(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТАПИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
1
Изобретение относится к нолучению ноых, не онисанных в литературе пентациклических соединений, например 4ь, 8ь, 8с, bd -тетрагидродебензо-( a,f )-циклонропа-(с, d )-ненталеновых соединений, обладаилцнх ценными фармакологическим свойст... iwiMH.
В литературе отшсан способ нолучения 1 О-замещенных дибензоциклогептадиенов, KOT(jpbte являются фармакологически активц})1ми соединениями и поэтому могут быть
использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Однако в литературе отсутствуют сведения о получении 4ь, 8ь, 8с, 8 d. -тетрагидродибензо-(а , f )-Ш1Клопропа-(с,d ). -ненталеновьк соединений, которые обладают высокой фармакологической активностью.
Согласно изобретению описывается спо-, соб получения пентациклических соединений общей формулы
РЬ - замещенный или незаPh, мещенный 1,2-фениленовый остаток;
R
3
alk - низший алкиленовый
остаток; Am - третичная аминогруппа;
25
R n Rg,. i
этерифицированная в эфир оксигруппа или или их производных, что в соединении o6;j
РЬ
R..
гдеРЬ1,РЯ.,Н,,. V
X - щелочной мет.-, . магния, переводят .;;:группу формулы alk - способом, например обг;:: эфиром амино-низшегс . мулы H0-3tk - Am . а:.:
ВуЮЩИМ аМИНО-НИЗШ. : :-:.
с последующим вьгцелпн.. дукта известным способ:: виде или переводом его производное по азоту; li: окись, четвертичное ам;.;; или соль, в виде рацема активного антипода.
1,2-фениленовые oci-,.: могут содержать в CCTDI ниях один или несколдьхс, один или два, одинаковы:-; местителей, нанримо ;,
|эТИЛ, Н-ПрОПИЛ, ИЗОПрО.Р.-ИЗобуТИЛ, свободный, Эгс :
простой или зф;; : меркаптогруппа М9г;.;к:: пилокси-, изопропклокс: иэобутилоксигрупла- д-:. : этилмеркаптогруппа, а.ч-.;
фтор, хлор или бром; -;::,
амино-, в, частности л. ногруппа, например riH;,;t; диэтиламиногруппа, K/I;- ; или пивалоил, или ,;::. этилсульфонил.
Низшая алкиленовая ет метилен, 1,1- ппи 1 ,,т ; г а илт: -:::::-Л: ;,;i :.-;, i C/i- ,. -..:, .i If J IIt 1 I г11,5 f1т Jог, I -1 )iJ I с I 1I I П , -Ш, Гк, ш г , , ,п, , , . , . :ото:,исЬ,,ципо ать;/сло 1,ыГ.,ии,,, УСТНЫМ спгюобом noлvчoшivIo iCHC- ... ,|,, ,,,. .-,,.,f, |,,-,j,j:,„.,,,,, ,,.,|,.,..,,,,, лу.им;пы(. н.,омор1-ло смеси ...ожно : 9-,.-.,,,--1 ,,,,,.. I - , , --55:-: -i GOу-- pacTPODHTb. и-или катализаторов кон,ю;:с1-рут-011: х или нейтрализ аощих средств, ч иэс5ход мо, в атмосфере инертного ,аяа }-;о 1пимер азота, при охлажде}ши нли ::;гг 1Оза)-ин и/пли нод новьгшенным давле- П р н мер 1, Смесь из 8 d -бром- 4ь , Sb , 8с, 8d -тетрагидродибензо- - ( d , )циюю1Гоопа-( С , А )-пенталена, 75 )л толуола и 0,6 г проволоки из лития кипятят, перемешивание обратным хо- лод;-.лы1нком 4 час. в атмосфере азота. 1осло охлаждения реакционную смесь добавляют по каплям при перемешивании в растБор 5 г 2-диметиламиноэтилхлорида Б 25 К1Л толуола, кипятят 6 час с обрат-, .м холодильником и выпаривают под поiiuseiiKbiM даачением. Остаток растворяют |з Е-;одо. смесь экстрагир тот диэтиловым r-jJOCTbiM эфиром, экстракт взбалтывают с 5-:.