Способ получения 13,14-дегидро-11-дЕзОКСипРОСТАглАНдиНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

заключающийся в том, что бистетра- гидропираниловый эфир формулы ,-. (СНзЬСООН подвергают гидролизу в водной уксусной кислоте р1. Использование известной реакции позволяет получать новые простаглан дины. Цель изобретения - разработка сп соба получения новых 13,14-дегидро-11-дезоксипростагландинов формулы которые бы обладали высокой биологи ческой активностью. Предлагается способ получения 13,14-дегидро-11-дезоксипростагланд нов формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы JL... С С-С-С-Еs B Reеде R, RI , RT., R-,,, Ri,, Е и Ф имеют вьшеуказанные значения, один, из R, и - защитная для окситруппы группа, такая, как тетрагидропиранильная или диоксанильная, а другой - водород, и где цепи, свя занные с атомами углерода в 8- и 12положениях, имеют транс-конфигурацию подвергают деэтерификации в условиях мягкого кислотного гидролиза органической кислотой в растворителе. В качестве органической кислоты предпочтительно используют щавелевую р{ли лимонную кислоту, а в качестве растворителя - воду, ацетон, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или низши алифатический спирт. Пример 1. В атмосфере азот суспензию 45 г NaH (80%-ная дисперс в минеральном масле) в 13 мл диметил сульфоксида (ДМСО) нагревают при 58-65С до тех пор, пока не выделит весь водород. После охлаждения до добавляют 3,3 г трифенш1-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида и смесь перемешивают при 2 С до полн го растворения до образования темно красного раствора карбаниона (Сь.Н5)зР-СН-(СН),--СООЧ . К этой смеси приливают раствор 0,58 г 2-об-окси-5|Ь-(2 -бром-35-окси-4 R-мeтил-oкcи-l -транс-1 -енил)-циклопентан- kt-STaHanb- -лактол-3 -(4 -метокси-4 -тетрагидропиранилового (ТГП) эфира) в 4 мл безводного ДМСО и смесь перемешивают в течение 4ч, затем добавляют 20 мл воды и экстрагируют 16 раз по 3 мл эфира до удаления образовавшегося трифенилфосфиноксида. Объединенные эфирные экстракты повторно экстрагируют 4 раза по 3 мл 0,5 н. NaOH и отбрасьшают. Объед.. ненные водные щелочные экстракты подкисляют, доводя значение рН до 4,2 2 н, серной кислотой, и экстрагируют смесью (l:l) эфирпентан. Объединенные органические экстракты промывают до нейтральной реакции и высушивают сульфатом натрия, получая 0,64 г 15-(4 -метокси-4 -ТГП- простого эфира) 5с-X)t-15S-диoкcи- 6R-мeтилпpocт-5-eн-l 3иновой кислоты, М 464, т/е М - И,0 446. По аналогичному методу, исходя из 3 -ацеталевых простых эфиров З-диокс-простых эфиров, 3 -ТГП-простых эфиров, З -(4 -метокси-4 -ТГП простых эфиров) и (3 -метокси-3 -ТГП простых эфиров) следующих 2-оС-оксициклопентан- -этаналь- -лактолей:2 -бром-3| 5-оксиокт-1 -транс-1 -енил); 2 бром-3 5-оксинон-1 -транс-1 -енил); 2 -бром-3 5-окси-4 $-метилокт-1 -транс-1 -енил); 2 -бром-3 5-окси-4 R-метилнон-1 -транс-1 -енил); 2 -бром--3 5-окси-4 R-мeтил-5 -циклогексилпент-l -транс- -енил; (2 -бром-З S-оксиден-1 -транс-1 -енил); (2 -бром-З 5-окси-5 -оксаокт-1 -транс-1 -енил); (2 -бром-3 5-окси-5 -оксанон-1 -транс-1 -енил); (2 -бром-ЗЗ-окси-4 R-мeтил-5 -оксаокт-1 -транс-1енил; (2 -бром-3 $-окси-4S-метил-5 -оксанон-l-транс- -енил) ; (2 -бром-З5-окси-5 -циклопентилпент-1 -транс- -енил; (2-бром-З S-окси-5 -циклопентилпент-1 -транс-1-енил); (2 -бром-3 S-OKCH-(п-хлорфенилпент.-1 -транс-1 -енил) ; (2 -бром-З S-OK си-5 -фенилпент-1 -тоанс- -енил); (2 -бром-З 5-окси-4-циклогексилбут-1 -транс- -енил); (2 -бром-3 5-окси-4 -феноксибут-1 -транс-I -енил), получают как 3(-ДИОКС-, з -ТГП-, 3-С4 -метокси-4 -ТГП-простые эфиры) и 3-(з -метокси-3-ТГПпростые эфиры), так и I5-ацеталь-эФиры (ДИОКС-эфиры, ТГП-эфиры, 4-метокси-4 -ТГП-г фиры, 3 -метоксн-З-ТГП-эфиры )следующих простониновых кислот: 5с-9(Х 15$-диоксипрост-5-ен- 3иновая кислота, 15-ТГП, М 420; 5с-9о, 155-диокси-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 434; 5с-9с, 15$-диокси-165-метилпрост -5-ен- 3-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 436; 5с-9о6, 155-диокси-16Р, 20-диметилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 448; 5с-9о6, 1 55-диокси-16Р-метил-18, 19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-инован кислота, 15-ДИОКС, М 476; 5c-9ot, 155-диокси-20-этилпрост-8-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М - Н,0 430; 5с-9о -, 155-диокси-1 7-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 422; , 155-диокси-1 7-окса-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 436; 5c-9ot, I 55-диокси- 7-окса-16Я-ме тилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, M- 436; 5c-9(i, 155-диокси-18,19, 20-трино -17-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-(з -метокси-3,-ТГП эфир М 476, М -СН 444; 5c-9ct, 1 55-диокси-18,19,10-трино -17-циклогексилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, 462; 5с-9а;, 155-диокси-18, 1 9,20-трино -17-хлорфенилпррст-5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 490, 488 т/е; 5с-9 155-диокси-18,I9,20-трино -17-фенилпрост-5-он-I3-иновая кисло та, 15-ТГП, М 454; 5c-9ai-, 155-диокси-1 7,18,19-тетра нор-16-циклогексилокси-прост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, М 46 5c-9ot, 1 55-диокси-17,18,19,20-те ранор-16-феноксипрост-5-ен-13-инова кислота, )5-ДИОКС, М 458. Пример 2. Раствор шшда, п лученный по способу, описанному в примере 1, исходя из 0,612 г NaH (80%-ная дисперсия в минеральном ма ле) и 5,32 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида в 27 мл ДМСО (обрабатывают раствором 1,52 тон-5- -(2 -бром-з -5-ОКСИ-4 -R-метилнон-1 -транс-1 -енил)-3 -ДИОКСпростого эфира 2 -оксициклопентил-1 этаналя в 6 мл безводного ДМСО. Пос ле вьщержки в течение 10 ч при комнатной температуре смесь разбавляют 35 мл воды, подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью эфирпентан (1:1). Водную фазу отбрасывг и органические экстракты вторично экстрагируют трижды по 5-мл смесью бензол-эфир (70:30). Водные щелочнь фазы подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью эфир:пентаи (1:1). Эти органические экстракты объединяют, промывают до иейтрально реакции насыщенным раствором сульфа аммония, высушивают и выпаривают до получения 1,48 г 15-ДИОКС-простого эфира 5с-9, 15S-диoкcи-16R, 20-диметкл-8,12-диизопрост-5еи-1З-ИНОБОЙ кислоты, М 450. Используя этот же способ, но исходя из следуюищх ацеталевых эфиров в виде З. -ТГП и з -ДИОКС-простых эф ров -лактолов 2|Ь-оксициклопентШ1уксусной кислоты: (2 -бром-З R-o cи-4R-мeтилнoн-l -траис-1 -енил; 5ot/-(2 -бром-З 5-оксиокт-1 -транс-l енил); (2 -бром-З 5-окси-5-оксанон-1 -транс-1 -енил); (2 -бром-3 5-окси-4 $-метилокт-| -транс-1 енил); 5(lLr (2 -бром-З $-окси-4 S-метилнон-1 -транс-1 -енил), получают 15-ацеталевые эфиры (15-ТГП-, 15-ДР ОКС-эфиры) следующих кислот: 5с-9|Ь, 15R-диoкcи-J6R, 20-димеТШ1-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, 15 ТГП, 5c-9jb, 155-диокси-8,1 2-дийзопрос -5-ен-13-иновая кислота, 15-ТГП, М 420; 5с-9|Ь, 155-диокси-8, 12-ДИИЗО-17-окси-20-метилпрост-5-ен-13-иноваякислота, 15-ДИОКС, М 438; 5c-9fb, 1 55-диокси-165-метип-8, 1 -диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, 15-ДИОКС, 436; , 15$-диокси-165-20-диметил -8-12-диизопрост-5-ен-I3-иновая кис лота, 15-ТП1, 448. Пример 3. Раствор 0,3 г 15-ДИОКС-простого эфира 5-с, 9а6, 1 5$ диоксипрост-5-еи-13-иновой кислоты в 15 мл эфира обрабатывают избытком эфирного раствора диазометана, смес оставляют при комнатной температуре на 1 ч и затем выпаривают в вакууме до получения (сложный метиловый эфн i 5-ДИОКС-простого эфира 5с-9с4 155-диоксипрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 436. Пример 4. 