Способ получения производных 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6нтиазоло(5,4- )азепина Советский патент 1975 года по МПК C07D99/10 C07D99/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО4,5,7,8-ТЕТРАГИДРО-6Н-ТИАЗОЛО(5,4-)АЗЕПИНА Из указанных галогенов предпочтигельным является использование брома. Реакцию с произБОдными тиомочевины общей формулы III проводят ;при тсаюературе от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Тиомочевины общей формулы III можно добавлять в растворителе, например диметилформа.мида. Целевой продукт выделяют в виде основаНИИ или их солей. Производные 2-амино - 4,5,7,8 - тетрагидро6Н-тиазоло(5,4-й)азенина обычными методами могут быть переведены в соли таких кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, винная, янтарная, лимонная, адипиновая, эмбоновая, фумаровая, малеиновая. Получение исходных соединений Пример 1. 1-Бензил - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепин. 10,6 г (44,3 ммоля) гидрохлорида 1-бензилгексагидро-4Н - азепинона-(4) с т. пл. 188- 191°С, 13,1 г (88,6 ммоля) этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 90 мл абсолютного этанола ъ течение 20 Мин нагревают до кипения. Остывший раствор выливают в 10%ный раствор едкого натра. После отгонки этанола в вакууме из водной фазы хлороформом экстрагируют 1-бензил - гексаГидро-4Назбпинона-(4) диэтилкетель. После сушки и отгонки хлороформа сырой кетель смешивают с 100 мг хлорного железа, нагревают в течение 3-4 час до 120-180°С. .При этом происходит отщепление спирта и отгонка в вакууме на колонке Вигрэ (60 ом). Смесь нз l-бензил4-этокси-2,3,6,7-тетрагидроазенина и 1-бензил4-этокси-2,3,6,7-тетратидро-азвпина перегоняется при 98-102°С/0,08 мм рт. ст. Разделение изомеров осуществляют на силикагелевой колонке (диаметр 3 ом, высота 100 см), растворитель- этилацетат). Выход продукта 3 г; т. кип. 98°С/0,08 мм рт. ст. Спектр ЯМР (CDCIa): 1,3 м.д. (ЗН) т, 2,2 м.д. (4) м, 2,6 мд (4) м, 3,6 м.д. (2) KB, 3,6 |М.д. (2) с., 4,7 м.д. (1)т., 7,3 м.д. (5) с. Пример 2. 1-Аллил-4-н-буто1КСи - 2,3,6,7тетр аги др о - азепин. Из 1-аллил-гексагидро - 4Н-азепиноиа - (4) аналогично примеру 1 получают 1-аллил-гексагидро - 4Н-азенинон-(4)-ди-н - бутилкеталь с т. кип. 94-98°С 0,1 мм рт. ст. Изомерная смесь: 1-аллил-4-н-бутокси-2,3,6,7-тетрагидроазепин и 1-аллил-4-н-бутокси-2,5,6,7-тетрагидро-азапин с т. . 69°С/0,12 мм рт. ст. Пример 3. 1-ПрО:пил-4 - этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепин. Из 1-пропил-тексагидро - 4Н-азвпинона-(4) аналогично примеру 1 получают Ьпрапил-гексагидро-4Н-азепинон - (4)-ди - этилкеталь с т. кип. ПО-М5°С/1 мм рт. ст. Изомерная смесь: 1-пропил - 4-этокси-2,5,6,7тетрагидро-азепин и 1-про:пил-4-этокси-2,5,6,7тетрагидро-азвпин; т. кип. 102-108°С/12- 13 мм рт. ст.; 1-|Пропил-4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро - азепин, т. кип. 100°С/11 мм рт. Спектр ЯМР (CDCla): 0,9 м.д. (3) т; 1,3 м.д.(3)т, 1,1-1,7 м.д. (2)м. 2,1-(2,8 (10) м; 3,6м.д. (2)кв.м; 4,7 м.д. (1) т. Получение новых соединений Пример 4. Дигидрохлорид 2 - амино - 6бензид-4,5,7,8-тетрагндро - 6Н - тиазоло(5,4-с() азенина. 7 г (32,2 ммоля) 1-бензил - 4-этокси-2,3,6,7тетрагидроазепина растворяют в 150 мл четы- реххлористого углерода и лри комнатной температуре смешивают с 5,16 г (32,2 ммоля) брома, растворенного в 100 мл четыреххлористого углерода. По окончании бромирования добавляют 2,42 г (32,2 ммоля) тиомочевины и в течение 16 час перемешивают при комнатной температуре. После 2-час кипячения четыреххлористый углерод отгоняют в вакууме, остаток перегонки растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. Полученное после высушивания экстрактов и отгонки хлороформа основание при нагревании растворяют в 20 мл этанола, добавлением 5 мл хлористого водорода в изопропанола переводят в дигидрохлорид и смешивают с 3 мл этилацетата. При охлаждении выпадает 2,4 г (22% от теоретического) кристаллов с т. пл. 232°С. Вычислено, %: С 50,70; Н 5,77; N 12,65 С 4Н1гЫзЗ-2ПС1 (мол.в. 332,30) Пайдено, %: С 50,40; П 5,96; N 12,62 Аналогично получены следующие соединения:Дигидрохлорид 2-амино - 6-(4-фторбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6И-тиазоло(5,4-й)азепина из 1-(4-фторбензил) - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 236°С (разлол ение); Дигидрохлорид 2-амИно - 6-(4-хлорбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-й)азвпина из 1-(4-хлорбензил) - 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро-азенина и тиомочевины, Т. пл. 243°С; Дигидрохлорид 2-амино - б-(З-хлорбензил),5,7,8-тетрагидро - 6П-тиазоло(5,4-й)азепина з 1-(3-хлорбензил) - 4-этo,кcи-2,3,6,7-тeтpaидpoaзвпннa и тиомочевины. Т. пл. 244°С; Дигидрохлорид 2 - амино-6-(3,4-дихлорбенил) - 4,5,7,8-тетрагидро - бН-тиазоло(5,4-) зепина из 1-(3,4 - дихлорбензил)-4-этокси,3,6,7-тетда гидро - азепина и тиомочевины. . пл. 246°С (разложение); Дигидрохлорид 2-амино - 6-(2,6-дихлорбенил) - 4,5,7,8-тетрагидро - бН-тиазоло (5,4-й) зепина из 1-(2,6 - дихлорбензил) - 4-этО|Кси,3,6,7-тетрагидро - азенина и тиомочевины. . пл. 240°С; Дигидрохлорид 2-амино-6-(2,4 - дихлорбенил) - 4,5,7,8-тетрагидро - 6П-тиазоло(5,4-) зепина из 1-(2,4-дихлорбензил) - 4-этокси,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины. . пл. 230°С (разложение); Дигидрохлорид 2-амино - 6-(4-бромбензил),5,7,8-тетрагидро - 6И-тиазоло(5,4-й() азепина з 1-(4-бромбензил) - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 251°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино-6-(2 - бромбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-й()азепина из 1-(2-бромбензил) - 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро-азапина и тиолючевины. Т. лл. 233°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино - 6-(3-бр01мбензол)4,5,7,8-тет1рагидро - 6Н-тиазоло(5,4-)азепина из 1-(-бромбеизил) - 4-этокСИ-2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. лл. 255°С (разложение);

