Способ получения производных изохинолина Советский патент 1976 года по МПК C07D217/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

фатической цели амино-, галоген-, окси-, низшим алкиламино-, ди - низшим алкиламино-, карбокси- или карбо (низшим алкокси) остатком, циклоалкилгалогенидами, низшими алкиленоксидами, галогенидами или ангидридами алифатических, ароматических, гетероциклических карбоновых кислот, изоцнановой кислотой, изотиоциановой кислотой, арилизотиоцианатами, цианамидами, арилсульфонилгалогенидами, алкилсульфонилгалогенидами, галогеналкилсульфонилгалогенидами, алифатическими альдегидами, которые в соответствующем случае замещены, нанример, карбокси- или карбо (низшими алкокси)-груннами, ароматическими альдегидами, алифатическими кетоиами, аралифатическими кетонами или алициклическими кетонами.

Пример 1. (2 - амино - 3,4 - дигидроизохинолнн - 1 (2Н) - он.

В 500 мл этанола но канлям добавляют при охлаждении снаружи 140 г 2 - (2 - хлорэтил)бензоилхлорида, нолученный раствор этил-2(2 - хлорэтил) - бензоата добавляют в смесь 350 г гидразингидрата и 280 мл этанола. Затем 15 час кинятят, в вакууме удаляют растворитель, остаток обрабатывают хлороформом. После отделения слоя гидразина хлорофорлченный раствор высушивают над сульфатом натрия и уцаривают досуха. Маслянистый остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, кислотный раствор промывают хлороформом, карбонатом натрия доводят до щелочной реакции, носле чего смесь экстрагируют хлороформом. После отгонки хлороформа остаток перегоняют при 130-134°С/0,7 мм рт. ст. Выход 76 г (68%). Гидрохлорид плавится при 166-169°С.

Пример 2. 2 - Амино - 1,4 - дигидроизохинолин - 3(2Н-)он.

В раствор 20 мл гидразингидрата в 80 мл этанола по каплям добавляют 10 г этил-2бром метил - фенилацетата в 20 мл этанола при комнатной температуре, затем смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 час. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в дихлористом метилене, раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме.

Выход 5,3 г (84%); т. п. 115-117°С. Гидрохлорид плавится при 198-20ГС.

ПримерЗ. 2-(1- Карбэтоксиэтилиден)амино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1(2Н)-он.

К 7 г 2 - амино - 3,4 - дигидроизохинолин-1

(2Н) - она в 10 мл этанола добавляют 5,1 г этилпирувата в 10 мл этанола. После выдерживания в течение 6 час раствор упаривают досуха, остаток растворяют в смеси диэтилового эфира и гексана. Твердые вещества отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира и гексана. Выход 8,3 г (73%); т. пл. 98-99°С.

Примеры 4-12. Бензилиденовые производные 2 - амино - 3,4 - дигидроизохинолин-1

(2Н) - она получают обычными способами получения оснований Шиффа, как описано в примере 3.

Исходные соединения приведены в табл. 1. Таблица 1

Примеры 13-15. Бензилиденовые производные 2 - амино - 1,4 - дигидроизохинолин - 3 (2Н) - она получают обычными способами получения оснований Шиффа, как описано в примере 3. Исходные соединения приведены в таблице 2.

Пример 16. 2-(4 - Хлорбензамидо) - 3,4дигидроизохинолин - 1 (2Н)-он.

В раствор 5 г 2 - амино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - она и 3,2 г триэтиламина в 100 мл диэтилового эфира по каплям добавляют 5,4 г 4 - хлорбензоилхлорида в 50 мл диэтилового эфира прп 10-15°С. Осадок собирают, осторожно промывают водой и перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 6,5 г (72%); т. пл. 272-273°С.

Согласно иному способу получения этих соединений в качестве растворителя применяют пиридин, не добавляя триэтиламина.

Примеры 17-24. Аналогичным способом, описанным в вышеприведенном примере, получают амиды из 2 - амино-3,4-дигидроизохинолин - 1 (2Н) - она и хлоридов следующих карбоновых кислот, указанных в табл. 3. Выходы и точки плавления указаны там же. 24 Бензолсульфоновая кислота,94%, 195-7°С.

П р и м е р 25. 2 - Бензиламнно - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - он.

В кипящий раствор 10 г 2 - бепзилиденамино - 3,4 - дигидроизохинолин-1 (2Н) - она в 100 мл метанола постепенно добавляют 4,0 г натрнйборгидрида, затем смесь кнпятят с обратным холодильником 5 час. По охлаждении добавляют уксусную кислоту до кислой реакпнп, затем смесь концентрируют в вакууме досуха. После добавления смеси дихлористого метилена - ацетона твердые вещества отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток перегоняют, собирая его при 135-145°С/0,5 мм рт. ст. Выход 7,2 г (72%); гидрохлорид плавится при 183-186°С.

Пример 26. 2 - Бис - (2 - оксиэтил)-амине - 3,4 - дигидроизохннолин - 1 (2Н) - он.

Раствор 35 г окиси этилена в 10 г 2 - амине - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н)-она в 100 мл метанола разогревают в закрытом реакционном сосуде при 100°С в течение 6 час. После упаривания растворителя в вакууме остаток перегоняют, улавливая его при 180- 220°С/0,6 мм рт. ст. Дистиллят растворяют в этаноле и разбавляют раствором диэтилового эфира хлороводорода. Выпавщий в осадок гидрохлорид плавится при 180-18ГС. Выход 66%. Свободное основание плавится при 124- 127°С.