0,42 г (н-гептило)вьй сложный эфир)-15-ЧтГЕ-простого эфира) , 1 55-диокси-1 7-оксо-20-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты получают при взаимодействии 0,4 г соответствующей кислоты в 28 мл ,j и 0,8 мл пиридина с 0,85 мл н-гептанола и 0,5 г дициклогексилкарбодиимида. Через 3 ч смесь хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан-эфир (70:30) до получения сложного эфира, М 532, И 514. Пример 5. Используя один из способов, описанных в примерах 3 или 4, и подвергая взаимодействию одну из прост-5 ен-1З-ИНОБЫХ кислот, полученных, как описано в примерах i и 2, с диазоалканом (пример З) илисо спиртом в присутствии циклогексилкарбодиимида (пример 4), получают соответствующие сложные Cj-С -алкиловые эфиры. Пример 6. В растворе 450 мг (этиловый сложный эфир) -15-(тГП прос того эфира) 5c-9ci, 1 5S-диoкcи-l6R-мeтилпpocт-5-eн-13-инoвoй кислоты и 530 мг трифенилфосфина в 25 мл бензола суспендируют 400 мг п-фенилбензойной кислоты. При перемешивании прикапывают в течение 15 мин раствор 348 г этилазобискарбоксилата в 10 мл бейзола при 10 С. Когда кислота полностью растворится, смесь промывают. 0,1 и. серной кислотой, водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем выпаривают досуха. Остаток хроматографируют с помощью тонкослойной хроматографии и элюируют смесью метиленхлорид-эфир (90:10) до получения 0,59 г (сложный этиловый эфир -15-(ТГП-простой эфир)-9|Ь-фенилбензоата 5с-9|Ь, 1 5S-диoкcи-16R-пpocт-5-eн-13-инoвoй кислоты, М 642, М п-фенилбензойная кислота 444. Пример 7. 148мг пропионовой кислоты добавляют к раствору 430 мг 15-(ТГП-простой эфир)-сложного метило вого эфира 5с-91Ь, 155-диокси-16Ъ, 20-ди метил-8,12-диизопрост-5-ен- 3-иновой кислоты и 530 мг трифенилфосфина в безводном тетрагидрофуране. Смесь охлаждают до и к ней приливают тетрагидрофурановый раствор, содержащий 348 мг этилазобискарбоксилата, затем перемешивают в течение 15 мин и выпаривают досуха. Остаток распределяют между смесью эфир-пентан (1:1) и водой и органическую фазу промывают разбавленной кислотой, водой, бикарбонатом натрия и снова водой. Остаток вы-сушивают и выпаривают досуха. Остаток, хроматографируют на 20 г силикагеля, элюируют смесью циклогексан-эфир .(75:25) до получения 452 мг 15-(тГП|простой эфир-9-пропионат)- сложного метилового эфира 5с-9о(/, 155-диокси-165,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен- 3-иновой кислоты, М 518. Пример 8. Используя способ, описанный в примерах 6 и 7, взаимодействием одного из сложных эфиров карбоновых кислот, полученных, как описано в примерах 3-5, с трифенилфосфином в бензоле и/или тетрагидрофуране и с одной из следующих карбоновых кислот: муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная, бензойная, фенилуксусная, п-фенилбензойная, и с этилазобискарбоксилатом, получают инвертированные 9-сложные эфиры (9-формиат, 9-ацетат, 9-пропионат, 9-бензоат, 9-фенилацетат, 9-п-фенилбензоат) соответствующих кислот в виде их 15-биса11,етальных эфиров. Все эти соединения представляют собой масла. В ИК-спектрах их отсутствуют полосы, относящиеся к свободному гидроксилу. При-мер 9. К раствору 0,4 г I5-ацетилового эфира или других, перечисленных в примере 8, например (сложный метиловый эфир)-15- (тетрагидрофураниловый (ТГП) простой эфир)-9-п-фенилбензоата , 155-диокси-16Я-метш1Прост-5-ен-13-иновой кислоты, в 20 мл ацетона добавляют 15 мл 0,15 и. щавелевой кислоты и смесь кипятят в течение 45 мин. Растворитель выпаривают в вакууме и водный раствор экстрагируют эфиром,который промывают насыщенным раствором сульфата аммония, высушивают и выпаривают досуха.Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью циклогексан-эфир) до получения 0,32 г (сложный эфир)-9-п-фенилбензоата 15с-9|Ъ, 1 59-диокси-1 6К.-метилпрост-5-ен-1 З-ИНОБОЙ кислоты,М 544, М -4.j,0 526, М -И,0 - фенйлбензойная кислота 328. Этим способом можно получить 9-инвертированные сложные эфиры со свободными спиртовыми груп- памн в положении 15 прост-5-ен-13-ино вых кислот, описанных в примере 8. Пример 10. Раствор 0,32 г (сложный метиловый эфир)-9-п-фенилбензоата 5с-9, 155-диокси-16К-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в без|водн0м метаноле обрабатывают при комнатной температуре 1,2 эквивалентами безводного карбоната калия (98 мг). Через 2 ч реакция завершается, смесь нейтрализуют 15%-ной уксусной кислотой в метаноле и выпаривают досуха. Остаток растирают в эфире, который за тем промывают до нейтральной реакции высушивают и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью хлористый метилен-эфир до получения 0,195 г сложног |метилового эфира 5с-911), 15 -диокси-1 6Т5г-метилпрост-5-ен-1 3-иновой кислоты, М 364, М -Н,0 346,. М -2H, 328 Раствор 0,1 г этого соединения в 3 мл метанола добавляют к 0,5 мл 10%-ного водного раствора и кипятят в течение 30 мин. Растворитель выпаривают в вакууме остаток разбавляют водой, затем экстрагируют эфиром и эфирные экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8, экстрагируют эфиром и органическую фазу промывают до нейтральной реакции, высушивают И выпаривают досуха до получения 0,09 г 5с-9|Ь, 1 5S-диoкcи-16R-мeтилпpocт-5-eн-l 3-иновой кислоты, М 350 М - 314. .Пример И. 15млО,15н. щавелевой кислоты добавляют к раствору 0,45 г 15-(ТГП-простой эфир)-9-пропио ната 5с-9о, 155-диокси-1 65,20-диметил-8-1 2-диизопрост-5-ен-1 3-иновой кислоты в 20 мл ацетона, нагревают 5 ч при , ацетон выпаривают и остаток экстрагируют эфиром до получения 0,36 г (сложный метиловый эфир)9-пропионата 5с-, 155-диокси-1 6ft, 20-диметил-8,I2-диизопрост-5-ен-13иновой кислоты, М 434. Раствор этого соединения в 20 мл метанола кипятят в течение 1 ч с 5 мл 10%-ного водного раствора . Мета нол выпаривают, остаток экстрагируют эфиром и эти экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8 и насыщают сульфатом аммония, затем экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают и вы паривают досуха до получения 0,27 г чистой 5с-9о, Г55-диокси-165,20-диметил-8, 1 2-диизопрост-5-ен-1 3-иново|й кислоты, М 364, М 328. Пример 12. Используя способ, описанный в примере II, и исходя из 15-ацеталь-9-сложных эфиров прост-5-ен-13-иновьпс кислот, получают следу ющие сложные эфиры 15-окси-9,15-диоксикарбоновых кислот и соответствуощие им свободные кислоты (эфиры преа;почтительно метиловые или этиловые): 5с-9р, 1 55-диокси-16Я-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364; 5с-9 Э 15-диоксипрост-5-ен-13-иновая кислота, Ь 350; ), 155-диокси-20-метилпрост-5 -ен-13-иновая кислота, М 364; 5с-9р),15,5-диокси-20-этилпрост-5 -ен-13-иновая кислота, М 378; 5c-9jb, 155-диокси-168-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364; 5с-9р)-155-диокси-16R-20-димeтилпрост-5-ен-13-ииовая кислота, М 37iJ; 5c-9j, 155-диокси-1 7-цикл&гексил-16Я-метил-18,19,20-тринорпрост-5-еи-13-иновая кислота, М -НцО 386. 5с-9|Ь, I 55-диокси-1 7-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352; , 155-диокси-1 7-окса-20-мети.1прост-5-ен-13-иновая кислота, 36); 5с-91, 155-диокси-17-oкca-16R-мeтилпpocт-5-eн-l 3-иновая кислота, М 366; 5с-9р), 155-диокси-1 7-окса-165-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота,, этиловый эфир, М 380; 5с-9|Ь, 155-диокси-1 7-циклопентил-1 8, 19,20-тринорпрост-5-ен-I3-ийовая кислота, М 376; , 1 55-диокси-1 7-циклогексил-18,19,20-тринорпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 390; , 15$-диокси-1 7-п-хлорфенил-18,19,20-тринорпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 420, М 418; 5c-9jb, 155-диокси-1 7-фенил-18,19,20-тринорпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 384; 5c-9fb, 155-диокси-16-циклогексилок|си-17,18,19-тетранорпрост-5-ен-I3иновая. кислота, М 392; 5c-9j i, 15$-диокси-16-фенокси-17, 18 19,20-прост-5-еи-13-иновая кислота, м 386; 5C-90L, I 5$-диокси-16R, 20-диметил-8 I2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислога, М 378;

