1
Изобретение относится к получеию новых производных 3-аминопирроа общей формулы (I)
Ьз R
vt
5 il)
I
R
ли его солей с фармацевтически примлемыми кислотами,
водород, (C.l )-алкил,
де R бензил или галогензамещенный бензил; вЬдород, (, )-алкил, фенил или замещенный атомом галогена,или метильной, или метокси группами фенил; водород, (С,) -алкил, формил, (С ) - алифатический адил, бензоил, карбоэтоксиацетил, карбамил, фенилкарба- мил, тиокарбамил, фенилтиокарбамил, 1Вензоилтиокарбамил, карбоксифенилj бенэолсульфонил, метилсУр пь-фонил, толуолсульфонил, фе н ацилсуль фон ил; водород или (C.j )-алкил;
(Cg./, ) -алифатический ацил бензоил, замещенный атомом хлора или метоксигруппой бенэоил, карбо-(С )-алкокси,
0 карбокси, карбамил, метилкарбамил или фенилкарбамилводород, (C4.i ) - алкил, карбо-( )-ал5кокси, карбоэтоксиметил, трифторметил, карбокси, карбамил или карбазоил;
вместе -(, )-ал килиRO. и R,
0 ден, бензолиден или замещенный атомом хлора бензолиден; вместе группа -СО-СН„КдИ Rg , где карбо5нильная часть связана с атомом углерода пиррольного кольца, содержащего заместитель R, при 1 RgtH и R«H
0 один из радикалов R или RIJ, не должен быть водородом, а Rj . не до жен быть карбоэтоксигруппой. Производные 3-аминопиррола и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами являются биологически активными соединениями. Указанные соединения и их свойст ва в литературе не описаны. Известны способы синтеза произво ных пиррола взаимодействием oi -ами нокарбонильных соединений и соединений, содержащих метиленовые групп в ос -положении к карбонильной груп пе 1 и 2. Предлагаемый способ позволяет по чать новые производные 3-аминопирро ла, которые MOfyT быть использованы в качестве лекарственных средств. Согласно изобретению 3-аминопирр лы указанной общей формулы (I) при ,2 Rnj H или их соли получают вза имодействием ( -аминонитрила общей формулы (II) CN .СН. 00 или его кислотно-аддитивной соли, где R имеет вышеприведенное значение, с соединением общей формулы (I W где R« и RC имеют вышеуказанные зна чения, а Х-группа или группа -GHfj-Cj.-, где -CHj - часть связана с заместителем R. Обычно реакцию проводят в среде безводного органического растворителя, например в бензоле, диоксане, тетрагидрофуране или в спиртахпри эквимолекулярном соотношении исходнь1х реагентов. В качестве катализатора, если нужно, применяют п-толуолсульфркислоту. Реакцию ведут при нагревании 2-28 ч. Образующиеся про межуточное соединение общей формулы ((V) CN X .Л В И выде.яют, а затем подвергают циклизаци в соответствующий аминопиррол формулы (I) в присутствии основных катализаторов, таких как карбонаты, гидроокиси, алкоголяты, гидриды или амиды металлов I и М групп периоди ческой системы Менделеева, При этом чгице всего в качестве растворителя применяют алканолы с числом углеродных атомов не больше, чем 4, и реакдию ведут при комнатной температуре ИЛИ прц нагревании 1-30 ч. Если реакцию проводят с соединением (и I), в котором X означает -CsC-, то промежуточное соединение (IV) не выделяют и конденсацию проводят в одну стадию. При этом в качестве растворителя применяют безводный (С )-алканол, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол или их аналоги, в качестве катализатора - карбонаты или гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов. Реакцию проводят при нагревании в течение 3-5 ч. Целевые продукты выделяют обычными приемами в виде оснований или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и получают соответствующие гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, фосфаты, бензоаты, оксалаты, ацетаты, метансульфонаты, циклогексилсульфонаты и их аналоги. Из солей свободные основания получают обработкой их эквимолекулярным количеством основания. 3-Аминопирролы общей формулы (I), где Rjj и R не означают водород , получают из соединения формулы (I), при R2 RTj H реакцией ацилирования, алкилирования, сульфонилирования, карбамилирования, тиокарбамилирования, формилирования, арилирования, образованием оснований Шиффа. Например, проводят взаимодействие 3-аминопиррола формулы (|) при R R,2 Rj H с (Cj )-алкилгалогенидами, ди- (. )-алкилсульфатами, смесями муравьиной кислоты и формальдегидом, одногалоидными соединениями (Cj.g ) дикарбоновых кислот, где вторая карбоксильная группа этерифицирована в сложный эфир (С, ) алканолом, (,) алифатическими ацилгалоидными соединениями или ангидридами, бензоилгалогенидами или ангидридами, бензолсульфонилгалоидными соединениями, ( ) алкилсульфонилгалоидными соединениями, толуолсульфонилгалогенидами, фенацилсульфонилгалогенидами, муравьиной кислотой, цианатами или тиоцианатами щелочных металлов, фенилизоцианатом, фенилизотиоцианатом, бензоилизотиоЦианатом, бензойной кислотой, замещенной в ароматическом кольце атомом галоида, (Cj.i ) алифатическими альдегида У(и, (С, ) алифатическими кетонами, бензальдегидом, замещенным в ароматическом кольце атомами галоидов. 