дитидрохлорид 2 - амино-6- (4-метилбензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-)азепина из 1-{4-метилбензил) - 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро-азбпина и тиомочевины. Т. лл. 239°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино-6- (2-метил-бензил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-)азепина из I - (2-метил-бензил) - 4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тимочевины. Т. пл. 241°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино-6- (3-метил-бензил) 4,5,6,7-тетрагидро - 6Н-тиазола(5,4-)азвпина из 1 (3-метил-бензил) - 4 - этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 233°С;

дигидрохлорид 2-амино - 6-(4 - три фторметил-бензил) - 4,5,7,8-тетрагидро - бН-тиазоло (5,4-й()азбпина из 1-(4-трифторметил-бензил)4-зтокси - 2,3,6,7-тетратидро-азепина и тиомочевины. Т. лл. 237-238°С;

дитидрохлОрид 2-амино - 6-(3 - трифторметил бензил) - 4,5,7,8-тетрагидро - бН-тиазоло (5,4-й) азепина из 1-(3-трифтор - бензил) - 4этокси - 2,3,6,7-тет|рагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 246°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино - 6-(4-1мето.кси-бензил)-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло(5,4-й) азепина из 1-(4-1метокси-бензил) - 4 - этокси2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины. Т. лл. 230°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино - 6-(3,4-диметоксиензил)-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-()

.(зепина из 1-(3,4-диметокси-бензил) - 4-этокси-|2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины.