5с-9(Х., 155-диокси-1 6R, 20-диметил-8, 12 диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, этиловый эфир, N392;

5с-9оС, 155-диокси 8, у-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350;

5c-9ot, 155-диокси-17-окса-20-метил-8,2-прост-5-ен-13-иновая кислота, М 366;

5с-9о6,15$-диокси-16S, 20-диметил-8, 12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, 378;

5с-9о6,155-диокси-165-метил 8,1 2-диизопрост-5-ен- 3-иновая кислота, М+ 364;. .

5с-9о, 155-диокси-1 7-циклогексил-18,19,20-тринор-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, M 390.

Пример 13, Ацеталевый эфир, как в примере 8, например (сложный метиловый эфир)-Г5-(ТГП-простой эфир) 8-бензоата 5с-9,155-диокси-17-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты (0,45 г) кипятят в течение 2 ч в 25 wui 5%-ного раствора в смеси МеОН-. (80: :20). Ацеталевый эфир выпаривают в вакууме, остаток растирают В воде, а затем экстрагируют эфиром и органическую фазу удаляют. Водный раствор подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют трижды по 10 мл эфира. Органические фазы объединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, высушиваю и выпаривают досуха до получения 0,32 г 15-(ТГП-простого эфира, 5с-9р), 15э-диокси-17-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 422,

Пример 14. В результате обработки 0,32 г 15(ТГП-простой эфир)9-пропионат-(сложного метилового эфира) 5с-9о , 155-диокси-1 6.5-20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты 1,2 эквивалента безводного , в безводном метаноле в течение 2 ч при комнатной температуре, нейтра Ливадии насыщенным раствором NaHrj PO/j , выпаривания растворителя и экстрагирования эфиром получают 0,29 г 15-(ТП1простой эфир) - (сложного метилового эфира) 5c-9ct, 155-диокси-165,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 462,

Пример 15. Используя способ, описанный в примерах 13 и 14, и исходя из I5-ацетапь-8-сложных эфиров, которые описан. в примере 8, получают соответствующие 9-оксипроизводные 5-ацетальпрост-5-ен-13-иновых кислот

в виде свободных карбоновых кислот и или в виде сложных эфиров.

Пример 16, О,9 г (сложный метиловый эфир) -15- (ТГП-простого эфира) 5с-9Ь6,1 55-диокси-165,20-диметилпрост-5-ен-13-иновой кислоты в 10 мл смеси бензол:ДМСО (75:25) обрабатывают 1,25 г дициклогексилкарбодиимида и 1,95 мл раствора пиридинтрифторацетата (получен при разбавлении 1 мл трифторуксусной кислоты 2 мл пиридина в 25 мл смеси бензол:ДМСО 75:25), перемешивают в течение 3 ч, затем приливают раствор 0,55 г дигидрата щавелевой кислоты в МеОН и реакционную смесь разбавляют 10 мл воды. Осадок отфильтровывают и органическую фазу отделяют, выпаривают досуха, обрабатывают 15 мл ацетона и 10 мл 0,15 н, щавелевой кислоты в течение 6 ч при 30 С. Ацетон отгоняю в вакууме и остаток экстрагируют эфиром. Эфир выпаривают досуха и остато хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью эфир, получая 0,71 г метилового эфира 5с- 9-оксо-155-окси-16S,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 376 М 358. .

Пример 17. О,25 г 15-(тГПпростого эфира) 5с-9,155-диокси-17-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты и 10 мл ацетона охлаждают до и зат.ем добавляют 0,5 мл реагента. Джонса, Реакционную смесь оставляют при (-10 )-(-12)°С на 3 мин, после чего разбавляют 40 мл бензола, промывают повторно насыщенньп раствором сульфата .аммония до нейтральной реакции и выпаривают досуха. Неочищенный реакционный продукт растворяют в 20 мл ацетона, к раствору добавляют 20 мл 0,2 н, щавелевой кислоты и смесь оставляют при 40-С на 6 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции и затем выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью хлористый метилен эфир, получая 0,12 г 5с-9-оксо-155-окси-I7-оксапрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 336.

Пример 18. Используя способы, описанные в примерах 16 и 17, и исходя из 15-ацеталей 9ct, 15S; 9jb,15S 9оС, 15R или 9jb, 5R-npocT-5-eH-l 3-иновых кислот, перечисленных в примеpax 1-15, которые могут быть также в свободной кислотной форме или в виде -сложньгх эфиров, путем окисления реагентом Джонса в ацетоне или дициклогексилкарбодиимидом в смеси бензол-ДМСО и последующего деацетилирования получают свободные кислоты Или сложные эфиры следующих 9-оксопроизводных:

5с-9-оксо-I55-окси-16R-MeTHnnpocT-5-ен-13-иновая кислота, М 448;

5с-9-оксо-I55-окси-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 348.

5с-9-оксо-155-окси-165,20-диметилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 362;

5с-9-оксо-I55-окси-16Я-метил-18, 19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-1 3-иновая кислота,

5с-9-оксо-155-окси-20-этилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 362;

5с-9-оксо-155-окси-17-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, М 366;

5с-9-оксо-155-окси-17-окса-20-ме тилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350;

5с-9-оксо-155-окси-17-окса-165-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М- 350;

5с-9-оксо-155-окси-17-окса-165-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М- 350;

5С-9-ОКСО-155-окси-18,19,20-тринор- 17-циклопентилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 360;

5С-9-ОКСО-155-окси-18,19-20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-ииовая кислота, M 374;

5с-9-оксо-15$-окси-18,19,20-тринор- 1 7-п-хлорфенилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 404;

5С-9-ОКСО- 55-окси-18,19,20-тринор- 17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота,

5С-9-ОКСО-155-окси-17,18,19,20 тет1ранор-16-циклогексилоксипрост-15-ен-13-иновая кислота, Mf 376;

5С-9-ОКСО-15S-OKCH-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иноваякислота, М 370.

Пример 19. О,25 г 15-(ТГПпростой эфир)-(сложного метилового эфира) 5c-9ai, 1 5S-диoкcи-16S,20-димeтил-8, 12-дииэопрост-5-ен-13-иновой кислоты растворяют в 2,5 мл смеси бензол : ДМСО (75:25) и перемешивают при комнатной температуре, добавляя 0,32 г дициклогексилкарбодиимида и затем 0,48 г раствора пиридинтрифтор:25),

ацетата в смеси бензол : ДМСО (7

Перемешивание продолжают в течеш е 3 ч и далее приливают раствор 1ЗС мг дигидрата щавелевой кислоты в 0,75 мп метанолау затем 3 мл воды и 10 мл бензола. Фильтруют, отделяют органический слой и вторично экстрагируют водную фазу бензолом. Объединеннье органические фазы пpo fi lвaют до нейтральной реакции и затем вьтаривают досуха Выход 15-(ТГП-простой эфир)-сложного метилового эфира 5с-9-оксо-155-окси- б5,20-диметил-8,I2-диизопрост-5-е1Г-13-иновой кислоты 0,22 г.

Это соединение растворяют в 10 мл ацетона и раствор добавляют к 8 мп 0,25 н. лимонной кислоты, оставляет на 6 ч при , концентрируют в вакууме и экстрагируют эфиром. Органическую фазу выпаривают и остаток кроматографируют на 1,2 г силикагеля, элюируют- смесью метилеихлорид - до получения О, 14 г метилового эф11ра 5с-9-оксо-15$-окси-16S, 20-димет 1Л -8,I2-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 376.

Пример 20. 0,45 г раствора 15- ТГП-простого эфира) 5с-9р, 15Sj-диoкcи-l6R-этил-l 7-циклогексш1-18, 1 ,20-тринор-8,I2-диизопрост-5-ениново1 кислоты в 20 мл ацетона охлаждают до -9пО

, после чего добавляют 0,82 мл

2)реагента Джонса. Через 1 ч при ((-IO)C эту смесь разбавляют 80 л бензола и промывают до нейтрально реакции насыщенным раствором суль4ата аммония. Органическую фазу высушивают и выпаривают досуха, остаток растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 15 мл 0,09 н. щавелевой кислоты, оставляют на иочь при 40С, затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая 0,31 г 5с-9-оксо-155-окси-16Я-метил-17-циклогексил-18,19,20-трииор-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М Зр8.