3-Аминопирролы формулы (I) с R- отличным от водорода получают взаимодействием соединения формулы (|), где R - водород с (С. )-алкилгалогенидом, бензил или с замещенным бензилгалогенидом в присутствии сильного основания, например щелочного металла, или гидрида щелочного металла в инертном органичееком растворителе, таком как диметилформамид в атмосфере азота. Реакцию проводят при комнатной температуре. Если реакцию проводят с соединениями формулы (I), где один или оба из радикалов R или R, водо роды, то они также могут быть замещены вышеперечисленными заместите лями. Для получения целевых продуктов со свободной аминогруппой,в тре тьем положении и с К-отличным от водорода, предварительно защищают аминогруппу обычными способами, затем проводят реакцию в положении 1 пиррольного кольца и снимают защиту аминогруппы обычным способом. 3-Аминопирролы общей формулы. (I) где R - водород, R,j - водород, а RIV - (, ) - алкильная группа, пол чают из соединения формулы (I), где ,., предварительным сульфонилированием аминогруппы с последую щим алкилированием монозамещенного амина. Сульфонильную группу удаляют кислотным гидролизом известными спо собами.. Радикалы R и Rg могут быть изве тными химическими реакциями превращены в другие группы. Например, если требуется соединение структурной формулы (I), где либо один из символов Rд и Rgг либо оба представ ляют собой карбоксильную группу, его получают путем гидролиза в щелочных или кислых условиях соответс вующего производного моно- или дикарбо-(, ) алкоксигрупп. Кроме того, соединения структурной формулы (I), где один или оба радикала R и R карбамильные гру пы, получают насыщением аммиаком спиртового раствора соответствующих моно- или дикарбо-(C.j;, ) алкоксисое динений. 3-Аминопирролы формулы (I), где Rg - карбазоил, получают взаимодейс вием гидразина с соединениями струк турной формулы (I), где RS карбо-( ) .алкокси, при комнатной темп ратуре. Указанные 3-аминопирролы и их соли являются фармокологически активнЕлми соединениями. Пример 1. Получение 4-ацетил-3-aминo-5-мeтил-2-фeнил-пиppoл-гидpoxлopид а . а) Раствор 2 г (0,015 моль) 2-амино-2-фенилацетонитрила и 1,-4 г (0,014 моль) ацетилацетата в 30 мл безводного бензола 2 ч нагревают с обратным холодильником на масляной бане в присутствии 100 мг о-толуолсульфокислоты. После охлаждения реакционную смесь фильтруют, раство ритель отгоняют, полученный масляни тый остаток промежуточного соединения перегоняют под пониженным давле нием при 150°С/0,1 мм рт. ст. б) 0,40 г натрия растворяют в 15 мл безводного этанола, затем по каплям добавляют раствор (2,5 г) соединения, полученного, как описано в разделе а, в безводном этаноле, смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре. После пропускания сухого хлористого водорода в этаноловый раствор образуется осадок, который выделяют фильтрованием.. Перекристаллизацию ведут из смеси этанол-диэтиловый эфир. Выход 2,0 г, т. пл. 242°С (с разложением), Свободное основание получают экстрагированием этилацетатом водного раствора гидрохлорида, подщелоченного гидроокисью натрия (5%-ой), т. пл. (из метанола) . Пример 2. Получение 3-амино-4-карбэтокси-5-метил-2-фенил-пйррол-гидрохлорида. а)Раствор 6 г (0,042 моль)2-амино-2-фенилацетонитрила и 5 г (0,042 моль) эти1пацетоацетата в 30 мл безводного бенёола 4 ч нагревают с обратным холодильником на масляной бане в присутствии 100 мг п-толуолсульфокислоты. По охлаждении реакционную смесь фильтруют, растворитель отгоняют , полученный маслянистый остаток перегоняют под пониженным давлением при ,05 мм рт.ст. б)0,80 г натрия растворяют в 15 мл безводного этанола, затем по каплям добавляют раствор (5 г) вышеописанного соединения в 35 мл без;водного этанола, смесь выдерживают 4 ч. при комнатной, температуре. При пропускании сухого хлористого водорода в этаноловый раствор образуется осадок, который фильтруют и перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход 4 г, т. пл. 249-252 с (из этанола/этилового эфира). Нижеследующие соединения получают аналогично примеру 1, исходя из сортветствуюадих соединений структурных формул (I1) и (III) с применением алкоголятов или карбонатов щелочных металлов в качестве основного катализатора циклизации. Если промежуточные соединения IV выделяют, то приводятся их физико-химические свойства, в противном случае предполагается, что эти промежуточные соединения непосредственно циклизуют в целевые продукты. Пример 3. Получение 3-амино-4-бензоил-5-метил-2-фенил-пиррол-гидрохлорида. Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и бензоилацётона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. пл. 134-135с (из диэти лового эфира/гексана). Выход гидрохлорида 60%, т. пл. 285-290С (из метанола/диэтиловрго эфира). Т. пл. свободного основания 203-205С (из метанола). Пример 4. Получение 3-амкно-6,7-дигидро-2-фенил-индол-4(5Н)-он-гидрохлорида. Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и циклогексан-1,3-диона, получают разветвленное промежуточное соединение, т. пл. 138-140с (из бензола). Выход после циклизации 58%, т. пл. 290-291°С (из этанола/диэтилового эфира). Пример 5, Получение 3-амино-4-бензоил-2-фенил-пиррол-гидрохлориДа. Разветвленное промежуточное соединение с т. пл. 88-90с (из гексан получают из 2-амино-2-фенил-ацетонИтрила и бензоилацетальдегида. Выход после циклизации 47%, т. пл. 272-274 0 (из этанола). Пример 6. Получение 4-ацетил-3-амино-2-этил-5-метил-пиррол-гидрохлорида., Исходя из 2-амино-бутиронитрила и ацетилацетона, получают разветвле ное промежуточное соединение, т. ки 10000/0,02 мм рт. ст. Общий выход ц левого продукта после циклизации 49%, т. пл. 254-248С (из этанола/ дизтилового эфира). Т. пл. свободно го основания 219-221с (из. метанола Пример 7. Получение 3-амино-4-карбэтокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорид а. Названное соединение получают из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и этил пропионата с общим выходом 45%, т. пл. 244-245с (из этанола/диэтилового эфира). Пример 8. Получение 3-амино-4-бензоил-5-карбэтокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида. Названное соединение получают из 2-амино-2-фенил-адетонитрила и этилового сложного эфира бензоил-пи ровиноградной кислоты,, т. пл. 2182190с (из этанола/диэтилового эфира) . Пример 9. Получение 4-ацетил-З-аминр-2-фенил-пиррол-гидрохлорида. Исходя из 2-амино-2- фенилацетонитрила и ацетилацетальдегида, полу чают разветвленное промежуточное со динение, т. кип. 140С/0,05 мм рт.с Общр выход продукта после циклизации 56%. Т. пл. не ниже 335°С. njtP-Имер 10. Получение 4-аце тил-З-амино-2-(п-метоксифенил)-пиррола . Исходя из 2-амино-2-(п-метоксифе нил )-ацетонитрила и ацетилацетальдегида, получают разветвленный промежуточный продукт, т. кип. 1800С/ 0,03 мм рт. ст. Общий выход продукта после циклизации 44%. Т. пл. 198 200®С (из диэтилового эфира). Пример 11. Получение 3-с1мино-бензоил-5-метил-пиррол-гидрохлорид. Исходя из аминоацетонитрила и бензоилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. пл. 111-112ОС (из диэтилового эфира) . Общий выход продукта после циклизации 52%, т. пл. 225-270 С (из этанола/диэтилового эфира). Пример 12. Получение 4-ацетил- 3-амино- 5 -метио-пиррол -гидрохлорид а. Исходя из аминоацетонитрила и ацетилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. пл. Юб-ЮВ с (из диэтилового эфира). Общий выход продукта после циклизации 64%, т, пл. 211-212 С (из этанола). . . .Пример 13. Получение 3-амино- 4 -карбэтокси- 5 -карбэтокоиметил -2-фенил-пиррол-гидрохлорида. Названное соединение получают из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и 1,3-дикарбэтоксиацетона с выходом 42%. Т. пл. 232-23б С (из диэтилового эфира/этанола). Пример .14. Получение 4-ацетил-3-амино-5-метил-2-(р-толил)-пиррола. Названное соединение получают и; 2-амино-2-(п-толил)-ацетонитрила и ацетилацетона с выходом 94%, т. пл. 232-234 0 (из этанола/диэтил.ового эфира). Пример 15. Получение 4-ацетил-З-амино-2-(р-метоксифенил)-5-метил-пиррола. Названное соединение получают из 2-амино-2-(п-метоксифенил)-ацетонитрила и ацетилацетона с выходом 92%, т. пл. 222-223 0 (из этанола). Пример 16. Получение 3-амино-4-карбэтокси-5-метил-2-(п-толил)-пиррол-гидрохлорида. Исходя из 2-амино-2-(л-толил)-ацетонитрила и этилацето-ацетата, получают разветвленное промежуточное соединение с т. кип. 160Оо/0,05 мм рт. ст. Общий выход продукта после циклизации 88%. Т. пл. 266-268 О (из метанола). Пример 17. Получение 3-амино- 4 -карбэтокси- 2 -фенил- 5 -трифторетил-пиррол-гидрохлорида. Названное соединение получают з 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и трифторацетилэтилацетата с выходом 52%, т. пл. 203-205 0 (из этанола). Пример 18. Получение 4-ацеил-З-амино-2-(п-фторфенйл)-5-метил-пиррола. Исходя из 2-амино-2-(п-фторфенил)ацетонитрила и ацетилацетона, поучают разветвленное промежуточное соединение, т. кип. 1500/0,3 мм рт.ст. Выход продукта после циклиэации 47%, т. пл. 211-212ОС (из эта нола).
Пример 19. Получение 3-с1мино-4-карбэтокси-2-(п-фторфенил)-5-метил-пиррол-гидрохлорида.
Разветвленное промежуточное соединение получают из 2-си-шно-2-(п-фторфенил)-ацетонитрила и этилацетоацетата. Т. кип. ,2 мм рт.ст. Обший выход продукта после циклизации 53%, т. пл, 258-260с (из этанола/диэтилового эфира). .
Пример 20. Получение 3-амино-4-карбэтокси-5-метил-пиррол-гидрохлорида .
Разветвленное промежуточное соединение получают из аминоацетонитрила и этилацетоацетата. Т. пл. 90980с (из метанола). Общий выход продукта после Циклизации 44%. Т. пл. 211-214С (из метанола).
Пример 21. Получение 3-амино-4-изобутирил-5-метил-2-фенил-пиррола.
Разветвленное промежуточное соединение получают из 2-амино-2-фениЛ-ацетонитрила и 5-мётил-гексан-2,4-диона, Т. кип. ,3 мм рт.ст. Общий выход продукта после циклизации 64%, т. пл.- 180-183 С (из метаНола/диэтилового эфира).
Пример 22. Получение 3-амино-5-метйл-2-фенил-4-пропионил-пиррола.
Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и гексан-2,4-диона, получают разветвленное промежуточное соединение с т. кип. 1бО°С/0,3 мм рт.ст. Общий выход продукта после циклизадни 53%,т.пл.166-168 С (из метанола)
Пр и м е р 23. Получение 4-ацетил-3-амино-5-метил-2-(мета-толил)-пиррола.