Т. лл. 238°С (разложение);

дигидрохлорид 2 - амин0-6-(3,5-диметоксибензил)-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-() азепина из 1-(3,5 - диметокси-бензил)-4-этокси-12,3,б,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. лл. (разложение);

дигидрохлорид 2-амино - 6-{2,3-диметО|Ксибензил)-4,5,7,8 - тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-й) азепина из 1-(2,3-диметокси - бензил) - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азелина и тиомочевины. Т. пл. 226°С (разложение);

дигидрохлорид З-амино - 6-(3,4,5-три.метокси-бензил)-4,5,7,8-тетрагидро 6Н - тиазоло (5,4-d) азепина из 1-(3,4,5-триметокси - бензил) - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиоадочевины. Т. лл. 230°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино - 6-фенил - 4,5,7,8гетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4-d) азепина из Iфенил-4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины. Т. лл. 202°С (разложение);

дигидрохлорид 2 - амино-6-(2-фенилэтил)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-)азелина из 1-(2-фенилэтил) - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. лл. 226°С (разложение);

дигидрохлорид 2-амино - 6-(l-фeнилэтил)4,5,7,8-тeтpaгидpo - 6Н-тиазоло(5,4-й) азепина из 1-(1-фенилэтил) - 4 - этокси-2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 204°С (разложение);

гидрохлорид 2-амино - 6-метил - 4,5,7,8-тетра гидро - 6Н-тиазоло(5,4-й)азепинона из 1метил - 4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азе1пина и тиомочевины. Т. пл. (разложение);

дигидрохлорид 2-амино - 6 - этил-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4-ii) азепина из 1этил-4-это1кси - 2,3,6,7 - тетрагидро - азепина и тио.мочевины. Т. лл. 228°С (разлол ение).

2-амино - 6-лропил - 4,5,7,8-тетрагидро-6Нтиазоло (5,4-й) азепин из 1-пропил - 4-этокСИ2,3,6,7-тетрагидро - азелина и тиомочевины.

Т. пл. 145С;

дигидрохлорид 2-а мино-6-изолропил-4,5,7,8тетрагидро-бН - тиазоло (5,4-) азепина из 1изопропил-4-это1Кси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 225°iC;

дигидрохлорид 2-амино - 6-н-;бутил-4,5,7,8тетрагидро-бН - тиазоло(5,4-d)азепина из 1н-бутил-4-это.кси-2,3,6,7 - тетрагидро - азелина и тиомочевины. Т. лл. 254-256 С (разложение);

дигидрохлорид 2 - амино-6-изобутил-4,5,7,8тетрагидро-бН - тиазоло(5,4-d) азепина из 1изобутил - 4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азелина и тиомочевины. Т. ил. 238°С (разложение);

дигидрохлорид DL - 2-амино-6 - бутил (2)4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-сг) азепина

из DL-1-бутил - (2) - 4-этокси-2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 236°С

(разлон ение);

дигидрохлорид 2-амино - 6-грег-бутил-4,5,7,

8-тетрагидро-6Н - тиазоло (5,4-(i) азепина из 2т/7ет-бутил-4-этокси - 2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и тиомочевины. Т. пл. 224°С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-аллил-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4 -1) азепина из 1аллил-4-н-бутокси-2,3,6,7 - тетрагидро - азепина и тиомочевины. Т. лл. 245°С (разложение); дигидрохлорид 2-амино - 6-гексагидробензил - 4,5,7,8-тетрагидро - 6Н - тиазоло (5,4-d)

азееина из 1 - гексагидробензил - 4 - этокси2,3,6,7-тетрагидро - азепина и тиомочевины. Т. пл. 240°С (разложение);

дигидрохлорид 2-метила:мино-6-этил-4,5,7,8тетрагидро-бН - тиазоло (5,4-(i) азепина из 1этил-4-этоКси - 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и N-метилтиомочевины. Т. пл. 206°С (разложение) ;