«

Пример 21 . Используя спос|об описаншзй в примерах . 19 и 20, для окисления 15-ацеталь-9,15-диол-8,112|-диизопрост-5-ен-1 3-иновых кислот, полученных в примерах 2, 4, 8 и 15 и затем подвергнутых деацетилиронию, синтезируют следующие 9-оксо-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновые ки лоты в виде свободных кислот или их сложных эфирон: 5с-9-оксо-15К-окси-16R,20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 362; . 5с-9-оксо-15Л-окси-8,I2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 334 5с-9-оксо-155-окси-17-окса-20-метил 8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350; 5с-9-оксо-155-окси-165-метш1-8,12-диизопрост-5-ен-13-ииовая кислота, М 348; 5с-9-оксо-155-окси-165-20-диметил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 362.Пример 22, 0,3 г раствора 5-(4 -метокси-4 -ТГП-простого эфира 5c-9ot, 155-диокси-1 6R-мeтилпpocт-5-ен-13-иновой кислоты в 20 мл ацетона обрабатывают при в течение 4,5 ч 15 мл 0,5 н. щавелевой кислоты. Раст воритель отгоняют в вакууме, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и органические фазы объединяют, промы вают до нейтральной реакции и затем концентрируют до небольшого объема, хроматографируют на 1,8 г силикагеля элюируют смесью метилеихлорид-этилацетат до получения 0,22 г 5c-9ct/,15S -диокси-1бЯ-метилпрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 350. Пример 23. 0,22 г 15-(ДИОКС .. .. -- -,- - , простой эфир)-(н-пентилового сложног -- эфира) 5с-9,155-диокси-8,12-дииэопрост-5-ен-13-иновой кислоты в 10 мл ацетона обрабатывают при 40 С 6 мл 0,1 н..щавелевой кислоты. Растроритель выпаривают и водную фазу экстра руют эфиром. Эфирные экстракты выпаривают досуха и очищают хроматографией на 1,2 г силикагеля, элюируя смесью ,} - эфир до получения 0,14 г п-пентилового эфира 5c-9J),15 -диокси-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновой кислоты, М 406. Пример 24. Используя способы, описанные в примерах 22 и 23, для деацетилирования ацеталь-9,15-ди оксипрост-5-ен-13-иновых кислот, перечисленных в примерах 1-5, в виде свободных кислот или их сложных эфиров карбоновой кислоты получают следующие прост-13-иновые кислоты, свободные или этерифицированные: 5с-9о1, 15Б-диокси-16Й.-метилпрост--5-ен-13-иновая кислота, М 350; Sc-SW, 155-диокси-20-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350; 5с-9сХ, 155-ДИОКСИ-16 -метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 350; 5с-9оС, 1 5$-диокси-16R , 20-диметилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364; 5c-9oi, 15s -диокси-16В-метил-18, 19,, 20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13иновая кислота, М 390; 5c-9pt, 15s -диокси-18,19,20-тринор-17-циклопентилпрост-5-ен-13-иноваякислота, М 362; 5c-9Ct, 15S-диoкcи-18,19,20-тринор-17-циклогексилпрост-5-ен-13-иноваякислота, М 376; 5c-90t, 15S-диoкcи-18,19,20-тринор-17-п-хлорфенилпрост-5-ен-13-иноваякислота, 406, 404 п/е; 5с-9о6,155-диокси-18,19,20-тринор-17-фенилпрост-5-ен-13-иновая кислота, 370; 5с-9Л, 15S-диокси-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексилоксипрост-5-ен-13-иновая кислота, М 378; 5с-90 , 15S-flHOKCH-17,18,19,20-тетранор-16-феноксипрост-5-ен-13-иноваякислота, М 372; 5с-9о, 15S-Диoкcи-20-этилпpocт-5-ен-13-иновая кислота, М 364; 5c-9ot, 155-диокси-1 7-оксапрост-5-ен-13-иновая кислота, М 338; 5c-9ot, 155-диокси-1 7-окса-20-метилпрост-5-еи-13-иновая кислота. М 352; г- л 5с-9А 15fe-диокси-17-окса-16К-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352; : 5с-9аС, 15$-диокси-} 7-окса-165-метилпрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352; 5с-9|Ь,15S-диoкcи-16Ri20-димeтил-8, 12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364; 5с-9,15R-диoкcи-l6R,20-димeтил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 364; 5c-9|i, 1 55-диокси-8,1 2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 336; 5с-9|Ь, 1 55-диокси-1 7-окса-20-метил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, М 352; 5с-91), 15S-диoкcи-16S-мeтил-8,12-ди,- . изопрост-5-ен-13-иноиая кислота, М 350; 5c-9fb, 1 5S-диoкcи-16S,20-димeтил-8,12 диизопрост-5-е11-1 3-иновая кислота, М 364.

78457748

Пример 25. Перемешиваемый ,раствором тартрата натрия и калия,

раствор 5 г лактона 5о -оксиметил-(3 -органическую фазу выпаривают досуха

-метокси-3 -ТГП-простой эфир) цикло-и остаток неочищенного 5а оксиметил

пeнтaн-2|,4a -диoкcи l4 Укcycнoй кис--(З -метсжси-З-ТГП-простой эфир)-2

лоты в 15 мл пиридина обрабатывают 5-оксициклопентил-lft-(уксусная кисло

4,2 г п-толуолсульфохлорида. Всюта)- -лактона растворяют в 50 мл ац

смесь поддерживают в течение 12ч .тона и обрабатывают в течение ночи

при комнатной температуре, затем раз-при комнатной температуре 15 мл 1 и

бавляют водой и экстрагируют эфиром. . Ацетон выпаривают в вакууме.

Органические экстракты про1«;шают 30%4 юводную фазу насыщают сульфатом аммо

ным водным раствором лимонной кисло-ния и экстрагируют эфиром. Органиче

ты, 10%-ным раствором бикарбонатакие фазы промывают до нейтральной р

натрия и водой до нейтральной реак-акции, выпаривают досуха и очищают

ции, высушивают и выпаривают досухахроматографией на сипикагеле с хлодо получения 6,9 г 5о6-оксиметил-(3 - 15ристым метиленом в качестве элюента

-метокси-З -ТГП-простой эфир)-цикло-.получая 1,93 г 5б6-оксиметилциклопентан-2р ,4|)-диокси-1|Ь-(уксусная кис-пентен-2- -окси-1р -{уксусная кислот

лота) -(-лактон)-4-п-толуолсульфо--ft-лактона, т.пл. 50-52 С. ната. Раствор этого соединения в без- Пример 26. 7,95 г раствора

водном эфире объединяют с раствором 205й г-метоксиметил-2 оксициклопеит-3МдЗ в безводном эфире, который полу- (4)-eH-ljb-(уксусная кислота)-(

чают постепенным добавлением к сус- тона) в 290 мл метанола кипятят

пензии 2,46 г магния в 200 мп без-с раствором 26,25 г карбоната калия

водного эфира 25,4 г йода до тех пор,в 33 мл воды, пока не закончится омы

пока он весь не растворится. Затем 25ление -лактоновой группы. После ох

этот раствор приливают к тозилату,лаждения добавляют I г Р102И гидри-

смесь перемешивают в течение 1,5 чруют при нормальном давлении до пои разлагают при осторожном добавлении.глощения I молярного эквивалента во

воды и льда. Органическую фазу отде-дорода. Катализатор отфильтровывают

ляют и 13одную фазу вторично экстраги- 30реакционную смесь подкисляют до зна

руют. Об-Ьединенные органические экс-чения рН 3 и оставляют в течение 3

тракты выпаривают досуха до получения Р комнатной температуре. Раствори

окиси 5о -оксиметил-(3 -метокси-З-тель выпаривают, остаток экстрагирук т

-ТГП-простой эфир)-циклопентан-2|5-ок-эфиром, который затем промывают до

си-1| -(уксусная кислота)-( -лактон)-4 35« йтральной реакции и выпаривают до

-4(-йодида и свободного 5 1-оксимети-суха с получением 7,5 г 5а6-метоксилового спирта. Оба соединения могутметил-2)Ь-оксициклопент-1|Ь-(уксусная

быть разделены хроматографией на си-кислота) (4-лактона) , |0l.j.j +14,8,

ликагеле путем элюировання смесью цик-e J bf +66,4 (GHCEj). логексанхлористый .метилен (20:80). 40 В аналогичных условиях, исходя

Смесь растворяют в бензоле и к раст-из 50б-бензолоксиметил-9рг-оксицикловору добавляют 0,8 молярных эквйва-пент-3-(4)-еи-1|Ь-(уксусная кислота)

лента 3-метокси-2,3-дигидро-4Н-пира--(-лактона), 5 -метоксиметйл- и

на и 0,08 молярного эквивалента п-то-5 -бензилоксиметил-20Й-оксициклопент

луолсульфокислоты, оставляют на 3 ч 45-3(4)-ен-1а-(уксусная кислота)-(-л

при комнатной температуре, затем про-тона), получают 5 -бензилоксиметилмывают 10%-ным раствором бикарбоната- -оксициклопент-lfV (уксусная кисло

натрия и водой до нейтральной реакциита)-(-лактон), М 246; 5| -бензипок

и далее выпаривают досуха до получе-метил-2оЬ-оксициклопент-Ю -(уксусная

ния 5,3 г 50 -оксиметил-(з-метокси- 50кислота)-(-лактон), М 246, 5о2-мет

-З -ТГП-простой эфир)-С1 йод-2 -окси-оксиметш1-2сЬ-Ьксициклопентан-1Й-(ук

циклопентан- } -(уксусная кислота)- -сусная кислота)-(f -лактон) , M 246. лактона.Пример 27. 7,5г 5о1 метокс

Этот продукт растворяют в бензолеметшг-2|2гоксициклопентан-1 уксуси обрабатывают при 1 ,6 молярного 55ная кислота) -(-лактона) растворяют

эквивалента гидрида трибутилолова в 300 мл хлористого метилена и в ат

в атмосфере азота. Через 12 ч бензоль-мосфере азота при 70 С в течеине

ную фазу повторно промывают 10%-нымЮ мин добавляют 10,4 мл раствора

трехбромистого бора в хлористом метилене.

Через 20 мин при температуру повьшают до иС и поддерживают ее такой в течение 1.ч, после чего повышают до комнатной температуры и выдерживают 3ч, затем разлагают смесь водой со льдом, органическую фазу отделяют и водную фазу вторично экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы повторно промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой, высушивают N3,50 и выпаривают досуха с получением 6,18 г 5-0 -оксиметил-2-р-оксициклопентан- Ijir-(уксусная кигслота)-(й-лактона) , т. пл. 52-53° С ,rtf3-D +27,3 .3 +110 (СНС&2,)- Используя этот же способ и исходя из соединения, описанного в примере 26, получают 5 Ь-оксиметил-2о оксициклопентан-1 -(уксусная кислота) -(J -лактон , т.пл. 50-51С, ВДр -26°; Шу, -1100(СНСе.,). Пример 28. жтона 2ci., 4о&-диокси-ЗК)-оксиметил-{ДИОКСпростой эфир) -циклопентан- с6-уксусной кислоты в 26 МЛ пиридина обрабатывают 1,15 молярного эквивалента п-толу олсульфохлорида до получения 2а1,4а диокси-5&-(оксиметил-ДИОКС-простой эфи1 циклопентан-1(3 - уксусная кислота) ( -лактон)-4-п-толуолсульфоната. Раствор этого продукта в безводном эфире охлаждают до и добавляют к нему 10 молярных эквивалентов МдЗо. в безводном эфире. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гидролизуют водой и льдом до получения смеси 5-оксиметилового спирта и простого оксанилового эфира, которую далее растворяют в 30 мл ацетона. После этого добавляют 8 мл I н. ( . Растворитель выпаривают и водный слой .экстрагируют этилацетатом до получения 12,8 г 2()-окси-5 -оксиметил-4| г-йодциклопентан- iCfj- {уксусная кислота) - (-лактона). Это соединение растворяют в безводном бензоле и к раствору добавляют 1,6 моль трибутилоловогидрида и О,2 г азобисизобутиронитрила, после чего реакцию проводят при 55 С в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и хроматографируют на силикагеле с получением 6,8 г 2d.-oкcи-5f -oксиметилциклопентан-КХ. (уксусная кислота)-((-лактона), MD -24 (CHCfej)