-чон хлопистоводородной кислотой. Во д ;т,ш iiiacTBOp доводят до 1целоч}1ои реакции аммиаком. Смесь aKCTpariipjooT диэтило- ,-.;,гм простым эфиром, экстракт высушива;..-- г1; :льтр 1от и выпаривают под нопиженiii;;-. давлением. Остаток растворяют в -,. чпо 1аноле. Раствор подкисляют броми ---лм гюдородом в изопропаноле, разбав/IMK1T диэти.ловык; простым эфиром, а отделягот. Получают 8d -(2-диметил- )этил)4 i , 8 Ь, 8с, 8d -тетрагидро Г- ;оО. (а f )-Ш Клонропа.-( С , d )-нен..-:-;,лоигидр1об1Юмид, С Т. нл. 248-250°С. Псхопяый материал получают следуюU;HN: оПрлзок. 10 г 8d -карбокси-4 Ь , 8 Ь , Яс. Ьп 1с траг1 дродибензо.-(а, ( )-никло- ..хш....(с, d )-ненталена в 1ОО мл воды доставляют в 41 мл 1.н, водного раствоr);i тл1;,ГОокиси натрия. Смесь неремешива- iij-j- ,аг; растворения твердого материала. Зател4 роакнионную смесь добавляют, не- ремошивая, в 45 мл 1-п, водного раствоtia азотнокислого серебра. Полученный осадок от{1|Ильтровывают, промывают водой и Д1-инол(М и высуи;.ивают нод пониженнык1 aaivrieiuiOKi над иолунятиокисыо фосфора, Получа11 т соот1зетствуюшую соль серебра. 11)лумо) соль растирают в виде bicjiKoro иорошка, взвешивают в 200 мл мет1.(1:11ххл; ристого углерода, добавляют к ti,5 г )ма. Полученную смесь кипятят в TLMiiiiie 2-1 час с обратным холодильником. 1oaKuiuJiiHW) смес) в горячем HiijiC, а фи.Ьгр1ат вьн1аривакзт иод нони;Ki--);iib:Ni iiruiJiOHuoNi. Полуг г1ют 8 d -бром-„4 Ь , г---. Ь , 8с-, Ь d -тетрагпщродибензо-{ С , г i-UJiK;ioHpoHa-(с, d ).-нентален. Aнaл;л llчнo снос:обу, онисанному в нри-
7
мере 1, i:OJTy«saroT следую соединения: 8 ---Диметиламнноме;ил™4: J, , 8с,вj -.тетра идродибе 13о.-.(а, f )-.ииклопропа,(с, d )...пенталеп. который после -пирро/п.ди1;омегил-.4 b ,, 8 Ь , 8с, 8 ct ..тетрагидропибензс..(Э; ; ).-Luiiaionpona.« (с, d ).-.пенталои, т, пл.-111-,115°С (из этанола): соответста тоший гидробромид плавится при С (из изопрогшно™ ла)..
8{-/. -., (4-.Метилпнперазннометил).-4 Ь , 8ь , 8с. 8 ci ---.тетрагидродибензо--{а,/ ).-Ш клопропа-(с, d )-пекталенгидрохлорид, т. гш,г280 285°С (из этанола),
8d fH.-(2.-oKCw3THn ),..nHnepa3HHOMeTvinJ -4 Ь , В Ь , 8с. 8d .-гетраг(дрод1тбензо- (а, / )-.uiuOiOnpoi(a..(c, d )прПгале Щ(гидообпомид. Г, ;тл„2 11-2 15 С (из смоои изопро11Л}1ола и :)та11ола)
8/i -.Ц,л1от; ламилометил.2 мотнл-.4 Ь , Q 8с,, 8 С1 --.тотрагидропнис 3о.-(а, f ).-Ш1КЛО срогга-.(с, d /--.одтален., т, гсл, 95-.07С (после 1-)1ггуррпо:- аний с петро.те птглм эфи-
fJOJvl)
8d : ..г 0ми1 омот1-и -8 J.-, оксл1метил« -.4 Ь , 8 Ь , 8с, 8/1 ..:егра1 1Дрод11бо1{оО.-. --(ai f )-.днклои|)О1а.--(с, d )11ен1-;.;ло, т. шк й4Я.„1470с (из этанола)
8d ....Г1пасрид Пюмот О1.-.4 Ь , 3 Ь , 8с, 8 i -,:-1-отг)а}идпод11бо1зо-.(i-i, f )р-иик. -4с, d ) по1 алеи Л Др(.п:лои;1;|, т, л/ь
8({ .д;1Мотн.чамиио лаП /:...8 Ь -...г;-.4 Ь , 8 Ь . 8С; S d .-.-трагпдрсдиоолзо-.,(а, / ).. ..кл 11 рО11а.4с. (J )noiiTajioii. ;ii)Kr.K,ii.iti;O-.. inHti n ..-ciiCKTpo с;1иглс1-ы 278, 215 i 130 ГЦ (60 мсгацкклоа в д( 1тсро хлороформе)
8 tl -. (2-.димот;|ла.м11НоЭги.; )4 Ь , 8 Ь , 8с, 8i;l ,.,1---гр ;1Г -.;;|.О,днбс1Гзо.-(а. f ).-iU4,io.-. iujoiia.-.(c, d )-по11Та.лонг11/;|;о6|;омид. т. (гл, 248..