Исходя из 2-амино-2-(м-толил)-ацетонитрила и ацетилацетона, получают разветвленное промежуточное .соединение, т. кип. 170С/ 0,02 мм рт.ст.
Общий, выход продукта после циклизации 59%, т. пл. 195-197°С (из этанола) .
Пример 24. Получение 4-ацетил-3-амино-2-этил-5-метил-пиррол-гидрохлорида.
Названное соединение получают с общим выходом 73% из 2-амино-бутиронйтрила и ацетилацетона. Т. пл. 245-24 Рс (из метанола) . .
Пример 25. Получение 3-амино-4-(п-метоксибенэоил)-5-метил-2-фенил-пиррола.
Названное соединение получают из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и (п-метоксибензоил)-ацетона с выходом 43%, т. пл. 219-221°С (из этанола) .,
Пример 26. Получение 4-ацетил-3-амино-2-(п-бензилоксйфенил)-5-метил-П11ррола.
Названное соединение получают иэ 2-С1МИНО-2- (п-бензилоксифенил) ацетонитрила и ацетилацетона с выходом 51%, т. пл, 245-250 0 (из этанола).
П р и-м е р 27. По; учение 4-ацетил-3-амино-2-(п-хлорфенил)-5-метил-пиррОла.
Названное соединение получают с выходом 67%, исходя из 2-амино-2- (п-хлорфенил)-ацетонитрила и ацетилацетона. Т. пл. 205-208 (из
o этанола).
Пример 28. Получение 3-амино-4-карбэтокси-2-(п-метоксифенил)-5-метил-пиррола.
Названное соединение получают из 2-амино-2-(п-метоксифенил)-ацетонит5рила и этилацетата с выходом 44%, т. пл. 234-2360С.
Пример 29. Получение 3-амино-4-бензоил-2-(п-фторфенил)-5-ме0тил-пиррола.
Исходя из 2-амино-2-(п-фторфенил)-ацетонитрила и бензоилацетона, получают разветвленное промежуточное соединение. Т. кип. 0,2 мм рт.ст. После циклизации вы5ход целевого продукта 6.6%, т. пл. 209-210с (из этанола/диэтилового эфира).
Пример 30. Получение 4-ацетил-З-амино-2-(о-толил)-5-метил-пир0рола.
Исходя из 2-амино-2-{о-толил)-ацетонитрила и ацетилацетона, получают разветвленный промежуточный продукт, .т. кип. 120с/0,2 мм рт.ст. Выход
5 продукта после циклизации 77%, т. пл. (из метанола).
Пример 31. Получение 3-амнно-4-карбометокси-5-карбометоксимвтил-2-фенилпирр6л-гидрохлорида.
0
Названное соединение получают с выходом 48%, исходя из 2-амино-2-фе-. нил-ацетонитрила и 1,3-дикарбометоксиацетона. Т.пл. 210-213Ос (из метанола) .
Пример 32. Получение 3-ами5но-5-метил-4-метилкарбамил-2-фений-пиррол-гидрохлорида.
Названное соединение получают с выходом 55%, исходя из 2-амино-2-фвнил-ацётонитрила и ct -ацетил-М-ме0тил-ацетамида. Т. пл. 247-250 С (из этанола).
Пример 33. Получение 3-амино-4-(о-хлорбензоил)-5-метил-2-фенил-пиррола.
5
Названное соединение получают с общим выхрдом 51%, исходя из 2-амино-2-фенил-сщетонитрила и о-хлорбензоил Ещетона. Т. пл. 214-2160С (из этанола).0
Пример 34. Получение 3-амин-4-карбамил-5-метил-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.
Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и ct- -ацетил-ацетг1мида полу5чают разветвленное промежуточное
соединение. Т. пл. 128-130С (из этилового эфира). После циклизации целевой продукт получают с выходом 49%, т. пл. 307-309 С (из метанола).
Пример 35. Получение 3-амино-4-бутирил-2-фенил-5-пропил-пиррол -гидрохлорида.
Названное соединение получают с общим выходом 60%, исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и нонан-4,6-диона. Т. пл. 228-230 0 с разложением (из метанола/диэтиловбго эфира).
Пример 36. Получение 3-амино-4-бутирил-5-метил-2-фенил-пирролтгидрохлорида.
Названное соединение получают с выходом 48% из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и гептан-2,4-диона. Т. пл. 240-245 С с разложением (из метанола/диэтилового эфира).
Пример 37. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-(п-хлорфенил) -пи15рол-гидрохлорида.
Исходя из 2-амино-2-(п-хлорфенил)-ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена, получают рааветвленное промежуточное соединение, т. пл, 74-7б С (из диэтилового эфира).
Выход циклизованного продукта 48% т. пл. 216-218ОС (из метанола/диэтилового эфира).
Пример i38. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-(п-толил)-пиррол-гидрохлорида.
Исходя из 2-амино-2-(п-толил)-ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена, получают разветвленное промежуточное соединение, т. пл. 76-77°С (из диэтилового эфира/гексана). Общий выход циклизованного продукта 70%, т. пл. 193-19б С (из метанола/диэтилового эфира).
Пример 39. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.
Исходя из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и дикарбэтоксиацетилена, получают разветвленное промежуточное соединение, т. кип. 140с/ 0,03 мм рт. ст. Общий выход циклизованного соединения 78%, т. пл. 193196 0 (из этанола/диэтилового эфира) .
Пример 40. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-(п-метоксифенил )f-пиррол-гидрохлорида.
Исходя из 2-амино-2-(п-метоксифени;|)-ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена, получают разветвленное промежуточное соединение, т. пл. 8688 С (из гексана).Общий выход циклизованного соединения 63%, т. пл. 195-197°С (из метанола/диэтилового эфира).
