СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17-АЗАСТЕРОИДОВ Советский патент 1973 года по МПК C07J73/00 

1

Изобретение относится к способу получения новых 17-азастероидов, являющихся исходными соединениями для получения важных физиологически активных веществ.

Известен способ получения 17-азастероидов, заключающийся в том, что восстанавливают соответствующие 17-аза-16-кетоандростановые производные комплексными гидридами металлов.

Применив известную реакцию - восстановление комплексными гидридами металлов, к другим исходным соединениям, авторы получают новые 17-азастероиды, являющиеся исходными соединениями для получения физиологически активных веществ.

Предлагают способ получения 17-азастероидов общей формулы I или 1а

LK. м

:

Т

или их солеи,

где R - свободная или в виде кетального производного оксогруппа, водород или гидроксильная груииа, свободная или защищенная с помощью сложного или простого эфира;

RI - водород или алкильная или оксиэтильная группа;

R2 - алкоксильная группа, заключающийся в том, что соединение общей формулы II или Па:

Ki

О

гх

где R и Ro имеют приведенные выше значения, RI - водород или алкильная группа с 1-4 углероднылш атомами, или соединение общей формулы HI или Ilia

NA.

N

Ш.а

где R и R2 имеют приведенные выще значения, в то время как Rs - группа

-СО-СН2-Z, где Z - водород или окси- или ацетоксигруппа, восстанавливают в растворителе в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании азота, комплексными гидридами металлов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.

Получение новых основных 17-азастероидов формулы I или 1а по предлагаемому способу можно осуществлять разными путями.

Наиболее удобный способ состоит в том, что взаимодействию подвергают 17-аза-16-кетостероид формулы II или Па в эфирном растворителе, например тетрагидрофуране, диоксане, или в ароматическом растворителе, например бензоле или толуоле, в атмосфере инертного газа, лучше при пропускании газообразного азота, с растворенным в бензоле алюмогидридом лития или бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидридом натрия.

Реакционную смесь нагревают несколько часов в атмосфере азота, лучше при температуре кипения, затем восстанавливающий реагент, взятый в избытке, разлагают известным способом, выпавщий осадок гидроокиси лития или алюминия отфильтровывают и хорошо промывают. Фильтрат выпаривают, полученный целевой продукт перекристаллизовывают или переводят в органическую или неорганическую соль и таким образом очищают.

Соединения общей формулы I или 1а, где R - Н, метилируют следующим образом. После растворения их в муравьиной кислоте К-раствору добавляют формальдегид. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения (в зависимости от типа соединения несколько часов) и затем выпаривают до 1/5 объема. К остатку добавляют разбавленный раствор гидроокиси калия в метаноле, несколько минут кипятят с обратным холодильником и после отгонки метанола остаток растирают с водой, отфильтровывают, сущат и перекристаллизовывают.

По другому способу при получении новых соединений общей формулы I или 1а соединеНИИ общей формулы III или Ilia обрабатывают как в предыдущем случае, в аналогичных условиях восстанавливают комплексными гидридами металлов.

Исходные соединения общей формулы П и Па получают следующим образом.

Замещенный в положении 3 16,17-диоксо16-оксимино-5а-андростан-. или 16,17-диоксо16-оксимино-эстра-1,3,5- (10)-триеновое производное растворяют в уксусной кислоте при температуре ниже ее кипения, добавляют к гомогенному раствору минеральную кислоту (лучще серную). Реакционную смесь выдерживают несколько часов при температуре от 20 до 100°С, в зависимости от чувствительностик температуре соответствующих оксиминовых производных, после чего уксуснокислый раствор образовавшегося 5ос-андростана 16,17-секо-1б,17-дикарбоновой кислоты или эстранимидного. производного по каплям добавляют в воду. Выпавщий продукт отфильтровывают, промывают и сущат.

Соединения можно также получать из 13,15секо-13-карбамоил-15-карбалкокси - 5а-андростан-или- эстрановых производных или 13,15секо-13-карбалкокси - 15-карбамоил-5а-андростан- или эстрановых производных путем замыкания кольца в щелочной среде.