Пример 29. 1,7г 5}Ь-оксиметил-2сХ-оксициклопентан- ICt- (уксусная

кислота) - (J-лактона) в I 1 2 мл бензола и 37 мл безводного ДМСО смешивают с 18,75 г дициклогексилкарбодиимида и 28,9 мл трифторадетата пиридина и в ДМСО. После перемешивания в течение 3 ч прикапывают 8,2 г дигидрата щавег левой кислоты в 45 мл метанола, затем разбавляют 100 мл воды и 200 мл бензола. Осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, органическую фазу отделяют и водную фазу повторно промывают бензолом. Объединенные органические фазы промывают до нейтральной реакции и выпаривают досуха, получая 4,62 г 5|2-формил-2о -оксициклопентан- let - (уксусная кислота) - (1 -лактона),

M-j, -43° (снсЕ.;.

Аналогично, исходя из 5с1 -оксиметил-2(2 -оксициклопентан- (уксусная кислота)-(-лактона), получают 5-oL-формил-2 й -оксициклопентан-1 р- (уксусная кислота)-(X-лактон) ,LOJt) ()- Оба соединения используют без дальнейшей очистки.

Пример 30. При перемешивании в инертной атмосфере к суспензии 0,96 г 80%-ной дисперсии NaH в минеральном масле в 120 мл безводного диметоксиэтана добавляют по каплям раствор 7,76 г (2-оксо-ЗК метилгеп;тил)-диметоксифосфоната в 120 мл диметоксиэтана. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода Через I ч добавляют 5,91 г N-бромсукцинимида и перемешивание продолжают в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 3,12 г 5|Ь-формил-2о оксициклопентан-10 - (уксусная кислота) - ( -лактона) и перемешивание продолжают 1 ч. Смесь нейтрализуют насьпценным раствором NaHrjPO;ij , разбавляют бензолом, отделяют водную фазу и вторично экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы высушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью цикдогексанклористый метилен (30:20) до получения 6,76 г 2(Х-оксициклопентен-1-О -(уксусная кислота)- -лактон)-55)-(2 -бром-3 -оксо-4 R-метилокт-1 -транс-Г-енила), 252 ммк ( 7,800).

Пример 31. В условиях примера 30 при использовании N-бромацетамида и 2-оксо-3-($,R)-мeтил-4-oкcaoктилJ-димeтoкcифocфoнaтa получают карбанион 1-бром-2-оксо-3 (S, R)- метил-4-оксаоктил -диметоксифосфонат, а затем в результате взаимодействия 218 последнего с 5|1|-формцлпроизводным по лучают 2о(,-оксициклрпентан-10 (уксусная кислота)- С -лактон)(2 -бром-3 -оксо-3(5,Я)-метил-5 -океанов-1 -транс-1 -енил) . Выход 65% Л.. 251 мм ( 6900). Птример 32. В условиях примера 30 из N-бромкапролактама и (2-оксооктил)-диметоксифосфоната пол чают карбокси -(1-бром-2-оксооктил) диметоксифосфонат, который при взаим действии clj -лактоном 2 -окси-5о -фор милциклопентан-lj)-уксусной кислоты дает 2 (1г-оксициклопентан-1|Ь-(уксусная кислота)-(-лактон)-Л-(2 -бром-З-ок танон-1 -транс- -енил). Выход 72%, MCWc 252 ммк (Е 7150). Пример 33. Используя способ описанные в примерах 30 и 32,N -бром сукцинимид, N-бромацетамид или N-бро капролактам вводят во взаимодействие с карбанионом соответствующих галоид замещенных фосфонатов, получают in situ карбанионы следукидих галоидсодержащих фосфонатов: (I-6poM-2-oKco-3R)-метилгептилдиметилфосфонат; (1-бром-2-оксогептил)-диметилфосфонат; (1-бром-2-оксроктил)-дИметокси- фосфонат;, (1-бром-2-оксо-3$-метилгептил)-ди метоксифосфонат; (l-бpoм-2-oкco-ЗR-мeтшlOктил)-диметоксифосфонат;1 -бром-2-оксо-ЗТ -метил-4-циклогёксилбутил)-диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксононил)-диметоксифос фонат; (1-бром-2-оксо-4-оксогептил)-диметоксифосфонат ; (1-бром-2-оксо-4-оксооктил)-диметоксифосфонат ; (I -6poM-2-OKco-3R-MeTKii-4-oKcaren тил)-диметоксифосфонат; (l-бpoм-2-oкco-ЗS-мeтил-4-oкcaгeптил ) -диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-циклопентилбутил)- диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-4-циклогексилбутил диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-4-(п-хлорфенилбутил)-диметоксифосфонат; (1-бром-2-оксо-4-фенш1бутил)-диме оксифосфонат; (1-бром-2-оксо-4-циклогексилоксибутил)-диметоксифосфонат; 4 (1-бром-2-оксо-4-феноксибутил)метоксифосфонат, которые при взаимодействии с 2flt-o -{iциклопентил-ЮС- -(уксусная кислота -лактон)-5-формалем или эксициклопентан-1 - р) - (уксусная кислота))-55Ь-формилом, полученными, как описано в примере 29, дают следукище ,-галогеи-с1, | гтрансеноны: Зз -оксициклопентан- ( (уксусная кислота)-(-лактон)-5(2 -6ром-3 cooKT-l -транс-1 -енил) ,X)i(oitic 251 (Е 8100): (2 -бром-3 -оксонон-1 -транс -l -енил)мо)и; 251 ммк (Е 7250); (2 -бром-3-оксодец-l-транс енил) Дмакс 251 ммк, (Е 7100); 51Ь-(2-бром-3 -оксо-4 R-метилокт -1 -транс-1 -енил) 251 ммк (Е 6900);I 5Jb-(2 -бром-3 -оксо-4 S-метил -l -транс-l-енил) ,|;( ммк (Е 6950); ,, 5jb-(2-бром- 3 -оксо-4 R-метцщи он-l-транс-И-енил) ,|,/j(Xtc 251 ммк, (Е 7100): 5р)-( 2 -бром-3 -оксо-5 -оксоокт -транс-1 -енил) , 251 (Е ) 5)-(2 -бром-З -оксо-5 -оксанон -l -транс-1 -енил) ,MokltC 252 ммк (Е 6850): 5|i-(2 -бром-з -оксо-4 R-мeтил-f -oKcooKT-l -транс-Н-енил) ,,QHt 25 (Е 7000); (2-бром-З-оксо-5 -циклопе тилпент-Н -транс-г -енил) 25 (Е 7100):. (2 -бром-з-оксо-5 -циклоге силпент-1 -транс-1 -енил) ,|,51 (Е 7000); 5рг (2 -бром-3 -оксо-5 -фенилпеит-1 -транс-1 -енил), М 364, 362 m 5рг (2 -бром-З -оксо-5 -( -хлор ;фенил)-пент-} -транс-1 -енил), М 398 т/е; (2 -бром-З -оксо-5 -циклогексилпент-l -транс-1 -енил), ynj.251 ммк (Е 7800); 5fJr(2 -бром-3-оксо-5 -феноксипент-1-транс-1 -енил), М 364, 366 т/е; 5(2 -бром-3 -окси-4 -метил-5-|-циклогекснлпент-1 -транс-1 -енил), Маа 251 ммк (Е 7010); 2 оксициклопентан-1 - (yKcycHaj кислота-(lf-лактоны): 5 -(2-бром-3-оксо-4 S-метилнон -транс-1 -енил),252 ммк (Е 76ПГ 23 (2 -бром-З -OKco-l -транс-1 енил),макс 252 ммк (Е 7450); .5ot.-(2 -бром-З -оксо-5 -оксанон- -транс- -енил) ,Maiic 252 ммк (Е 6980); ScL- (2 -бром з -оксо-4 S-метилок-г- -транс- -енил макс 252 ммк (Е 7850); 50(2 -бром-З -оксо-4 S-метилнон... -транс-1 -енил) ,|vio(KC 252 ммк (Е 7800). Пример 34. К 0,02 М раствору боргидрида цинка в 70 мл эфира добавляют раствор 0,85 г (2о6-ок-сициклопентан-1 7-(уксусная кислота)-((-лак тон)- 5-/Ь-(2-бр6м-3-оксо-4 S-метилокт-1 -транс- -енила) в 25 мл эфира смесь перемешивают в течение 30 мин, избыточньш реагент удаляют осторожным добавлением 0,5 н. серной кислоты. Эфирную фазу отделяют и промывают до нейтрал1 ной реакции, высушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле-, элюируют смесью диклогексан-хлористый метилен. Получают 0,62 г (2 -бром-3S-окси-4 S-метилокт, -транс- -енил)-2о6-о сициклопентан- ОО (уксусная кислота) (-лактона) и 0,22 г R-изомера, ,30(СНСЬ) П р .и м е р 35. При температуре от -7 до раствор 29 мг NaBH в 3 мл метанола добавляют по каплям к 0,43 г 2|Ь-оксициклопентан-1р|-(уксусная кислота)-(Й-лактон)-5а-(2 -бром-З -оксо-4 К-метилокт-1 -транс-1 -енила) в 8 мл метанола, смесь перемешивают в течение 30 мин, добав ляют к ней 70 Ш1 насыщенного безводного NaH2PO и экстрагируют этилацетатом. Из органической фазы после выпаривания растворителя,хроматографирования на силикагеле, элюирования смесью, циклогексан-хлористый метилен (2:8) получают 0,3 г 2|Ь-оксидиклопен тан- - (уксусная кислота) - ((-лактон) -5cL-( -бром-З, 5 -окси-4 R-метилокт- -транс-1 -енила) и 0,092 г Р.-изомера, M-f- 346, 344 m/e. Пример 36. К 4,2 мл 0,25 мл раствора трифтор.-бутилборгидрида Ли тия добавляют при -30 С раствор 357 (2 -бром-З -оксо-4 З-метилнон- -транс- -енил)-2 -оксициклопентан- lot-(уксусная кислота)-(-лактона) , После.перемешивания в течение 45 мин избыток реагента удаляют добавлением 8 424 2 мл ацетона . Эту смесь нейтрализуют мононатрийфосфатом и выпаривают н вакууме. Остаток растирают в хлористом метилене и после выпаривания растворителя из органической фазы остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метиленом. Получают 0,28 г 5/Zr-(2-бром-35-окси-4S-метилнон- -транс-1 -енил)-2а оксидиклопентан-1о -(уксусная кислота)-({ лактона) , М 360, 358 т/е. Пример 37. Используя один из способов, описанных в примерах 34 и 36, при восстановлении трансенона, полученного, как в примерах 30-33, одним из гидридов: 2п(ВН)пИли тривтрр-бутилборгидридом лития получают следующие аллиловые спирты: 2Q -oкcициклoпeнтaн- 0 (уксусная кислота)-(и лактоны): (2 -бром-35-оксиокт-1 -транс- -енил), М 332, 330 т/е; 5(Ь(2 -бром-З 5 оксинон- -транс-l-енил), М 346, 344 т/е; 5{Ь-(2 -бром-З $-оксиден-1 -транс- -енил), М 360, 358 т/е; 5Jb-(2-бром-З 5-окси-4-метилокт-1 -транс- -енил), М 346, 344 т/е; 5jb-(2 -бром-З5-окси-4 -метилнон-1 -транс- -енил), М 360, 358 т/е; 5р)-(2 -бром-З 5-окси-5 -оксаокт- -транс- -енил), М 334, 332 т/е; 5(Ь-(2 -бром-З S-OKCH-5-оксаокт- -транс- -енил), 348, 346 т/е; (2 -бром-З 5-окси-4 К-метил-5 -оксаокт-,-транс- -фенил, M 348, 346 m/e; 51Ь-(2 -бром-З 5-окси-4 5-метил-5-оксаокт- -транс- -енил), М 348,. 346 т/е; 5рг(2 -бром-З 5-окси-5-циклопентилпент- -транс- -енил), М 348,, 356 т/е; .5|ir(2 -бром-З 5-окси-5-циклогексилпент-) -транс-1 -енил), М 378, 370 т/е; 5jb (2 -бром-З S-oKCH-5 -фенилпент-t -транс-- -енил), М 366, 364 т/е; 5|Ь-(2 -бром-З 5-ОКСИ-5 -п-хлорфенилпент- -транс-1 -енил), М 40, 398 т/е; 5(Ь-(2 -бром-З 5-окси-5 -циклогексилоксипент- -транс- -енил), 374, 372 т/е;