Пример 41. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-этил-пиррол-гидрохлорида.
Названное соединение получают с ,общим выходом 66% из 2-амино-бутиронитрила и дикарбометоксиацетилена. Т. пл. 209-210 C (из диэтилового эфира/метанола).
Пример .42. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида.
Названное соединение получают с общим выходом 39% из 2-амино-2-фенил-ацетонитрила и дикарбометоксиацетилена. Т. пл. 205-207с (из метанол диэтилового эфира).Т. пл. свободного основания 142-143-С (из диэтилового эфира).
Пример 43. Получение 4-ацетил-3-(2-карбэтоксиацетиламино)-5-метил-2-фенил-пиррола.
16 г (0,0748 моль 4-ацетил-З-амино-5-метил-2-фенил-пиррол гидрохлорида по примеру 1)растворяют в 300 м хлороформа, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и по каплям приливают 14 г (0,0933 моль) хлорангидрида этилового эфира малоновой кислоты, смесь интенсивно перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор выпаривают досуха, остаток растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют. При перекристаллизации из ацетона/гексана получают 13,5 названного соединения с т. пл. 178180СС.
Пример 44. Получение 4-карбэтокси-3-(2-карбэтоксиацетиламино)-5-метил-2-фенил-пиррола осуществляют аналогично примеру 43.из соединения по примеру 2 и хлорангидрида этилового эфира малоновой кислоты. Выход 86%. Т. пл. 156-158 С (из ацетона) .
Пример 45. Получение 4-ацетил-3-бензоиламинр-5-метил-2-фенил-пиррола осуществляют аналогично примеру 43 из соединения примера 1 и бензоилхлорида. Выход 79%. Т. пл. (из этанола/воды) .
Нижеследующие производные 3-аминопиррола ацетилируют ангидридом уксусной кислоты в присутствии пиридина по обычной методике.
Пример 46. 3-Ацетиламино-4-карбэтокси-5-метил-2-фенил-пирролполучают ацетилированием соединения примера 2. Выход 89%, т. пл. 213215 С (из этанола).
Пример 47. 3-Ацетиламино-4-бензоил-5-метил-пиррол получают из соединения примера 11. Выход 86%, т. пл. 182-183 с (из этилацетата/воды) .
Пример 48. 4-Ацетил-З-ацетиамино-5-метил-пиррол получают из соединения примера 12. Выход 72%, т. пл. 206-2080С (из метанола).
.Пример 49. 4-Ацетил-З-ацетиамино-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 1. Выход
80%, т. пл, 215-2170С (из ацетона/ гексана).
Пример 50. Ацетиламино-4-карбэтокси-5-метил-пиррол получают из соединения примера 20, Выход 90%/ т. пл. IGS-lTO c (из этилацетата) .
Пример 51. 4-Ацетил-3-6ензолсульфонамидо-5-метил-2-фенил-пиррол б г (0,0332 моль) соединения примера 1 суспендируют в 100 мл водной 10%-ной гидроокиси натрия, затем, размешивая) добавляют 20 мл (0,0154 моль) бензолсульфонилхлорида при 5°С. Образовавшийся маслянистый остаток отделяют от водного слоя растворяют в этилацетате и трижды промывают водной 10%-ой гидроокисью натрия. Щелочные водные растворы соединяют, рН полученного раствора доводят до 2,5 с помощью водной 10%-ой соляной кислоты. Образовавшийся осадок фильтруют и перекристаЛлизовывают из водного этанола с Выходом 6,7 г. т. пл. 170-173 0.
Пример 52. Получение 4-ацетил-3-метансульфонамил-5-метил-2-фенил-пиррола.
К раствору 5 г (0,0278 моль) соединения примера 1 в 40 мл пиридина, при размешивании прибавляют 2,6 г (0,0228 моль) метансульфонилхлорйда при ООС. Размешивание продолжают 1 ч смесь вьщерживают в течение ночи при , затем выливают в водную 1О%-ую соляную кислоту, образующийся осадок фильтруют и перекристаЛлизовывают из водного этанола с выходом 4,1 г. Т. пл. 172-175 С.
Пример 53. 4-Карбэтокси-З-метансульфонамидо-5-метил-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 2 и метансульфонилхлорйда с выходом 83% Т. пл. 173-174 С (из водного этаНрла) ,
Пример 54. 4,5-Дикарбометокси-3-метансульфонамидо-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 42 и метан- сульфонилхлорида с выходом 77%. Т. пл, 158-1бО°С (из водного этанола).
Пример 55. 4-Ацетил-5-метил- З-фенацилсульфонамидо-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 1 фенацилсульфонилхлорида с выходом 89%, .у. пл. 201-20Э°С (из ацетона/гексана) .
Пример 56, 4-Бензоил-5-метил-2-фенил-З-(п-толуолсульфонамидо)-пиррол получают аналогично примеру 52 из соединения примера 3 и п-толуолсульфонилхлорида с выходом 83%. Т. пл, 230-2330С (из этанола/ воды).
Пример 57. Получение 4-ацетил-5-метил-З-(N-метилфенацилсульфонамид)-2т-фенил-пиррола.
Смесь 5,0 г (0,0126 моль) соединения примера 55; 5,0 г карбоната калия и 15 мл (0,159 моль) диметилсульфата в 400 мл ацетона нагревают с обратным холодильником 35 ч. Реакционную смесь концентрируют до небольшого объема, добавляют 400 мл воды, выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из гексана с выходом, 4,5 г. Т. пл. 195197 С.
