СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО-[с] [1,6]-НАФТИРИДИНОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической иромышленности. Основанный на известной реакции циклодегидратации ацилпроизводных р-фепилэтиламинов при нолучении изохинолинов (реакция Бишлера-Наниральского) предлагаемый способ получения бензо- с 1,6 -нафтиридинов общей формулы где RI - водород, низший алкил, низщая алкокси- или алкилтиогруппа, фтор, бром, хлор, нитрогруппа или трифторметил, аминоили ациламиногруппа; R2 - водород, хлор, низший алкнл или низшая алкоксигруииа; RS - водород, метоксигруппа или оба Ra вместе составляют метилендиоксигруппу, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Ra и Rs имеют выщеуказанное значение; RI - водород, низщнй алкил, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, фтор, хлор, бром, нитрогруппа или трифторметил, которое содерл ит цггс-заместители в положениях 3 и 4, подвергают циклодегидратации в присутствии кислого конденсирующего агента. предпочтительно в интервале температур о 60°С до температуры кипения реакционно смеси, в среде инертного растворителя, на пример хлороформа, бензола, толуола, ксило ла, тетрамина. В качестве конденсирующег агента обычно применяют полифосфорную кислоту, хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор, фосфорный ангидрид. Полученный пелевой продукт общей фор мулы выделяют млн, если Ri - нитрогрупна, во железными стружстапавливают, например обычно в среде расками в соляной кислоте, творнтеля, такого, как этанол, при повышенной температуре, например при температуре кипения реакционной смесп, образующееся соединение, в котором Ri - аминогруппа, при желании ацилируют и полученное соединение обн1ей формулы ШСОК, где R2 и Rs имеют вышеуказанное значение; R4 - низший алкил, выделяют в виде основания или в виде кислотноадднтивной соли известным снособом. Пример 1. ,2,3,4,4а10Ь-Гексагидро8,9-диметокси - 2-метил-6-феннлбензо- с 1,6 нафтиридин. 18 г i wc-4-бензоиламино - 3-(3,4-димегоксифенил)-1-метилпиперидина кипятят 1,5 час в 100 мл хлорокиси фосфора с обратным холодильником, выпаривают в вакууме досуха и обрабатывают маслянистый остаток метиленхлоридом и 2 н. едким натром. Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, выпаривают, перекристаллизовывают из этилацетата и получают целевой продукт в виде почти бесцветных кристаллов, т. пл. 126-127°С. Аналогично получают: г{«с-6-(2-Фторфенил)-8,9 - диметокси-2-метил1,2,3,4,4а,10&-гексагидробензо- с 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 238-240°С; цыс-8,9-Диметокси-2-метил-6-{2,3 - диметилфенил)-1,2,3,4,4а, 10&-гексагидробензо- с 1,6 нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 250- 252°С; ,9-Диметокси-2 - метил-6-(3,5-диметплфенил) - ,2,3,4,4a,Qb - гексагидробензо - с 1,6 -пафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 218- 222°С; ,9-Диметокси-2-метил - 6-(2,4-диметилфенил) - 1,2,3,4,4а,10& - гексагидробензо - с 1,6 -нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 238- 240°С; Чис-8,9-Диметокси - 6-(2,3-диметоксифенил)2-метил - 1,2,3,4,4аЛОЬ - гексагидробензо - с 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 195-200°С; цис-8,9-Диметокси - 6-(3,5-диметоксифенил)2-метил - 1,2,3,4,4аЛОЬ - гексагидробензо - с 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 219-222°С; цис-8,9 - Диметокси - 2 - метил - 6- (З-метил-4нитрофенил) - 1,2,3,4,4аЛОЬ - гексагидробензо с 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 236-238°С; 1{ис-6-(4-Хлор - 3 - нитрофенил) - 8,9-диметокси-2-мегил - 1,2,3,4,4а,10& - гексагидробензо с 1,6 - нафтиридин, т. нл. гидрохлорида 220-225°С; ,9 - Диметокси - 2 - метил - 6-(4-метил-3нитрофенил) - 1,2,3,4,4аЛОЬ - гексагидробензо с 1,6 -нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 218-222°С. Для синтеза исходного 1(МС-4-бензоиламино3-(3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина 15 г 1{«с-4-амино-3-(3,4 - диметоксифенил)- метилпиперидина растворяют в 30 мл диоксана и 33 мл 2 н. едкого натра, при перемещивании в течение 20 мин прикапывают раствор 9 мл бензоилхлорида в 30 мл диоксана, прибавляют 2 н. едкий натр до сильно щелочной реакции, разбавляют водой и фильтруют. После перекристаллизации из этилацетата получают белые тонкие кристаллы, т. пл. 134-135°С. Пример 2. г(ис-6-(3,4 - Дихлорфенил)1,2,3,4,4а, 10&-гексагидро-8,9 - диметокси - 2-меилбепзо - с 1,6 - нафтиридин получают из 1 ыс-4-(3,4 - дихлорбензоиламино) - 3 - (3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина (т. пл. 134-135°С, получен аналогично примеру 1), как в примере 1. Т. пл. 183-184°С (этилацетат). Пример 3. г{ЫсЛ,2,3,4,4а,10й-Гексагидро,9-диметокси-6-(3,4 - диметоксифенил) -2-меилбеизо - с 1,6 -нафтиридин синтезируют налогично примеру 1 из чис-4 - (3,4-диметксибензоиламино)-3-(3,4 - диметоксифенил)-метилпиперидина. Т. пл. 199-201°С (этилцетат) . Для получения исходного ч«с-4-(3,4-диметксибензоиламино) -3-(3,4 - диметоксифенил)- метилпиперидина 9,7 г дигидрохлорида

