1
Изобретение касается способа получения нового класса соединений - производных 2,3бензоксазепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения 3-карбэтокси3,4-дигидро-1 Н-2,3-бензоксазина, заключающийся во взаимодействии а,а-дибром-о-ксилола с солью щелочного металла N-оксиуретана.
Однако способ получения 2,3-бензоксазепинов рапее не был известеп.
Согласно настоящему изобретению предлагается , способ получения производных 2,3бензоксазепина общей формулы I
-О
где R - водород, низший алкил, Оксинизший алкил, галогеннизший алкил, низший алкенил, карбамил, моно- и диарилкарбамил, моно- и динизший алкеиилкарбамил, моно- и динизший алкилкарбамил, моно- и динизший алкиламинонизший алкил карбамил, карбо-(моно- и динизший алкиламино)-низший аЛКоксил, тиокарбамилоксинизший алкил, низший алкилтиокарбамилоксипизший алкил, карбамилоксипизший алкил, и ацил, где ацильная группа содержит алифатический, ароматический и гетероциклический ацил, замещенный алкиламином алифатический ацил и алифатический ацил, замещенный гетероциклическим кольцом.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы I заключается в том, что о-бромметилфенэтилбромид подвергают взаимодействию с солью щелочного металла N-OKсиуретана в среде инертного органического
растворителя с последующим гидролизом полученного 3-карбэтокси-1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепина, выделением продуктов или замещением полученного продукта у атома азота в пределах указанных значений R.
При конденсации побочные продукты не образуются, так как атом бензильного бромида в о-бромметилфенетилбромиде является более реакционноспособным. З-Карбэтокси-1,3,4,5тетрагидро-2,3-бензоксазепин затем гидролизуют в свободное основание обработкой сильным основанием, например гидроокисью щелочного металла, в подходящем органическом растворителе, выбранном предпочтительно из низщих ал канолов.
N-Производные 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензо,ксазепина получаются по следующим известным способам.
Метилирование 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина предпочтительно осуществляют
по реакции Эшвейлеоа-Клаока, в то время
как 3-алкил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин, 3-изобутил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин и 3-(2-диэтиламиноэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин получают непосредственно из N-незамещенного соединения и подходящего алкилбромида в присутствии твердого Карбоната натрия. Карбамилпроизводные 3-(2-карбамилоксиэтил) и (Ы-метилтиокарбамилокси)-этил - 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина синтезируют полупродуктом 2-оксиэтила, который в свою очередь получают нагреванием N-незамещенного соединения с окисью этилена по известному способу. Синтез производных 3-ацила осуществляют конденсацией N-незамещенных производных с подходящим хлористым ацилом в присутствии основания.
Если требуется гетероциклическое производное ацила, в котором карбонильная группа непосредственно связана с атомом азота гетероциклического кольца, то подходящий метод заключается в получении 3-хлорформильного производного 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина. Затем это последнее соединение подвергают реакции с выбранной азотсодержащей гетероциклической половиной, например пиперазином, морфолином и пиперидином. Наконец, 3-N-нeзaмeщeннoe основание легко вступает в реакцию с изоциановой кислотой и алкилом или арилом изоцианата, дающее 3-карбамил и 3-алкил- или арилкарбамил-1,3, 4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин соответственно.
Эти новые гетероциклические соединения получаются в твердом виде или в виде жидкостей, перегоняемых при низком давлении. Соединения хорошо растворимы в обычных растворителях, например низщих алканолах, хлорированных углеводородах, диоксане, простом диизопропиловом эфире.
Исходный о-бромметилфенэтилбромид получается известным способом.
Пример 1. 1,3,4,5-Тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
3-Карбэтокси - 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
Суспензию 210 г (0,75 моль) о-бромметилфенэтилбромида в 1360 мл безводного этанола подвергают реакции с 182 г 60%-ной К-соли N-оксиуретана (0,75 моль). После перемещивания при комнатной температуре в течение 2 час до нейтральной реакции прибавляют раствор 50 г 85%-ного едкого кали ;0,75 моль) в 680 мл этанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 час. Бромистый калий удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают с 5%-ным водным раствором едкого натра и водой и сущат (Na2SO4). Растворитель выпаривают и остаток перегоняют и получают 131 г (79%) 3-карбэтокси-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина; т. «ип. 146- 150°С.
Вычислено, %: С 65,14; Н 6,83; N 6,33.
CiaHisNOa.
Найдено, %: С 64,88; Н 6,94; N 6,33.
1,3,4,5-Тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
К 100 г (0,45 моль) 3-карбэтокси-1,3,4,5тетрагидро-2,3-бензоксазепина в 600 мл этанола прибавляют раствор 32,8 г едкого кали в 60 мл воды. После нагревания при температуре кипения в течение 30 мин раствор концентрируют в вакууме и остаток, растворенный в 1000 мл диэтилового эфира, промывают два раза водой и сущат над сульфатом натрия. Раствор подкисляют прибавлением эфиркого раствора хлористого водорода и отделяют неочищенный осадок 1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепингидрохлорида. Выход 66,3 г, т. пл. 173-176°С.