Полученные имиды 16,17-секо-16,17-дикарбоновой кислоты переводят в соответствующие 16-оксо-17-аза-5а-андростан- или -эстрановые производные. Соединения растворяют в полярных растворителях и одновременно добавляют метанольный раствор брома или гипохлорита натрия и раствор алкоголята щелочного металла, предпочтительно раствор метилата натрия. Через 30 мин растворитель отгоняют и остаток растирают с водой, отфильтровывают и после сущки кристаллизуют. Для получения соединений лактамного типа применяют также, например, 13,15-секо13-карбамоил-15-карбалкокси - 5а-андростанили -эстрановые производные, которые лучше растворять в метаноле при температуре кипения, а затем вести реакцию с тетраацетатом свинца. После отделения свинцовой соли их переводят в 16-оксо-17-азаандростан- или -эстрановые производные щелочным гидролизом.

Упомянутые 13,15-секо - 5а - андростан-илиэстрановые производные можно превратить по Гофману в указанные выше лактамные производные.

Псходные соединения общей формулы 1П или Ilia, применяемые для синтеза соединений общей формулы I, 1а, получают следующим образом: замещенные в положении 3 17-азаандростан- или-эстран-1,3,5(10)-триеновое производное в щелочном растворе реагирует в условиях реакции Шоттен-Баумана с хлорацетилхлоридом или ацетилхлоридом. После обработки реакционной смеси полученные 17-аза-20-оксо-21-хлор-5а-прегнаны или нрегнана-1,3,5(10)-триены растворяют в ацетоне и переводят в 17-аза-20-оксо-21-ацетокси5а-прегнан- или прегнан-1,3,5(10)-триеновые производные с помощью ацетата калия при температуре кипения. Щелочной гидролиз этого соединения дает соответствующее 21-оксипроизводное.

Пример 1. Зр-окси-17-аза-5а-андростан. 7,5 г алюмогидрида лития растворяют в 400 мл безводного диоксана и добавляют раствор 7,5 г Зр-окси-16-оксо-17-аза-5а-андростана в 400 мл безводного диоксана. Реакционную смесь кипятят 25 час в атмосфере азота и сильном перемешивании, охлаждают до 10-15°С и разлагают избыточный алюмогидрид натрия водой в атмосфере азота. Осадок (гидроокись алюминия и лития) отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в ацетоне и фильтруют. Получают 6,45 г (90%) Зр-окси17-аза-5а-андростана с т. п. 227-228°С.

Температура плавления гидрохлорида этого основания составляет 324-325°С. Найдено, %: С 77,70; Н 11,40; N 5,22. Вычислено, %: С 77,92; Н 11,26; N 5,05.

Пример 2. 3 Этилeндиoкcи-17-aзa-5a-aндpocтaн.

а) 20 г ал10г,;огидрида лития растворяют в 1000 мл безводного диоксана, затем добавляют paciBcp 20 г 3-этилендиокси-17-аза-16-оксо-5о-андростана в 1000 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при сильном перемешивании в атмосфере азота в течение 24 час, затем охлаждают до 10-15°С и разлагают избыточный алюмагидрид лития водой в атмосфере азота. Осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме, остаток суспендируют в эфире и фильтруют. Получают 17,5 г (90%) 3-этилендиокси-17-аза-5а-андростана с т. п. 138-140°С.

Найдено, %: С 75,10; Н 10,55; N 4,50.

Вычислено, %: С 75,19; Н 10,41; N 4,38.

в) 1 г 3 - этилендиокси - 17-аза - 16-оксо-5аандростана суспендируют в 100 мл абсолютного толуола и добавляют 10 мл безводного раствора бис- (2-метоксиэтокси) -алюмогидрида натрия. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и пропускании азота 2 час при температуре 110°С, затем охлаждают до 10°С и разлагают избыточные реагенты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Объединенные растворы выпаривают в вакууме досуха, остаток суспендируют в эфире и отфильтровывают выпавший 3-этилендиокси-17-аза-5а - андростан. Выход составляет 0,87 г (90%), температура плавления 138-140°С.

Пример 3. 17-Азаэстра-1,3,5(10) - триен3-метиловый эфир.

Реакцию ведут аналогично примерам 1 и 2, но исходя из Юг 16-оксо-17-азаэстра-1,3,5(10)триен-3-метилового эфира. Выход 8,9 г (94%); температура плавления 128-130°С.

Найдено, %: С 79,80; Н 9,39; N 5,29.

Вычислено, %: С 79,66; Н 9,29; N 5,16.

Пример 4. 17-Аза - 21-оксипрегна - 1,3,5 (10)-триен-3-метиловый эфир.