0
Аналогично примеру 57 проводят алкилирование и получают следу10 11ие соединения.
Пример 58. 4-Ацетио-5-метил-3-(N-метилбензолсульфонамид)5-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 51 и диметилсульфата с выходом 72%. Т. пл, 247-249 0 (из ацетона/воды).
Пример 59. 4-Ацетил-3-диметиламйно-5-метил-2-фенил-пиррол
0 получают из соединения примера 1 и диметилсульфата с выходом 65%. Т, пл. 153-155 С (из хлороформа) ,
Пример 60. 4-Бензоил-З-(N-этил-п-тoлyoлcyльфoнaмидo)-55-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 56 и диэтилсульфата с выходом 67%. Т. пл. 224-225 С (из этанола).
П р и м е. р 61. Получение 4-бен0 зоил-3-изопрпиламино-5-метил-2-фенил-пиррола.
Названное соединение получают взаимодействием эквимолярных количеств соединения примера 3 ,с изо5пропилбромидом при комнатной температуре. Выход 31%, т. пл. 132-136 С (из гексана).
Пример 62. Получение 4,5-дикарбометокси-2-фенил-З-уреидо0-пиррола.
К раствору (5 г) соединения примера 42 в 50 мл уксусной кислоты, при размешивании и комнатной температуре прибавляют раствор (13.г) цианата натрия в 20 мл воды. Реак5ционную массу выдерживают около 1 ч .при Кристаллизующийся продукт фильтруют и перекристаллизовывают из метанола с выходом 5,1 г.. Т. пл. 246-248 0.
0
По методике примера 62 получают следующие соединения.
Пример 63. 4-Ацетил-5-метил-2-фенил-3-уреидо-пиррол получают из соединения примера 1 и циана5та натрия с выходом 82%. т. пл. 234-238°С (из ацетона/гексана),
Пример 64. 4-Карбэтокси-5-метил-2-фенил-3-уреидо-пиррол получают из соединения примера 2 и циа0ната натрия с выходом 66%. Т. пл. 217-219с (из этанола) ,
Пример 65. 4-Карбэтокси-:5-метил-2-фенил-З-(3-фенилуреидо)-пиррол получают из соединения примера 2 и фенилиэоцианата с выходом
5
70%. Т. пл. 224-22бОС (из метанола/ воды).
Пример 66. 4-Ацетил-5-метил-2-фенил-З-(З-фенилуреидо)-пирроЛ получают из соединения примера 1 и фенилизоцианата с выходом 62%. Т. пл. 256-257®С (из ацетона).
Пример 67. 4-Ацетил-З-(3-бензоилтиоуреидо)-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 1 и бензоилизотиоцианата с выходом 69%, Т. пл. 228-230с (из этанрла/воды).
Пример 68. Получение 4-ацетил-З-формамидо-2-(п-метоксифенил)-5-метил-пиррола.
5 г (0,0206 моль) соединения при мера 15 растворяют в 50 мл 85%-ой муравьиной кислоты, полученный раствор нагревают с обратным холодильником 15-20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в ледяную воду Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовываю из метанола с выходом 2,5. Т. пл. 210-211 С.
Пример 69. 4-Карбэтокси-3-формамидо-5-метил-2-фенил-пирролполучают аналогично примеру 68, исходя из соединения примера 2. Выход 83%. Т. пл. 180-182С с (из этанола/воды) .
Пример 70. Получение 4-аце тил-3-(п-хлорбензилиденамино)-5-метилг2-фенил-пиррола.
Раствор 5,0 г (0,0234 моль) соединения примера 1 в 200 мл этанола прибавляют к раствору 5,0 г (0,0358 моль) п-хлорбензальдегида в 100 мл этанола при 45-500с, затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником около 4ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 1200 мл воды, насыщенной хлористым натрием. Выпавший осадок фильруют и перекристаллизовывают из этанола/воды. Выход 9,5 г. Т. пл. 214215 С.
Пример 71. 4-Ацетил-З-бензилиденамино-5-метил-2-фенил-пиррол;получают аналогично примеру 70 из соединения примера 1 и бензальдегида. йлход 87%. Т. пл. 173-176°С (из метанола).
П м е р 72. 4-Карбамил-З-изопропиЛиденамино-5-метил-2-фенил-пиррол получают аналогично примеру 70 из ;с11единения примера 34 и ацетона с выходом 82%. Т. пл. 221-223Ос tH3 4танола/гексана). - .,
П р и м е р 73. 3-Бензилиденамино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол,получают аналогично примеру 70 из соединения примера 42 и бензальдегида с выходом 78%. т. пл. 218220 0 (из метанола) .
Пример 74. Получение 4-ац.етил-З-амино-1,5-диметил-2-фенил-пиррола,.
а)Раствор 1,4 г (0,00467 моль) соединения примера 71 в 25 мл диметилформамида по каплям добавляют в холодную взвесь гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. Полученную смесь 15 мин раз 1ешивают при 0-5СС, затем добавляют 1 мл йодистого метила (0,0161 моль). Размешивание продолжают 30 мин при и 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют 150 мл воды и после этого реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу отделяют, растворитель отгоняют. Обр азующийся остаток (1,2 г) перекристаллизовывают из изопропанола/ воды. Т. пл. 136-138С. Продукт представляет собой 4-ацетил-З-бензилиденамино-1;5-диметил-2-фенил-пиррол.
б)1,0 г (0,00316 моль) полученного в пункте а соединения растворяют в 30 мл 10%-ой соляной кислоты, полученный раствор нагревают при 80-90 0 примерно 2 ч. По охлаждении и нейтрализации гидроокисью натрия образуется осадок, который перекристаллизовывают из этанола/воды с выходом 0,8т названного соединения. .Т. пл. 124-12б С. Т. пл. соответствукицего гидрохлорида 208-209 из этанола/диэтилового эфира).