Вычислено, %: С 58,22; Н 6,51; N 7,55; С1 19,10.
CgHaNO-HCl.
Найдено, %: С 57,92; Н 6,70; N 7,40; С1 18,75.
Соответствующее свободное основание получают обработкой холодного раствора неочищенного хлоргидрата (66 г) водным раствором карбоната натрия. Основание тщательно экстрагируют диэтиловым эифром и продукты
экстрагирования промывают водой, сушат и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют и получают 49,9 г (74%); т. пл. 90°С (0,4 мм рт. ст.). Вычислено, %: С 72,45; Н 7,43; N 9,39.
CgHuNO.
Найдено, %: С 72,22; Н 7,43; N 9,54.
Пример 2. 3-Изобутил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
Смесь из 1 г (6,7 моль) 1,3,4,5-тетрагидро2,3-бензоксазепина, 1,15 г (10,9 моль) безводного Ыа2СОз и 1 г (7,3 моль) изобутилбромида постепенно нагревают до 140°С в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры к смеси прибавляют диэтиловый эфир и неорганические соли удаляют фильтрованием. Эфирный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия.
Фильтрат концентрируют и остаток перегоняют и получают 0,6 г (43%) З-изобутил-1,3, 4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина; т. кип. 90°С (0,1 мм рт. ст.).
Пример 3. 3-(2-Оксиэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
2,9 г (65,9 моль) окиси этилена растворяют в 20 мл метанола. К этому раствору прибавляют 3 г (20,1 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток перегоняют и получают 3,8 г (98%) выщеуказанного соединения; т. кип. 115°С (0,03 мм рт. ст.).
Вычислено, %: С 68,40; Н 7,82; N 7,24.
Ci.HisNOz.
Найдено, %: С 68,46; Н 7,93; N 7,40.
Пример 4. 3-2- (N - Метилтиокарбамоилокси)-этил-1,3,4,5 - тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
к раствору из 0,5 г (2,6 моль) 3-(2-оксиэтил) -1,3,4,5-тетрагидро - 2,3-бензоксазепина в безводном бензоле, содержащем две капли пиридина, прибавляют раствор 0,21 г (2,85 моль) метилизотиоцианата в 5 мл безводного бензола. После нагревания с обратным холодильником в течение 12 час, растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют холодным простым диизопропиловым эфиром. Твердый остаток собирают и перекристаллизовывают из простого диизопропилового эфира и получают 56 мг (8%) соединения; т. пл. 134-135°С.
Пример 5. 3-(3,4,5 - Триметоксибензоил)-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
К растцору из 2 г (13,4 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина и безводного триэтиламина (1,63 г, 15,8 моль) в 60 мл хлористого метилена прибавляют раствор 2,4,5-триметоксибензоилхлорида (3,09 г, 13,4 моль) в 50 мл хлористого метилена при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным бикарбонатом натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из 80%-кого этанола. Выход 4,06 г (88%); т. пл. 131 -132°С.
Пример 6. 3-ФениЛКарбамил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
К раствору 3,4 г (22,8 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина в 20 мл бензола прибавляют раствор 3,25 г (27,3 моль) фенилизоцианата в 10 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником и растворитель
выпаривают. Выход 4,35 г (71%); т. пл. 114- 115°С (после перекристаллизации из этанола).
Вычислено, %: С 71,61; П 6,01; N 10,44. Найдено, %: С 71,67; Н 6,08; N 10,60.
Пример 7. 3-Метилкарбамил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
Соединение получают по описанному в примере 6 методу, но вместо фенилизоциапата применяют метилизоциапат. Выход 73%; т. пл. 104-106°С.
Пример 8. 3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)-1,3,4,5 - тетрагидро-2,3-бензоксазепин.
1,3,4,5-Тетрагидро - 2,3-бензоксазепин-З-карбонилхлорид.
К раствору 15,9 г .фосгена в безводном толуоле прибавляют раствор 19,8 г (0,135 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина в аналогичном растворителе при перемешивании и температуре О-15°С. После 6 час смесь промывают водой, сушат над Na2S04 и растворитель выпаривают. Перекристаллизация из этанола дает 22,85 г (81,5%) вышеуказанного соединения. 3-(4-Фенил-1 - пиперазинилкарбопил)-1,3,4,
5-тетрагидро-2,3-бензоксазин.
К раствору 4,22 г (26 моль) N-фенилпиперазина в СН2С12 прибавляют 4,24 г (20 моль) 3 - хлоркарбонил - 1,3,4,5-тетрагидробензоксазепина и смесь нагревают с обратным холодильпиком в течение 2 час. Затем ее охлаждают и промывают NaHCOs и HgO, сушат пад Na2S04 и растворитель выпаривают. Выход 5,5 г (81,5%); т. пл. 123-125°С (после перекристаллизации из этанола).
Вычислено, %: С 71.20; Н 6,87; N 12,47. Найдено, %: С 71,22; Н 6,90; N 12,45.
Выходные данные веш,еств, полученных по примерам 9-26, приведены в таблице.
N-R