5 г 21-ацетата-21-окси-20-оксо-17-азапрегна1,3,5(10)-триен-3-метилового эфира растворяют в 300 мл безводного диоксана и добавляют к раствору 7,5 г алюмогидрида лития в 300 мл диоксана. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 час, затем охлаждают до 10-15°С и осторожно в атмосфере азота разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший желеобразный осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Полученный продукт кристаллизуют из смеси эфир - гексан. Получают 3,6 г (85%) 17-аза-21-оксипрегна-1,3,5(10)-триен-3-метилового эфира с т. п. 85-90°С.

Найдено. %: С 76,29; Н 9,35; N 4,61.

Вычислено, %: С 76,15; Н 9,27; N 4,44.

Температура плавления гидрохлорида этого основания составляет 236-238°С. Пример 5. 17-Азапрегна-1,3,5(10)-триен3-метиловый эфир.

4 г 17-аза-16-оксопрегна - 1,3,5(10)-триен-3метилового эфира растворяют в 700 мл безводного диоксана и добавляют 4 г алюмогидрида лития. Реакционную смесь кипятят в течение 20 час при пропускании азота, охлаждают до 10-15°С, и при пропускании азота осторожно разлагают избыточный алюмогидрид лития водой. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают теплым диоксаном. Диоксановый раствор выпаривают в вакууме и высаживают солянокислы.м эфиром гидрохлорид из остатка. Получают 3,8 г (88,5%) гидрохлорида 17-аза-прегна-1,3,5 (10) -триен-3метилового эфира с т. п. 242-245°С.

Найдено, %: С 71,45; Н 8,78; N 4,30; С1 10,67.

Вычислено, %: С 71,51; Н 8,63; N4,17; С1 10,55.

Пример 6. З-Этилендиокси-17 - азапрегнан.

Реакцию .ведут, как в примере 5, но исходят из 3,5 г 3-этилендиокси-17-аза-16-оксо-5апрегнана. Получают 2,6 г (82%) 3-этилендиокси-17-азапрегнаиа с т. пл. 117-119°С.

Найдено, %; С 76,10; Н 10,85; N 4,15.

Вычислено, %: С 76,03; Н 10,73; N 4,03.

Пример 7. З-Этилендиокси-17 - аза-17-метил-5а-андростан.

Исходят из 2,5 г 3-этилендиокси - 17-аза-17метил-16-оксо-5сс-андростана и реакцию ведут, как в примере 5. Получают 2 г (91%) 3-этилен-диокси - 17-аза-17-метил-5а - андростана с т. пл. 97-99°С.

Пример 8. 1,9 г 3 - этилендиокси - 17-аза5ос-андростана растворяют в 20 мл 99%-ной муравьиной кислоты и добавляют 15 мл 36%-ного раствора формальдегида. Реакционную смесь нагревают при пропускании азота в течение 2,5 час при температуре кипения, затем добавляют 15 мл раствора формальдегида и кипятят еше 2,5 час. Затем муравьиную кислоту отгоняют, остаток кипятят в течение 20 мин с 85 мл 10%-ного метанольного раствора гидроокиси калия, метанол отгоняют, остаток обрабатывают водой и продукт экстрагируют эфиром. Эфирный раствор хорошо промывают водой, сушат над сульфатом натрия и после отгонки эфира остаток кристаллизуют из смеси эфир - гексан. Получают 1,3 г (75%) 3-оксо-17-аза-17-метил-5а-андростана с т. пл. 95-97°С.

Найдено, %: С 78,80; Н 10,85; N 4,91.

Вычислено, %: С 78,84; Н 10,80; N 4,84.

Предмет изобретения

1. Способ получения 17-азастероидов обшей формулы I или 1а

или их солей,

где R - свободная или в виде кетального производного оксогруппа, водород, или гидроксильная группа, свободная или защищенная с помощью простого или сложного эфира;

RI - водород, алкильная или оксиэтильная группа;

R2 представляет собой алкоксильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы II или На

йа

где R и Кз имеют приведенные выше значения, RI - водород или алкильная группа с 1-4 углеродными атомами, или соединение формулы III или ТПа

где R и R2 имеют приведенные выще значения, а Rs -группа -СО-СНз-Z, где Z -водород, окси- или ацетоксигруппа, подвергают в растворителе в атмосфере инертного газа восстановлению комплексными гидридами металлов и полученный целевой продукт или алкилируют или переводят в соль известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют алюмогидрид лития или бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрид натрия.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят в эфирном или ароматическом растворителе, например диоксане

или бензоле, при кипении растворителя.