Пример 75. Получение 4-ацетил-3-амино-1-этил-5-метил-2-фенил-пиррола.
Аналогично пункту а примера 74 и исходя из соединения примера 71 и йодистого этила, получают 4-ацетил-3-бензилиденамино-1-этил-5-метил-2-фенил-пиррол. Т.. пл. 139-141 (из изопропанола/воды),
Это соединение гидролизуют аналогично пункту б примера 74. Общий Выход полученного соединения 54%. Т. пл. 107-108 С (из этанола).
. При м е р 76. Получение 4-ацтил-З-амино-5-фенил-1-пропил-пиррола.
Применяя в качестве исходного содинение примера 71 йодистый пропил поступают аналогично пункту а примера 74 и получают 4-ацетил-З-бензилиденамино-5-метил-2-фенил-1-про-пил-пиррол в виде масла. Это соединение гидролизуют аналогично пункту б примера 74. Выход полученного соединения 50%. Т. пл. 113-115 0 (из этанола).
Пример 77. Получение 4-ацетил-З-амино-1-(п-хлорбензил)-5-метил-2-фе нил-пиррола.
4-Ацетил-3-бензилиденамино-1-(п-хлорбензил)-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 71, и п-хлорбензилхлорида, поступая аналогично пункту а примера 74. Т. пл. 136-137°С (из этанола/воды). Это соединение гидролизуют аналогично пункту б примера 74. Выход полученного соединения 58%. Т. пл. 1616б С (из этанола/воды) .
Пример 78. Получение 4-ацетил-1-(о-хлорбенэил)-5-метил-З-диметилс1мино-2-фенил-пиррола осуществляют путем применения в качестве исходного соединения вещества примера 59 и о-хлорбензилхлорида и поступая .аналогично пункту а примера 74. Выход полученного продукта 67%. Т. пл. 103-1050С (из изопропанола) .
Пример 79. Получение 4-ацтил -(п-хлорбензил)-5-метил-З-диметиламино-2-фенил-пиррола осуществляют путем применения соединения примера 59 в качестве исходного соединения и п-хлорбензилхлорида и поступая аналогично пункту а примера 74. Выход полученного продукта 52%. Т. пл. 118-119с (из гексана) .
Пример 80. Получение 4-карэтокси-3-(N-метил-метансульфонамидо-1,5-диметил-2-фенил-пиррола осуществляют исходя из соединения примера 53 и йодистого метила и поступая аналогично пункту а примера 74. Выход полученного продукта 71,%. Т. пл. 138-140°С (из этанола/ацетона) .
Пример 81. Получение 4-ацтил-3-(о-карбоксифенил)-амино-5-метил-2-фенил-пиррола.
Взвесь 2 г (0,00934 моль) соединения примера 1, 1,87 г (00934 моль о-бромбензойной кислоты, 2 г ацетата натрия и 0,5 г порошковой меди в 150 мл воды нагревают 4 ч с обратным холодильником. По охлаждении смесь выдерживают в течение ночи. Образуется осадок, его фильтруют и перекристаллизовывают из водного метанола. Выход названного продукта 105 г. Т. пл. 260-2620С.
Пример 82. Получение 3-амино-5-карбамил-4-карбометокси-2-фенил-пиррола.
Раствор 5 г (0,0161 моль) соединения примера 42 насыщают аммиаком, выдерживают 2 дня, выпавший осадок фильтруют. Выход 2,8 г. Т. пл. 177179 С (из метанола/воды) .
Приме р83. Получение 3-амино-4,5-дикарбокси-2-фенил-пиррола. К раствору 15 г (0,0545 моль) соединения примера 42 в 200 мл метанола добавляют 90 мл водной 10%-ой гидроокиси лития и 20 мин нагревают с обратным холодильником при размешивании. Затем раствор выливают в воду, смесь подкисляют водной 10%-о соляной кислотой. Выпавший осадок фильтруют и перекристаллизовывают из диметилформамида/этилового эфира. Выход 12,5 г. Т. пл. 191-194 С (соединение содержит одну молекулу кристаллизационной воды).
Пример 84. Получение 3-амино-5-карбокси-4-карбометокси-2-фенил-пиррола.
Раствор 10 г (0,0322 моль) соединения примера 42 в 150 мл метаное ла и 30 мл водной 10%-ой гидроокиси натрия 3 ч нагревают с обратным холодильником. Метанол отгоняют, рН полученного раствора доводят до 7 с помощью соляной кисQ лоты. Выпавший осадок фильтруют,
растворяют в водном бикарбонате натрия и затем нейтрализуют 10%-ой соляной кислотой. Выход 5 г. Т. пл. 206-2070С.
Пример 85. Получение 3-ами5 но-4-карбокси-5-Ксфбометокси-2-фенил-пиррола 2 г (0,00644 моль) соединения примера 42 растворяют в 20 мл концентрированной верной кислоты, раствор выдерживают при комнатной температуре около 35 мин, затем выливают в ледяную воду, полученную смесь доводят до нейтральной реакции с помощью водной 10%-ой гидроокиси натрия. Выпавший осадок 5 фильтруют и перекристаллизовывают из водного метанола. Выход 0,5 г. Т. пл. 218-219°С.
В соответствии с гидролизом, описанным в примере 85, получают еле- . Q дующие .соединения.
Пример 86. 4-Карбокси-З-(2-карбэтоксиацетиламино-5-метИл-2-фенил-пиррол получают с выходом 64%, исходя из соединения примера 44. Т. пл. 92-98 0 (из этанола).