дигидрохлорид 2-этиламино - 6-этил-4,5,7,8тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-с() азепина из 1этил-4-это«си - 2,3,6,7 - тетрагидро-азепина и

7

N-этилтиомочевины. Т. пл. 231°С (разложение);

гидрохлорид 2 - прОПИламино-6-этил-4,5,7,8тетрагидро - 6Н-тиазола(5,4-й)азепина из iЭТИЛ-4-ЭТОКСИ - 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и и М-пролилтиомочевины. Т. пл. 228°С (разложение);

дигидрохлорид 2 - изопропиламино - 6-этил4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-й) азепина из 1-ЭТИЛ-4-ЭТОКСИ - 2,3,6,7-2,3,б,7-тетрагидроазепина и N - изопролилтиомочевины. Т. пл. 244°С (разложение);

|2-этиламиио - 6-аллил - 4,5,7,8 - тетрагидро6Н - тиазоло(5,4-) азепина из 1-аллил-4- -бутокси - 2,3,6,7-тетра1гидроазепина и N-этилтиомочевины. Т. пл. 60°С;

2-н-амил-амиио - 6-аллил - 4.5,7,8-тетрагидро-бН - тиазоло(5,4-)азепин из 1-аллил - 4-н бутокси-2,3,6,7-тетрагидро - азепина и N-амилтиомочевииы. Т. пл. :/;0°С;

2-аллила|Миио - 6-аллил - 4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло(5,4-)азеиин из 1-аллил - 4-н-бутокси - 2,3,6,7,-тетра1гидро-азепииа и N-аллилтиомочевины. Т. пл.

2-циклогексиламино - 6-аллил-4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-)азеиин из 1-аллил-4н-бутокси-2,3,6,7 - тетрагидро - азелина и Nци-клогексилтиомочевины. Т. пл. 20°С;

дигидрохлорид 2 - фениламино - 6 - аллил4,5,7,8-тетрагидро - бН-тиазоло (5,4-й) азепина из 1-аллил-4-н-бутокси-4,3,6,7 - тетрагидро-азепина и N-фенилтиомочевииы. Т. пл. 195°С;

|2-метиламино - 6-бензил-4,5,7,8 - тетрагидро6Н-тиазоло(5,)азеиин из 1 - бензил - 4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро-азепииа и N-метилтиомочевииы. Т. пл. 117°С;

2-этиламино - 6-бензил-4,5,7,8 - тетрагидро6Н - тиазоло(5,4-с()азепин из 1-бензил - 4-этокси-2,3,6,7-тетрагидроазепина и N-этилтиомочевины. Т. нл. 86°С;

2-пропиламино - 6-бензил-4,5,7,8-тетрагидро-бН - тиазоло(5,4-й) азепин из 1 - бензил-4этокси - 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и N - пропилтиомочевины. Т. лл. 80°С;

2-изопрОПИлал1ино-6 - беизил - 4,5,7,8-тетрагидро - бН-тиазоло (5,4-й) азелин из 1-бснзил4-этокси - 2,3,6,7-тетрагидро - азепина и N-изопропилтиомочевины. Т. пл. 96°С.

1

Предмет изобретения

Способ получения лроизводных 2-амино4,5,7,8-тетрагидро - 6Н-тиазоло(5,4-йг)азенина общей формулы

aN , ,

(I)

где Ri - водород, разветвленный или неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, аллил, циклоалкил, гексагидробензил, феиил, фенилэтил, незамеп.1енный или замещенный в кольце одним или двумя атомами га логепа, одной - тремя метоксильными, трифторметильной, алкильной с 1-3 атомами углерода группами бензил;

:1R2 - водород, разветвленный или неразветвлеиный аЛКил с 1-6 атомами углерода, аллил, циклоалкил, феиил, бензил, фенилэтил,

или их солей, отличающийся тем, что производные 4-ал кокси - 2,3,6,7 - тетрагидро1Н-азепина общей формулы

UR.,

(И)

где RI имеет указанное значение;

Rs - ал.кил с 1-4 атомами углерода, последовательно подвергают взаимодейстВИЮ с хлором или бромом, или иодом и тиомочевиной общей формулы

KH --C-NH-R

(III)

2 7

где R2 имеет у-казанное значение,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соль известными способами.

2. Способ ло 1П. 1, отличающийся тем, что реакцию лроводят в среде растворителя.