цис - 4-амино-3-(3,4-диметоксифенил)-1-метилпиперидина и 8,3 г 3,4-диметоксибензоилхлорида в 50 мл сухого пиридина выдерживают 20 час при комнатной температуре, охлаждают, прибавляют 20 мл воды и выдерживают 30 мин при комнатной температуре. После разбавления 400 мл воды и 50 мл 2 н. едкого натра экстрагируют метиленхлоридом, сушат органическую фазу над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Продукт используется без дополнительной очистки.

Пример 4. t{uc-1,2,3,4,4(2,106-Гексагидро8,9-диметокси - 2-метил-6-(4-нитрофенил)-бензо- с 1,6 - нафтиридин получают из цис-3(3,4-диметоксифенил)-1 - метил - 4-(4-нитробензоиламино)-пиперидина аналогично примеру 1. Т. пл. 194-195°С (этилацетат).

Для синтеза исходного цмс-3-(3,4 - диметоксифенил)-1-метил - 4 - (4 - нитробензоиламино)-пиперидина 7,45 г цис-4-амино-3-(3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина и 5,55 г 4 - нитробензоилхлорида в 50 мл пиридина нагревают 3 час до 60°С, охлаждают, прибавляют концентрированный раствор едкого натра до сильно щелочной реакции и постепенно разбавляют 200 мл воды. Выделяющиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Т. пл. 167°С.

Пример 5. цыс-6-(4-Аминофенил)-1,2,3,4,4а, 106 - гексагидро-8,9-диметокси-2 - метилбензо с 1,6 -нафтиридин.

К горячему раствору 2,0 г ц«с-1,2,3,4,4а,10&гексагидро-8,9-диметокси - 2-метил-6-(4-нитрофенил) - бензо- с 1,6 - нафтиридина в 40 мл этанола и 13 мл воды прибавляют 2,7 г железных стружек, в течение 40 мин прикапывают смесь 13 мл этанола, 3 .мл воды и 0,7 мл 2 н. соляной кислоты, кипятят 3 час с обратным холодильником, прибавляют 1 мл 2 н. едкого натра, фильтруют и выпаривают фильтрат в вакууме. Растворяют остаток в хлороформе, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают желтоватые приз.мы, т. пл. 168-170°С.

Аналогично получают:

{{«с-6-{3-Аминофенил)-8,9 - диметокси-2-метил - 1,2,3,4,4а, 106 - гексагидробензо- с 1,6 нафтиридин, т. пл. тригидрохлорида 268- 270°С;

ц«с-6-(2-Аминофенил) -8,9 - диметокси-2-метил - 1,2,3,4,4а,106 - гексагидробензо - с 1,6 нафтиридин, т. пл. 174-175°С.