5
П р и м е р 87. З-Ацетиламино-4-карбокси-5-метил-2-фенил-пирролполучают с выходом 49%, исходя из соединения примера 46. Т. пл. 258260 С (из этанола/воды). 0 Пример 88. 4-Карбокси-З-метансульфонамидо-5-метил-2-фенил-пиррол получают с выходом 54%, исходя из соединения примера 53, Т. пл. 269-271°С (из ацетона/воды). 5 Пример 89. Получение 3-амино-5-карбазоил-4-карбометокси-2-фенил-пиррола.
5 г (0,0161 моль) соединения примера 42 растворяют в 60 мл метаноQ ла, добавляют 1,3 г пиридина и приливают 25 мл гидразина в 20 мл воды. Смесь выдерживают 15 мин при комнатной температуре. Кристаллизующийся продукт выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола. Выход 3 г. Т. пл. 166-167°С.
Пример 90. Получение 4-ацетил-3-амино-5-метил-2-(п-оксифенил)-пиррола осуществляют исходя из соединения примера 15 и аналогично известному способу для гидролиза о-алкилфенолов. Выход 71%. Т. пл. 273274 С (из этанола/воды) ,
Пример 91. Получение 3-амино-5-метил-2-фенил-4-фенилкарбамил5 -пиррола осуществляют аналогично опиЮанному для примеров 1-42 спосооу, исходя из 2-амино-фенил-ацетонитрила и 2-ацетил-М-фе ил-ацетамида. Общий выход 73%. Т. пл.. 271-273С (из этанола).
Пример 92. Получение 3-амино-4,5-дикарбометокси-2-фенил-пиррол-гидрохлорида .
К раствору 9,5 г (0,0565 моль) 2-амино-2-фенил-ацетонитрил гидрохлорида в 90 мл безводного метанола добавляют 9,0 г карбоната калия, полученную смесь размешивгоот 15 мин и прибавляют 8,0 г (О ,063О моль) 1,2-дикарбометоксиацетилена. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником 3,5 ч, отгоняют растворитель, остаток растворяют в этилацетате и трижды промывают 10%-ой соляной кислотой. Полученный солянокислый раствор нейтрализуют 10%-ой гидроокисью натрия и снова экстрагируют этилацетатом. После удаления растворителя получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира, насыщенной хлористым водородом. Выход названного соединения 5 г. Т. пл. 205-20700. Т. пл. свободного основания 142-143 с (из диэтилового эфира).
Пример 93. Получение 4-ацетил-5-метил-З-метиламино-2-фенил-пиррола .
1,5 г (0,0036 моль) соединения примера 57 суспендируют в 5 мл уксусной кислоты и 5 мл концентрированной соляной кислоты, затем небольшими порциями добавляют порошок цинка. Реакционную смесь размешивают 2 ч при комнатной температуре, цинк отфильтровывают и фильтрат дважды экстрагируют 200 мл этилацетата. После отгонки растворителя осадок обрабатывают эфиром и фильтруют. Выход 0,3 г. Т. пл. 174-17бОс. . П р и м е р 94. 4-Бензоил-З-этиламин6-5-метил-2-фенил-пиррол получают из соединения примера 60 в соответствии с описанным в примере 93 способом. Выход полученного соединения 44%. Т. пл. 178-1800с (из этанола/воды) .
Пример 95. З-Ацетиламино-4-бензойл-5-метил-2-фенил-пиррол получают аналогично способу 43 из соединения примера 3 и ацетйлхлорида. Выход 87%. Т. пл. 140-142°С (из этанол а//в оды) .
i . Формула изобретения Способ получения производных аминопиррола общей формулы (I)
..ЛЛч
i W
или его солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,
. где R - водород, (С )-алкил,, бензил или замещенный атомом хлора бензил;
5 R - водород, (С,. )-алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена, метильной или метоксигруппами фенил
Q Ч водород, (С ) - алкил, формил, (ч- )алифатический ацил, бензоил, карбоэтоксиацетил, карбамил, фенилкарбамил, тиокарбамил, фенилтиокарбамил, бензоилтиокарбамил, карбоксифенил, бензолсульфонил, метилсульфонил/ толуолсульфонил Или фенацилсульфонил; R - водород или (С. . )-алкил;
R - (Cr.i ) - алифатический ацил, бензоил, замеценный атомом хлора или метоксигруппой бензоил, карбо-( )-алкокси, карбокси, карбамил, метилкарбамил или фенйлкарбамил;
Rp - водород, ( )-алкил, карбо- ( ) -алкокси, карбоэтоксиметил, трифторметил, карбокси, карбамил или карбазоил; I R- и Rn - вместе - (Cg, ) - ал;килиден, бензилиден
или замещенный атомом
хлора бензилиден; R и R- - вместе - группа -CO-CHi -CHj -CHj-, где
карбонильная часть связана с атомом углерода пиррольного кольца, содержащего заместитель RA, an- целое число, равное 2, 3 или 4 при R, ,j и R H один из радикалов R, или RI, не должен быть водородом, а R/ не должен быть карбоQ этоксигруппой, отличающийс я тем, что эквимолярные количества ot -аминонитрила общей формулы (II)
: .-л:: .-. /«v (в
5 V
- В- или его кислотно-аддитивную соль,
где R - Н, а R имеет вышеприведенные значения, подвергают взаимодейст0 ВИЮ с соединением общей формулы (III)
RA
. X (III)
«5, где R и Rg имеют вышеприведенные
5 значения, а X означает группы -С5С
