а-андростана расщеплением ino Гофману им.ида 16,17-секо-5а - а-ндростан - 16,17 - дикарбоповой кислоты .или метилового эфира 15 - карбамоил - 15, IQ - секо - D - нор - 5аандростан - 16 - о.вой кислоты.

Применив известную реакцию расщепления по Гофмалу к производным 5а-андростана, содержащим различные заместители углерода в положении 3, и к производным эстрана, авторы получил,и новые .соединения, служащие исходными веществами для синтеза фармацевтически ценных соединений, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения производных 17-аза-16-кетостероидов общей формулы 1 иди 1а

где R представляет собой свободную или защищенную оксогруппу, предпочтительно ее кетальное производное, атом водорода и группу ОН или предпочтительно ее защищенное производное, например производное типа сложного эфира ил.и простого эфира;

RI - атом 1волсрода или алкильная группа, содержащая 1-4 углеродных атома;

Кз - алкоксильная группа, заключающийся в том, что имид 16,17-секо16, 17-дикарбоновой кислоты общей формулы 2 или 2а

15

20

где R и Но имеют указанные значения, или соединение общей формулы 3 илн За

Л

1.

где R и R2 имеют указанные значения;

X и Y представляют собой соответственно карбамоильную или карбалкоксильную группу с тем ограничением, что они являются различными,

подвергают расщеплению по Гофману, образующиеся при этом соединения формулы 1 или 1а при желании гидролизуют и/или алкилируют при помощи агента алкилир01вания, содержащего 1-4 атомов углерода, после чего продукт выделяют известным способом.

Расщепление по Гофману осуществляют предпочтительно при помощи раствора брома в метаноле или раствора гипохлорита натрия в присутствии алкоголята щелочного металла, например метилата натрия, в среде полярного растворителя, например метанола.

Ал|КИЛ|Ирование соединен.ий формулы 1 или 1а желательно -проводить в присутствии третичного бутилата щелочного металла, например в присутствии третич,ного бутилата калия, ири помощи галогенида алкила, содержащего 1-4 атома углерода.

Прнмер 1. Получение Зр-окси-16-oiKCo-17аза-5а-андростана.

К раствору 2,8 г имида Зр-ацетокси-16, 17секо-5а-андростан - 16, 17 - дикарбоновой кислоты в 80 мл метанола за 30 мин при комнатной температуре и энергичном неремещивании прибавляют раствор 1,41 мл брома в 6 мл метанола и одновременно 56 мл 12%ного раствора метилата натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течепие последующих 30 мин реакционную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 20 мин. Метанол отгоняют, остаток растирают с водой, рН устанавливают 5-6. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сущат. Зр-Окси-16-оксо-17-аза-5об-андростан перекристаллизовывают из водного метанола. Выход составляет 2 г (78%), т. нл. 278-280°С.

Найдено, %; С 74,00; Н 10,13; N 4,95.

Вычислено, %: С 74,18; Н 10,03; N 4,8.

Пример 2. Получение Зр-тетрагидрониранилокси-16-оксо-17-аза-5а - андростана.

К раствору 5,8 г имида Зр-тетрагидрониранилокси-16,17-€еко-5а-андростан - 16,17-дикарбоновой кислоты в 450 1мл метанола при комиатной темнературе и энергично перемещивании за 30 .м,и1н прибавляют раствор 4 мл брома в 16 :Мл метаиола и одновременно 170 1МЛ 9,6%-ного раствора метилата натрия. После дальнейшего перемешивания в течение 30 мин пр,и комнатной температуре реакционную смесь выдерживают при температуре кипения еще примерно 20 мин. Осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сущат. Получают Зр-тетрагидропиранилокси-16-оксо-17аза-5а-андростан, выход 4,8 г (89%), т. пл. 253-255°С (метанол).

Найдено, %: С 73,4; Н 10,05; N 3,95.

Вычислено, %: С 73,56; Н 9,93; N 3,73.

Пример 3. Получение 3-этиленднокси-16оксо-17-аза-5а-андростана.

100 г имида З-этилендиокси-16, 17-секо-5ссандростан-16, 17-дикарбоновой кислоты суспендируют в 5600 мл метанола и в 10400 мл 17%-ного раствора метилата натрия. В суснензию в течение 3 час непрерывно вводят газообразный хлор, поддерживая температуру 20-25°С. Суспензия временами осветляется, после чего происходит энергичное выделение хлористого натрия. После введения газообразного хлора хлористый натрий отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. К фильтрату прибавляют 400 мл 17%-ного раствора метилата натрия и смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 час. Метанольный раствор упаривают е вакууме до объема 2000 мл, затем выливают его па лед, смещанный с волТой. Смесь оставляют примерно на 16 час, после чего осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и сущат, затем растирают с эфиром, отфильтровывают, вновь сушат и получают 3-этилепдиокси-16-оксо-17аза-5а-андростан, выход 60 г (66%), т. пл. продукта 240-252°С. После перекристаллизаций из метанола т. нл. 268-269°С. Найдено, %: С 72,10; Н 9,40; N 4,25. Вычислено, %: С 72,03; Н 9,37; N 4,2. Пример 4. Получение 3-метилового эфира 17-аза-16-оксоэстра-1,3,5 (10)-триена.

ilO г имида 3-метилового эфира 16,17-секоэстра-1, 3,5(10) -триен - 16,17 - дикарбоновой кислоты суспендируют IB смеси 3300 мл метанола и 300 мл 17%-ного раствора метилата натрия. В суспензию непрерывно в течение

1 час вводят газообразный хлор, пОлТДержнвая температуру 20-25°С. Суспензия временами осветляется, после чего начинается выделение осадка хлористого натрия. После окончания подачи газообразного хлора хлористый натрий отфильтровывают и прозрачный раствор выдерживают при температуре кипения в течение 30 мин. Метанольный раствор упаривают до объема 200 мл, остаток разбавляют водой и раствор экстрагируют хлороформо.м.

Хлороформный экстракт сущат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют, остаток растирают с эфиром.

При этом получают 8 г (88%) 3-метилового эфира 17-аза-16-оксоэстра - 1, 3, 5(10)-триена,

плавящегося при 180-190°С. После перекристаллизации из этанола т. пл. 223-226°С. Найдено, %: С 75,85; Н 8,20; N 4,96. Вычислено, %: С 75,75; П 8,12; N 4,91. Пример 5. Получение Зр-окси-16-оксо-17аза-5а-андростана.

А. 10 г метилового эфира Зр-окси-15,17секо-15-карбамоил-5а- -норандростан - 17 карбоновой кислоты растворяют в 150 мл метанола, после чего по каплям три комнатной

температуре и при э.нергич}1ом перемещивании к раствору прибавляют 20 Мл 20%-ного раствора брома в метаноле и 128 мл 14%-ного раствора метилата натрия. После дальнейшего неремещивания в течен.ие примерно 20 мин реакционную смесь вы