5(5-2 -бром-3S-окси-5 -феноксипент-l -транс-l -енил), М 368, 366 тУе;

5|2ь(2 -бром-З5-окси-4 Я-метил-5-циклогексилпент-l -транс-1 -енил), 386, 384 т/е;

2р-оксициклопентан-IS-(уксусная кислота)- (/15|-лактоны) :

5р6-(2 -бром-З 5-окси-4 R-метилнон-l -транс-l-енил), М 360, 358 т/е;

(2 -6pOM-3S-oKCH-OKT-l -транс-1 -енил), М 332, 330 т/е;

5ot-(2 -бром-3S-окси-5-оксанон-1-транс- l-ёнил), , 346 т/е;

5ot-i(2-бром-з 5-оксинон-1 -транс-1 -енил), М 346, 344 ш/е;

5о6-(2 -бром-з 5-окси-4 R-метилокт- -транс-1 -енил) , 346, 344 т/е;

5ot-(2 -бром-з 5-окси-4 S-метилнон-1 -транс-1 -енил), 360, 358 т/е и их 3 -R-оксиизомеры.

Пример 38. 0,69 г раствора 2аЬ-окси-5рг-(2-бром-З 5-окси-4 R-метилокт-l -транс- -енил)-циклопен- тан-1о(л-(уксусная кислота)-СХ-лактона) в безводном бензоле обрабатывают 0,26 г 4-метокси-5,6-дигидро-2Н-пирана и бензольным раствором, содержащим 3,5 г п-толуолсульфокислоты. Эту смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем органическую фазу промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха. Получают О,91 г2о -окси-5|г)-(2-бром-з5 -окси-4Р-метилокт-1 -транс-1 -енил)циклопентан-1Ы-(уксусная кислота)-(-лактон -З -(4 -метокси-4 -тетрагидропиранил-простой эфир), М 460, 458 т/

Пример 39. В условиях примера 38 3,5-10 моль 2|Ь-оксициклопентан-11Ь- (уксусная кислота)-(-лактон)-5о6-(2 -бром-З5-окси-4 R-метилнон- -транс-1--енил) в бензоле обрабатывают 3,7210 моль 1,4-диоксана в присутствии 3, моль п-толуолсульфокислоты . Получают 3,5 10 моль 2р -окси-5о1 (2 -бром-з5-окси-4 R-метилнон-г -транс-l -енил)-циклопентан-1рз-(уксусная кислота)-С -лактон)-З -(ДИОКС-простой эфир), , 444 т/е.

Пример 40. В условиях примеров 38 и 39 при взаимодействии спиртов, полученных, как в примеpax 34-37, с одним из виниловых эфиров (4-метокси-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-метокси-5,6-дигидро-2Н-пиран, 2,3-дигидропиран-или 1,4-диок-сан) получают соответствующие 3 -{4-метокси-4-ТП1-простые эфиры, 3 - Сз-метокси-3 -ТГП-простые эфиры з - 2 -ТГП-простые эфиры ) или 3-(:; т -диоксановые простые эфиры.

Пример 41. Раствор 0,9 г 2СХгокси-5|2г (2 -бром-З -окси-4 -R-M 2тилокт-l -транс-1 -енил)-циклопент1н-10 I,уксусная кислота)-(|}(-лактон)-У -(4 -метокси-4 -ТГП-простого эфира в 40 мл безводного толуола охлаждают до и в атмосфере инертного г 1за добавляют 7,6 мл 0,5 н. раствора Д1изобутилалюминийгидрата в толуоле. Эту смесь оставляют на 30 мин при -60 С, затем добавляют 7 мл 2 М изэпропанола в толуоле и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. При постепенном перемешивании доба зляют 0,8 мл воды, 2 г безводного сульфата натрия и 2 г фильтровальной з JMли. Фильтруют и выпаривают досуха ,;о получения О,,9 г чистого 2С&-окси- -(2-бром-з5-окси-4 К-мётш1ОКт-1 -транс-1 -енил) -циклопеитан- (lcji-эт аналь-.-лактол -з - (4 -метокси-4 -Т;П простого эфира), М 462, 460 т/е Е1, 444, 442 т/е.

П р .-и М е р 42. Используя способ примера 41 для восстановления -ла тонацеталевых простых эфиров, полученных в примере 40. получают простые ацеталевые эфиры (2 -ТГП простые эфиры, 2 ДИОКС-простые эфиры, 4 -метIft/

окси-4 -ТГП-простые эфиры, 3 -мето си-3 -ТГП-простые эфиры) следу1снцих лактолей:

2о -оксициклопентан-1С1й-этаналь-(-лактолы):

(2-бром-З 5-оксиокт-1 -тран: -1-енил) в виде ТГП, м : 400, 398 т/е;

5(Ь-(2 -бром-З 5-оксинон-1 -тран -1 -енил) в виде ТГП, М- Н,.0 : 414, 412 т/е;

5|Ь-(2 -бром-З 5-оксиден-1-трак: -1 -енил) в виде ТГП, : 428, 426 т/е;

5jb-2 - (бром-ЗЭ-окси-4 S-метилоктI i

-1 -транс-1 -енил) в виде ТП1:М : 414, 412 т/е;

5рг(2 -бром-ЗЗ-ОКСИ-А R-мeтш ofcт-1 -транс-l -енил) в виде ТГП, М - Нор:428,. 426 т/е;