Пример 6. {мс-6-(4 - Ацетаминофенил)1,2,3,4,4а, 10Й - гексагидро - 8,9 - диметокси - 2метилбензо- с 1,6 -нафтиридин.

1,0 г t{«c-6-(4-aнилинo)-l,2,3,4,4a,105-гeкcaгидpo-8,9 - диметокси-2-метилбензо- с 1,6 нафтиридина (см. пример 5) нагревают 2 час в смеси 2 мл пиридина и 2 мл уксусного ангидрида до 60°С, выпаривают в вакууме досуха и кристаллизуют остаток из ацетона. Т. пл. 173-175°С.

Аналогично получают:

цис-6- (3-Ацетанилидо) -8.9 - диметокси-2метил-1,2,3,4,40,106 - гексагидробензо- с 1,6 нафтиридин. т. гл. лигидрсхлорида 268- 270°С;

1{ас-8,9-Диметокси-2 - метил-6-(4-пропиониламинофенил) - 1,2.3,4,4а, 106 - гексагидробензо с 1,6 -нафтиридин, т. пл. бисгидрофумарата 216-218°С;

г{ыс-8,9-Диметокси - 2 - метил-6-(4-пивалоиламинофенил) - 1,2,3,4,4а, 106 - гексагидробензо с 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 245°С;

цис-6-(4 - Бензоиламинофенил)-8,9-диметокси-2 - метил - 1,2,3,4,4а, 106 - гексагидробензо с 1,6 - нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 240-245°С;

г «с-6-(3 - Бензоиламинофенил) - 8,9 - диметокси-2 - метил - 1,2,3,4,40,106 - гексагидробензо с 1,6 -нафтиридин, т. пл. дигидрохлорида 247-250°С.

Пример 7. г{«с-1,2,3,4,4а, 106-Гексагидро6-(3,5 - диметоксифенил) -2 - метилбензо - с

1,6 -нафтиридин получают из цис-4-(3,5-ц,иметоксибензоиламино)-1-метил-3 - фенилпиперидина (т. пл. 123-124°С), как в примере 1.

Т. пл. 123-124°С (этилацетат).

Пример 8. г4ис-1,2,3,4,4а,106-Гексагидро8,9-диметокси - 2 - метил-6-(п - толил) - бензо с 1,6 -нафтиридин.

Проводят реакцию, как в примере 1, используя 7,35 г :{«с-3-(3,4-димётоксифенил)-1метил-4-(4-толуоиламино) - пиперидина (т. пл. 145-146°С, получен аналогично npnrviepy 1) и 35 мл хлорокиси фосфора.

Полученный после выпаривания растворителя остаток растворяют в 200 мл ацетона, прибавляют 8,5 мл 5 н. этанольного раствора соляной кислоты и выделяют дигидрохлорид целевого продукта. Т. пл. 257°С.

Пример 9. z{uc-l,2,3,4,4a, 106 - ГексагидроЯ,9-диметокси - 6-(4-метоксифенил)-2-метилбензо- с 1,6 -нафтиридин получают из цис-4(4-метоксибензоиламино) - 3-(3,4-диметоксифенил) - 1 - метилпиперидина (т. пл. 223-226°С, изготовлен аналогично примеру 1), как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 250-252°С.

П р и м ер 10. цис - 6 - (4 - Хлорфеиил) 1,2,3,4,4й, 106-гексагидро - 8,9-диметокси-2-метилбензо- с 1,6 - нафтиридин синтезируют аналогично примеру 8 из - 4 - (4-хлорбензоиламино)-3-(3,4 - диметоксифенил)- -метилпиперидина (получен как в примере 1). т. пл. его дигидрохлорида 245°С (этанол).

Пример 11. {«с-6-(2-Хлорфенил)-1.2,3,4, 4а, 106-гексагидро-8,9 - диметокси - 2-метилбен30- с 1,6 -нафтиридин получают из цис-4-(2.члорбензоиламино)-3 - (3,4 - диметоксифенил)1-метилпиперидина (получен аналогично примеру 1), как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 223-226°С (этанол).

Пример 12. ццс-6-(4-Фторфенил)-1,2,3,4, 4аЛ06-гексагидро-8,9 - диметокси-2-метилбензо- с 1,6 -нафтиридин синтезируют из цис-4(4-фторбензоиламино) -3- (3,4 - диметоксифенил)-1-метилпиперидина, как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 250-255°С (этанол).