Пример 27. 2 - Диметиламино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - он.

Смесь 5 г 2 - амино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - она, 6,4 мл муравьиной кислоты (90%-ной) и 5,1 г формальдегида (40%-ногр) кипятят с обратным холодильниТаблица 2

Таблица 3

ком в течение 8 час. После охлаждения и добавления 1 мл соляной кислоты, раствор упаривают досуха в вакууме. В остаток добавляют водный раствор карбоната натрия, затем раствор экстрагируют дмхлорнстым метиленом. После удаления растворителя остаток перегоняют в вакууме, улавливая его при 130°С/0,5 мм рт. ст., выход 4 г (70%). Гидрохлорид плавится при 179-181°С; сульфат плавится при 226-228°С.

Пример 28. 2 - Фепилкарбамидо-3,4-дигидроизохиполнн - 1 (2П) - он.

Смесь 7 г 2 - амино - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - она, 5,14 г фенилизоцианата и 40 мл этанола выдерживают 1 час при комнатной температуре. Осадок собирают, промывают этанолом и диэтиловым эфиром и высушивают. Выход 10 г (90%), т. пл. 229- 231°С.

П р и м е р 29. Применяя способ предыдущего примера, но используя фенилизотиоцианат вместо фенилизоцианата, получают 2 фенилтио - карбамидо - 3,4 - дигидроизохинолин - 1 (2Н) - он. Выход 90%; т. пл. 180- .

Пример 30. 2 - Бензамидо - 1,4 - дигндронзохинолин - 3 - (2Н) - он.

В раствор 5 г 2 - амино - 1,4 - дигидроизохинолин - 3 (2Н) - она в 60 мл диоксана н 30 мл диэтнлового эфира по каплям добавляют 4,4 г хлористого бензоила в 20 мл диэтилового эфира, затем смесь размешивают 2 час при комнатной температуре. После фильтрования осадок осторожно промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 6 г (68,5%), т. пл. 205-207°С.

Примеры 31-37. Применяя в основиом тот же способ, что и в вышеприведенном примере, получают амиды 2 - амино-1,4-дигидроПо примеру 36 при использовании больше двух эквимолярных количеств бензолсульфоновой кислоты получают 2 - бис-(бензолсульфонил) - амино - 1,4 - дигидроизохинолин - 3 (2Н)-он; выход 95%, т. пл. 204°С. По примеру 37 ацетамид получают также, применяя ангидрид уксусной кислоты в присутствии пиридина. В избытке ангидрида уксусной кислоты в кипящей водяной ванне поТаблица 5 Соединения общей формулы N-NRH

изохинолин - 3 (2Н) - она с помощью кислот, приведенных в табл. 4. Выходы и точки плавления указаны там же.

Таблица 4 5 10 15 20 25

изобретения

производных язохинолн,Х

N-JJRR

где X и Y отличаются друг от друга и означают Н2 или кислород; R и Ri независимо друг от друга означают водород, низший алкил, окси - низший алкил, амино - низший алкил, моно- или ди-низший алкиламино-низший алкил, карбокси-низший алкил, карбалкокси - низший алкил, циклоалкил, арил, аралкил, ацил, производньш от группы карбоновой лучают производное N,N - диацетила; т. пл. 102-103°С. Пример 38. 2 - Бензилиденамино - 1,4 дигидроизохинолин - 3 (2П) - он. Соединение получают способом, обычно применяемым для получения оснований Шиффа; выход 86%, т. пл. 170-171°С. Пример 39. 2 - Карбамидо - 1,4 - дигидроизохинолин - 3 (2Н) - он. Во взвесь 1,62 г 2 - амино - 1,4 - дигидроизохинолин - 3(2Н) - она в 25 мл воды, содержащую 0,011 моля соляной кислоты и разогретой до 45°С, добавляют 1 г изоцианата натрия. Через 10 мин осадок собирают и высущивают. Выход 1,8 г (88%), т. нл. 204- 206°С. Пример 40. 2 - Фенилкарбамидо - 1,4дигидроизохинолин - 3(2П)-он. Во взвесь 1,62 г 2 - амино - 1,4 - дигидроизохинолин-3(2П) - она в 32 мл бензола добавляют 1,2 г фенилизоцианата. Температура смеси мгновенно повышается до 50-60°С. После охлаждения осадок собирают и промывают диэтиловым эфиром, перекристаллизоБывая затем из этанола. Выход 2,25 г (80%), т. пл. 220-223°С. По предложенному способу получают также соединения, приведенные в табл. 5.

кислоты алифатического, ароматического или гетероциклического ряда, карбамил, тиокарбамил, арилкарбамил, арилтиокарбамил, гуанил, арилсульфонил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, или же RRi совместно со смежным атомом азота означают аралкилиденаминовую, алкилиденаминовую, карбоксиалкилиденаминовую, карбалкоксиалкилиденаминовую,циклоалкилиденаминовую

групиу или же образуют гетероциклическое кольцо с 5-7 атомами, отличающийся тем, что низший алкил - 2 - (2-галогенэтил)бензоаты или 2 - (галогенметил) - фенилацетаты обрабатывают избытком гидразина в низшем алканоле, с выделением целевого продукта в свободном виде или с последующим алкилированием или ацилированием полученного 2 - аминоизохинолина формулы II

.N-NH,

10