5ргГ2 -бром-4 Б-окси-з -оксаокт-1 -транс-1 -енил) в виде ТГП, М - 402, 400 т/е; 5 (2 -бром-3 S-OKCH-5 -оксанон-1 -транс-l-енил) в виде ТГП, - Н,, 414 т/е; 5|)-2-бром-3 5-окси-4 Р-метил-З -oKcaoKT-l -транс-l -енил в виде ТГ - Н20:416, 414 т/е; Sjb-(2 -бром-3 5-окси-4 5-метил-5 -оксаокт-1 -транс-1 -енил) в виде ТГП, М -Н,0:416, 414 т/е; 5JJ-2 -бром-3S-окси-5 -циклопентилпент- -транс-l-енил) в виде ТГ - HjO : 416, 414 т/е; 5 -(2-бром-З5-окси-5-циклогексил- -транс- -енил) в виде ТГП М - Н,0:440, 438 т/е; 5|3-{2 -бром-3 5-окси-5 -фенилпен -I -транс-1 -енил) в виде ТГП, М - НаО:436, 434 т/ё; 5j3-(2 -бром-3S-окси-з -п-хлорфенилпент-1-енил) в виде ТГП, М - Нг),0:470, 468, 466 т/е; (2 -бром-З З-окси-з-циклогек силоксипент-i -транс-1 -енил) в вид ТГП, М - НдО:442, 440 т/е; 3/У-(2 -бром-3 -окси-3 -феноксипент-1 -транс-1 -енил) в виде ТГД, М- - Н20:436, 434 т/е; 3(2 -бром-3 -окси-4 R-метил-З -циклогексилпент-l -транс-l -енил) в виде ТГП, М - Н20:434, 432 т/е; 30(2 -бром-3 5-окси- 4R-метилHOH-l -транс- -енил) в виде ТГП, М - НоО:428, 426 т/е; 3ofr-T2 -бром-З 5-оксиокт-1- -транс -енИл) в виде ТГП, М 2Н20:400, 398 т/е; (2 -бром-З5 окси-3 -оксанонтранс-1 -енил) в виде ТГП, - 2Н, :416, 414 т/е; -бром-3 S-OKCHHOH-транс2Н5 0:414В виде ТГП, М -1 -енил 412 т/е; 30 Сз бром-З 5-окси-4 S-метилок -транс-l -енил) в виде ТГП, М - 2Н(2 0:428, 426 т/е; Зоб- (2 -бром-3 5-окси-4 S-метилно -1 -транс-1-енил) и их ЗК-изомеры П ри М е р 43, 0,32 г Зс-8-окСО- 35-окси- 6$-метилпрост-3-ен-13иновой кислоты в безводном эфире на сыщают путем барботирования газообразным аммиаком. Осажденную аммониевую соль отфильтровывают и высушивают в вакууме при 4 С, затем храня при , ,8 () . Пример 44. Раствор 3, г 2 4 Ь-диокси-ЗОб-йод-5о6-метоксиметил вый эфир циклопентан-1 Ь- уксусная 28 кислота - -лактона, 3,24 г трифенилфосфина и 1,21 г уксусной кислоты в 30 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 3,48 г этилазобискарбоксилата, перемешивают в течение 2 ч,а затем лыпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью циклогексан - эфир. Получают i ,49 i 2 -оксициклопент-3-ен-l|i-(уксусная кислота) -(5-лактон)-За :-метоксиметилового эфира, т.пл. 47-48cfoJp -236°. Аналогично, используя 3-бензилоксиметиловый 2о, 4а{-диОкси-3ргйод-Зр -метоксиметиловый простой эфир или Зр-бензилоксиметиловый (простой эфир) - дициклопентан-loi- уксусная кислота)-( -лактон), получают следу:ющие соединения: 2 Ь-оксициклопент-3-ен-1 Ь-(уксусная кислота) (4(-лактон) -3 -оксиметилбензиловый (простой) эфир, М 244; 2сх -оксициклопент-3-ен- toi- (уксусная кислота)- (ig -лактон) -Зр)оксиметилбензиловый (простой) эфир, М 244; 21)-оксициклопент-3-ен- lof- (уксусная кислота) - ( -лактон) -ЗВ-оксиметилметиловый (простой) эфир ,031.248 . Пример 43. Перемешивают суспензию 0,31 г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 33 мл диметоксиэтана и к смеси добавляют по каплям раствор 2,3 г (2-оксо-З-метилгептил)-диметоксифосфоната в 13 мл диметоксиэтана. Когда выделится весь водород, добавляют 1,9 г N-бромсукцинимида и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Получают натрийпроизводное (1-бром-2-оксо-3 -метилгептил (диметокси) фосфоната. Затем добавляют раствор 1 г d , 6-3-(Ь-формилциклопентан-2с1-окси- о6 уксусная кислота) ( -лактона) в 10 мл диметоксиэтана и перемешивают в течение 1 ч, после чего разбавляют 6 объемами бензола, промывают водным раствором 3%-ного хлористого натрия до нейтральной реакции. Сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен-эфир (97:3). Получают I,83 г d,(2 -бром-35-оксо-4 5-метилокт- -транс-1 -енил}-20 оксициклопентан- 1О (уксусная кислота)-(J-лактона) , Maiic 230 ммк (Е 9,800) . Раствор 2,3 г этого веш;ества в безводном эфире прикапывают к 0,11 М раствору боргидрида цинка в 100 мл эфира. После перемешиванияв течение 298 30 мин избыток реагента разлагают с помощью 4 н. . Смесь промываю водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха, получая смесь 4-эпимерных спиртов, которые могут быть разделены колоночной хроматографией. Когда этот остаток хроматографируют в колонке на 350 мг силикагеля, элюируя хлористым метиленом, получаю следующие соединения: нат-5 -(2 -бром-З 5-окси-4 S-метилокт-1 -трансенил) -циклопентан-2о -окси- lot- (уксусная кислота) -(. -лакTOH),., -130,Mj -4|ОС ороформ), 0,9 г; энт-5р)-(2-бром-З 5-окси-4 S-метилокт-1 -транс-l -енш1)-циклопентан-2С1(окси- let- (уксусная кислота) С -лактон) ,OL + 2,, + 2° (хло роформ) ,0,34 г; : 5 -(2 -бром-З 5-окси-4S-метилокт-1 -транс-1 -енил-циклопентан-2 -окси-lib-(уксусная кислота) - -лак(гон), +19 6°, Cofl. .5 +80°(хлороформ), 0,62 г; - f нат-5рг-(2 -бром-З К-окси-4 S-метилокт-1 -транс-l -енил)-циклопентан-2-окси-1 -(уксусная кислота)-СКлактон), iO -28°, Из4 -105, 0,38 г. К раствору 0,89 г первичного спир та (2-бром-з5-окси-4-S-метил.oKT-l -транс- -енил)-циклопентан-2о1-окси-1с -(уксусная кислота)-(-ла тона) в 10 мл хлористого метилена до бавляют 0,26 г 2,3-дигидропирана и 6мл п-толуолсульфокислоты. Смесь ос тавляют на 2 ч при комнатной темпера туре, добавляют 0,2 мл пиридина и вы паривают досуха. Получают 1,01 г 5jbr (2-бром-З5-окси-4 $-метилокт-1 -транс-l -енил)-циклопентан-20 окси-3 -(ТГП простой эфир)-1а уксусная кислота)-(1 -лактона), jixJ-Q 1 9,8°, (CHC.,) . Это соединение высушивают бензолом, растворяют в безводном толуоле и охлаждают до -60 В течение 15 мин добавляют 10,4 мл 0,5 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. После перемешивания в течение 10 мин при -60 С избыток реагента разлагают добавлением по каплям 2 М раствора изопропанола, поддерживая температуру реакции при . Затем смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют 0,9 м воды, Ij2 г фильтровальной земли и 30 3 г сульфата натрия. Фильтруют и паривают досуха. В атмосфере азота к раствору 1,01 г лэктола, полученного выше, в 1,1 мл диметипсульфоксида добавл|1ют раствор илида, полученного добазлением в атмосфере азота 1,14 г тргтбутилата калия к раствору 2,21 г тэи- фенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбр эмида в 8 мл диметилсульфрксида, Пеземешивание продолжают в течение 3 ч затем разбавляют 3 мл 1 н. КОН и 1D мл воды. Экстрагируют эфиром для удал ния трифенилфосфиноксида. Эфирные экстракты вторично экстрагируют (3x5 мл) 0,5 н. КОН и затем отбрасывают. Объединенные щелочные фазы подкисляют до значения рН 4,8 и экстрагируют смесью э4ир-пентен (50:50). Органи ческие экстракты промывают дважды, используя по 5 мл насыщенного раствора сульфата аммония, высушивают и выпаривают досуха. Получают 1, г 5 0-1 б5-метил-9оЧ 5$-диоксипрост-5-ен-13-иновая кислота-15-ТП1 эфира, М - H,j,0 412. Это соединение растворяют в 30 мл ацетона и охлаждают до (-15) - (20°С),затем добавляют 1 мл реагента Джонса и реакционную смес оставляют при низкой температуре в течение 2 часов. Далее ее разбавляют 80 мл бензола, органическую фазу промывают насыщенным раствором сульфата аммония и выпаривают досуха с получением 1,06 г 5с-16$-метил-2со-15 -оксипрост-5-ен-13-иновая ки та-15-ТГП простого эфира. Его раст|воряют в 60 мл ацетона и нагревают д .после добавления 50 мл 0,1 н водной щавелевой кислоты. Через 8 при ацетон удаляют в вакууме. Водную фазу экстрагируют этилацета Органическую фазу пpo ывaют до нейгральной реакции насыщенным растворрм сульфата аммония и выпаривают Остаток хроматографируют на сипика ле, элюируют смесью хлористый мети лен-циклогексен (80:30 и 90:100), тем хлористым метиленом. Получают 0,68 г 5-с-165-метил-9-оксо-155-ок сипрост-5-ен-14-иновой кислоты в виде мacлa, 4,2°, (этан)л) . По способу, описанному выше, но исходя из других спиртов, получают следующие соединения: 5с-165-метш1-9-оксо-15Л-окси-8,I2-диоксипрост-5-ен-13-иновая кислотi, Ио -5,40,,5« 5 (этанол);

5с-165-метил-9-оксо-155-оксо-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота, -100, И +63,017 (этанол);

5с-165-метил-9-оксо-15К-оксипрост-5-ен-1 3-иновая кислота, 19,3, Мт-ь (этанол) .