Для получения исходного г}ЫС-4-(4-фторбензоиламино)-3-(3,4 - диметоксифенил)- -метилпиперидина раствор 6 г г{ис-4-амино-3-(3,4диметоксифенил)- 1 - метилпиперидина и 4,6 г 4-фторбензоилхлорида в 50 мл пиридина нагревают 3 час до 60°С, концентрируют в вакууме, прибавля от воду и выдерживают 1 час при комнатной температуре. Прибавляют разбавленный раствор карбоната калия до сильно щелочной реакции, экстрагируют водную фазу три раза хлороформом, органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из смеси этилацетат - пептан (1:1) получают желтоватые призмы, т. пл. 130-132°С.

Пример 13. г{ыс-1,2,3,4,4а, 106-Гексагидро8,9-диметокси - 2 - мeтил-6-(4-мeтилтиoфeнил)бeнзo - с 1,6 - нафтиридин образуется при циклодегидратацип цис-3-{3,4: - диметоксифенил)-1-метил - 4 - (4-метилтиобензоиламино)пиперидина (т. пл. 144-146°С, изготовлен аналогично примеру 4), проводимой, как в примере 8. Т. пл. его дигидрохлорида 227- (этанол- ацетон).

Пример 14. г{ыс-1,2,3,4,4а, 10й-Гексагидро8,9-дпметокси - 2-метил-6-(4-нитрофенил)-бен30-fc 1,6 -нафтиридин синтезируют из цис3-(3.4-диметоксифенил)-1 - метил - 4-(4-питробепзоиламипо) - пиперидина (т. пл. 167°С) аналогично примеру 8. Т. пл. его дигидрохлорида 225-230°С (этанол).

Пример 15. цыс-1,2,3,4,4«, 106-Гекгагидро2-метил-6-фенилбензо- с Г1,6 -нафтиридип получают циклодегидратацией г(ЫС - 4 - бензоиламино - 1 - метил-3 - фенилпиперидипа (т. пл. 154-155°С, изготовлен аналогично примеру 4). проводимой, как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 243-244°С (этанол).

Пример 16. г{«с-1,2,3,4,4а,ШбТексагидро6-(4-метоксифенил)-2 - метилбензо- 1,6 нафтиридин получают из имс-4-(4-метоксибензоиламино)- - метил - 3 - фенилпиперидина (т. пл. 165-166°С, получеп аналогично примеру 12), как в примере 8. Т. пл. его дигидро.хлорида269-270°С (этанол).

Пример 17. г{ис-1,2,3,4,4а, 10&-Гексагидро6-(3,4 - диметоксифенил) - 2 - метилбензо- с 1,6 - нафтиридин изготовляют аналогично примеру 8 из цис - 4 - (3,4 - диметоксибензоиламино) - 1 - метил - 3 - фенилпиперидина (т. пл. 153-155°С, приготовлен аналогично примеру 12).

Т. пл. дигидрохлорида 220-222°С (этанол).

Пример 18. - (3 - Трифторметилфенил)-1,2,3,4,4аЛ06 - гексагидро-8,9-диметокси2-метилбензо- с 1,6 -нафтиридин образуется при дпклодегидратации ц«с-4-(3-трифторметилбепзоиламино)-3-(3,4 - диметоксифенил)- метилпиперидина (т. пл. 122-124°С, изготовлен аналогично примеру 12), проводимой, как в примере 8.

Т. пл. его дигидрохлорида 215-217°С (этапол).

Пример 19. г{ыс-1,2,3,4,4а,106-Гексагидро2-метил - 8,9 - метилендиоксн - 6 - фенилбензо с 1,6 -нафтиридип.

7,0 г ггс-4-бензоиламино - 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-метилпиперидина в 75 мл хлорокиси фосфора нагревают 20 час до 90°С, выпаривают досуха, растворяют остаток в 50 мл ледяной воды, прибавляют насыщенный раствор карбоната калия до сильно щелочной реакции, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Растворяют остаток в 20 мл этанола, прибавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле до начала кислой реакции по бумаге конго и добавляют простой эфир. Осадок дигидрохлорида перекристаллизовывают из смеси этанол-простой эфир и получают желтые кристаллы, т. пл. 248°С (разл.).