Пример 46. К суспензии 676 м 80%-ного гидрата натрия в 90 мл диметоксиэтана в течение 30 мин прикапывают раствор (2-оксо-ЗВ-метилгептил)-диметоксифосфоната в 10 мл диметоксиэтана, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 4,15 г R-бромсукцинимида и перемешивают 30 мин. После этого добавляют 2,5 г 50Й-формил-2р -оксициклопентан-1р -(уксусная кислота)( -лактона},Мл 25,3 (СНСЕг,) в 10 мл бензола и перемешивают в течение 1 ч. Далее приливают 30 мл насыщенного раствора первичного кислого фосфата натрия в 90 мл бензола. Органическую фазу отделяют, высушивают Na, и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорэтан-циклогексан (70:30). Получают 2,98 г 5ai- (2-бром-3 -окси-4Т2-метилокт- -транс-1 -енил)-циклопентан-2р -окси- - (уксусная кислота) -(1(-лактона) ,.,|,..,. 252 нм (Е 2900) .

Это соединение растворяют в 100 мл безводного и смешивают с 180 мл 0,07 М раствора боргидрида цинка в эфире. Через 30 мин эту смесь обрабатывают 4 и. серной кислотой и 25 мл насьщенного раствора хлористого натрия. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, выпаривают досуха и хроматографируют на 150 г силикагеля, элюируя смесью циклогексан-хлористьй метилен (30:70, 20:80 и окончательно 10:90). Получают 1,86 г 5о(2 -бром-3Н-окси-4В-метилокт-1 -трансенил -циклопентан-2|3-окси- (уксусная кислота) (-лактона), .( 173,Мзь5 +49,50, и 0,38. г 5ct-(2 -бррм-з5-окси-4 R-метилокт-д -транс-1 -енил)-2|Ь-оксициклопентан-lcir- (уксусная кислота)-(-лактона),рОр 4-34Q, +129Q. Взаимодействие первого из /этих эпимерных спиртов с 2,3-дигидропираном (О,8 мл) в 15 мл хлористого метилена в присутствии п-толуолсульфокислоты дает соответствующий З R-тетрагидропираниловый простой эфир, который обрабатывают при -60 2 молярными эквивалентами диизобутилалюминийгидрида.

Получают соответствующий лактол 5ai-(2 -бром-З В-окси-4 R-мeтилoкт-l -транс-1 -енил)-циклопентан-2/3 -окси-1р)-этаналь- (} -лактол) -(З -ТГП простого эфира), J) +12 (хлороформ)

К раствору 1,65 г этого соединения в 5 мл диметилсульфоксида добавляют илид, полученный из 16,6 г трифенил -(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида и 1,4 г гидрида натрия в 45 мл диметилсульфоксида. Смесь оставляют в течение 20 мин при , затем разбавляют 20 мл 1 н. NaOH и 20 мл воды и удаляют трифенилфосфиноксид экстрагированием эфиром. Подкисляют щелочну фазу до рН 4,8 и экстрагируют смесью эфир-пентан (1-:1). После выпаривания растворителя получают 1,2 г 5с-9/3-15R-диoкcи-16R-мeтил-8,I2-диизопрост-5-ен-13-иновая кислота - 15-ТГП эфира, который растворяют в 40 мл ацетона, охлаждают до -10 и окисляют добавлением 3 мл реагента Джонса. Смесь оставляют на 40 мин при и затем разбавляют насыщеншз1м раствором сульфата аммония, высушивают сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток (1,08 г) растворяют

в 100 мл ацетона, объединяют со 110 мл 0,1 н. щавелевой кислоты и нагревают в течение 60 ч при .

Ацетон выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом и органическую фазу выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле элюируют хлористым метиленом. Получают 0,6 г 5с-9-оксо-15R-oкcи-l6R-Meтил-8,12-диизопрост-5-ен-I3-иновой кислоты в виде масла,СоЗтч -2, з , pi. 31 (EtOH) . Аналогично из другого эпимерного спирта получают 5с-9-оксо-155-окси-16R-мeтил-8,12-диизопрост-5-ен-13-иновую кислоту,

Ир -11°,Мзь51 +1594EtOHj.

Пример 47. 8,64 г раствора (2-oкco-ЗS-мeтил-ЗR-фтopгeптил)-диметоксифосфоната добавляют по каплям :к перемешиваемой суспензии 1,02 г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле). Когда закончится выделение водорода, смесь обрабатывают N-бромсукцинимидом 6, 14 г ) и перемешивают в течение 30 мин. Получают (1-бром-2-оксо-35-метил-3-фторгептил)-диметоксифосфонат натрия. Затем добавляют раствор 5рг-формилциклопентан-20&-окси-1о-(уксусная кислота)- (лактона) (4,6 г) в бензоле (ЗО мл) к раствору бромфосфоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, промывают водным 10%-ным раствором NaH.PO,высушивают и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагел (250т) и элюируют смесью бензол-хлористый метилен (60:40). Получают 8,2 5р-(2 -бром-3 -оксо-4 5-метил-4 R-фторокт-1 -транс-1 -енил)-2-Л-окси-О циклопентан-1-(уксусная кислота)(-лактона),А„аа; 251 (Е 9250). При восстановлении этого соединения боргидридом натрия (8,1 г) в смеси хлористый метилен:этанол (1:1) I20 мл при -10 С получают смесь эпимерных спиртов (8,1 г), которые хроматографи руют на 0,9 кг силикагеля. Получают 3,6 г 5|Ь-(2 -фром-зR-oкcи-4 S-метил-4 В-фторокт-1 -транс-1 -енил)-20 оксициклопентан-1-(уксусная кислота) -(-лактона) , +332, 300 и -ы( 2,9 г эпимерного 3 R-оксипроизводного Раствор ЗS-спирта в хлористом метилене обрабатывают при комнатной тем пературе 2,3-дигидропираном (1,68 г) и н-толуолсульфокислотой (25 мг) и затем через 3 ч пиридином (0,12 мл). После удаления растворителей в вакууме неочищенный остаток 5|Ь-2 -бром-З 5-окси-4$-метил-4 Р-фторокт-1 -транс- -енил)-2о5-оксициклопентан-lOt- (уксусная кислота)-(-лактон)-(3 ТГП-простого эфира) (М +416, 414) растворяют в сухом толуоле и в атмосфере азота при -60 С его обрабатывают в течение 20 мин 0,5 М раствором диизобутилалюминийгидрида (40 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при , затем обрабаты вают 20 мл 2 М раствора изопропанола в толуоле, нагревают до комнатной те пературы, обрабатывают водой, сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают Т с; л.. J О 4,3 г неочищенного (2 -бром-3 5-окси-43 -метил-4S-фторокт-1 -транс- енил) -2а6-оксициклопентан-1 -ot-этаналь-(В-лактол)-ЗТГП простого эфира (М HjjO, 400, 398), который обрабаты-50 вают илидом, полученным из 16,6 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида и 1,44 г гидрида натрия в i45 мл диметилсульфоксида. Смесь ос- тавляют в течение I ч при и за- 55 тем после разбавления NaOH (20 мл) и водой (20 мл) удаляют трифенилфосфиноксид экстрагированием эфиром. Под45-оккисление водных щелочных фаз до рН 4,5, экстрагирование смесью пентанэфир (1 : 1) , выпаривание растворителей в вакууме дает 3,48 г 5c-9a -15S-диокси-I65-метил-16К-фторпрост-5-ен-1 З-иновая кислота -15-ТГП прост|ого эфира, М 452. Раствор 1,2 г этого соединения в ацетоне (40 мл) обрабатывают 25 мт 0,2 и. водной щавелевой кислоты в течение 2 ч при температуре кипеиия. После.удаления ацетона в вакууме водную фазу повторно экстрагируют эфиром, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором сульфата аммония, высушивают и выпаривают в вакууме досуха. Неочищеннь1й продукт адсорбируют на прокытом кислотой силикагеле (20 г) и затем элюируют смесью циклогексан-хлористый метиле). Получают 0,68 г чистой 5с-90-155-ди окси-I65-метил-16Р-фторпрост-5-ен-13 4иновой кислоты, М 368; М - 350. Используя аналогичную методику и исходя из эпимерного Зй-оксипроизводного, получают 5c-9C3t-i5 -диокси-169 -метил-1бК-фторпрост-5-ен-13-иновую кислоту и ее 15-ТГП простой эфир. Пример 48. Переменшваемый раствор 5с-9о&-155-диокси-1б5-метил-16К-фторпрост 5-ен- (lЗ-иновая кислот а)-15-ТГП простого эфира (1,4 г) в ацетоне (28 мл|, охлажденньй до -18 С, обрабатывают реагентом Джонса (2,8 мл), полученным добавлением кои центрированной серной кислоты (61 мл) к хромовому ангидриду (70 г) в воде (500 мл. Смесь перемешивают при -10-1. в течение 20 мин, рёзбавляют бензолом (80 мл , пpo вJвaют насыщенным раствором сульфата аммония до нейтральной реакции, высушивают и затем выпаривают досуха в вакууме. Получают в виде масла 5С-9-ОКСО-1 З токси-165-метил-16R-фторпрост-5-ен-1З-иновая кислота15-ТГП простой эфир (М 450), которы|й растворяют в ацетоне (80 мл. Этот раствор обрабатывают в течение 4 ч 0,2 н. водной щавелевой кислотой (50 мл) при , затем после удаления ацетона в вакууме водную фазу повторно экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты промывают насыщенны раствором сульфата аммония, высушива-ют , и выпаривают досуха в вакууме. Остаток (j,1 г) хроматографируют на промытом кислотой силикагеле