Для синтеза исходното 1{ЫС-4-бензоиламино3-(3,4 - метилендиоксифенил)- - метилпиперидина 5,0 г {ЫС-4-амино-3-(3,4 - метилендиоксифеппл) - 1 - метилпиперидина растворяют в 50 мл хлороформа, при 0°С прибавляют раствор 3,3 г бензоилхлорида в 10 мл хлороформа, выдерживают 2 час при комнатной температуре, взбалтывают с насыщенным раствором карбоната калия и затем с водой, сушат хлороформный слой над сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из ацетона. Т. пл. 175-177°С.

Пример 20. цмс-,2,3,4,4аЛ06-ГексагидроС-(3,4-диметоксифенил)-2 - метил - 8,9-метилендиоксибензо- с 1,6 -нафтиридин.

8,0 г 1(ыс-4-(3,4 - диметоксибензоиламино)-3(3,4 - метилендиоксифенил)-1-метилпиперидина (изготовлен аналогично примеру 19) Б 75 мл хлорокиси фосфора нагревают 18 час до 90°С, отгоняют хлорокись фосфора, растворяют остаток в воде, прибавляют избыток насыщенного раствора карбоната калия до П1елочной реакции и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом патрия, упаривают, растворяют темный остаток в этаноле и прибавляют избыток малеиновой кислоты. При остывании кристаллизуется желтый бисгидромалеинат целевого продукта, т. пл. 193-194°С (метанол).

Пример 21. г{ыс-8,9-Диметокси-2-метил-6(3,4-диметилфенпл)-1,2,3,4,4а,10й - гексагидробензо- с 1,6 -нафтиридин получают аналогично примеру 1 из г{ыс-(3,4-диметоксифенил)г 1-метил-4-(3,4 - диметилбензоиламино)-пипе- ридина, т. пл. его бисгидромалеината 182- 184°С (этанол).

Пример 22. t{MC-6-(4 - Формамидофенил)8,9-диметокси-2 - метил-1,2,3,4,4аЛ0&-гексагидробензо- с 1,6 -нафтиридин. 2,1 г г{«с-6-(4-аминофенил)-8,9-диметокси-2метил-1,2,3,4,4а, 1 Ob - гексагидробензо- с 1,6 нафтиридина в 50 мл 90%-ной муравьиной кислоты нагревают 2,5 час до 100°С, выпаривают досуха в вакууме, подщелачивают остаток разбавленным раствором карбоната калия, экстрагируют водную фазу метиленхлоридом, высушивают и выпаривают органическую фазу, остающееся желтое масло кристаллизуют из этанола и получают желтые призмы, т. пл. 140-Иб С. Пример 23. i(«c-6-(3-Фopмaмидoфeнил)8,9-димeтoкcи-2-мeтил-l,2,3,4,4aЛOЬ - гексагидробензо- с 1,6 - нафтиридин получают при проведении реакции, как в примере 22, из 2,6 г цис-&-{3- аминофенил) - 8,9 - диметокси-2метил-1,2,3,4,4a,10& - гексагидробензо- с 1,6 нафтиридина и 50 мл 90%-ной муравьиной кислоты в виде желтой пены, при добавлении к которой ацетона образуются желтые призмы, т. пл. 209--210°С. Предмет изобретения 1. Способ получения бензо- с 1,6 -пафти ридинов общей формулы где R - водород, низший алкил, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, фтор, бром. хлор, нитрогруппа или трифторметил, аминопли ациламиногруппа; R2 - водород, хлор, низший алкил или низшая алкоксигрулпа; RS - водород, метоксигруппа или два Rs вместе составляют мстилендиоксигруппу, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы где R2 и Rs имеют вышеуказанное значение; RI - водород, низший алкил, низшая алкокси- или алкилтиогруппа, фтор, хлор, бром, нитрогруппа или трифторметил, которое имеет г ыс-заместители в положениях 3 и 4, подвергают циклодегидратации в присутствии кислого конденсирующего агента и полученный продукт выделяют или при получении соединений, в которых Ri - нитрогруппа, восстанавливают последнюю до аминогруппы и выделяют вещество или ацилируют его с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента используют хлорокись фосфора, фосфорный ангидрид, пятихлористый фосфор, полифосфорную кислоту.