8 11 ..-..(..--/-Ь«м-- Г :ла1Л1и:О11)О1(и.л )-.( 6 , 8ь, 8с, 8ь1 -.гет)аг11дрод11бснзо--(а, f ).-дикло.™ ирина.-(с, с1 ).- лн1талоиГи.Д)ох/юрид, колчзрый поело г1О|Л-к)-1С1 а1;лнзали1И из 2.-Л1и,д(а,.11 р и М е р 2. ):М)р J г 8...(ГГИЛ-
амниомечял-1 Ь . 8 .Ь , 8с. 8 а -л cтjJriгл Г,p.o-. днбс-изо-(а, j.).-ц1(кл1)и;.ял1а.-(с:, d )-л1о;1л-а.- : липа и мил11.ма.ил1ОМ К(./,ичесгно ,одно™ ID этанола поцкислпкгс эт п 1Ц 1им-л )астио
8
ром х.яорБодорода. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым сложным эфиром, получшот 84-диметнламинометил 4 Ь , 8 i , 8с, 8а-.тетрагидродибензо(а, f )-циклопропа. .-.(с, i ).-.де1гталсндихлорид с т. гш. 252П р и м е р 3. К раствору 2,1 г 8d,™диметиламинометил-4 Ь , 8 Ь , 8с, 8 d .тотрагидродибензо(а, f )-циклопропа-(с, d ).-.-neHj-a/ieHa в 20 мл х;юристого метилена прибавляют по ка1шям при перемешивании и охлаждении ниже 25°С 2j76 г 3-хлорпер6ензойной кислоты. IVaKnnoHHvio смесь перемешивают в течение ночи при комнатной темне ;атуре и затем к лей прибавляют 0,3 г 3-хлорпсрб ойлой кислоты. Через 3 час смесь npoMbaiaioT насы1це ным водным раствором
бикарбоната натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворя)от в ми1;има;пл1ом количест15е изопропазюла, подкисляют бромистым водородом в изопропаноле, и осадок отфильтровывают. Иолуча1от 8 : -диметиламипометил-4 Jj ,
8b , 8с, 8d тетрагидродибензо-(а, f ) . ..диклок|)опа(с, а )-г1ентален окись с т. пл. 182...
1 р и м е р 4, С.кгесь из 1 г 8J -диметилампнометил-4 Ь , Qb , 8с, 8d -тетрагидробепзо(а, f )-пиклои юла-(а, (/ )-.-П(::нт(3лена, 1 мл дммстилсульфата и 30 мл ацетона 3 час с обратным хо/юдильннком, охлаждают и фильтруют.
Остаток перекриста.л.лизовывают из с.меси этанола и уксусного эфира. Получают 8t| .трнметиламл.го ;Яйметил-4 Ь , 8 Ь , 8с, 8 d -телрагп1дродибензо-.(а, f )-1даклон к)па-(с, d )лентал-енметосзгльфат, нокагялвшоший в ПК сиектре полосы при 740, 7GO, Л 165 и 122-1 см-1,
П р е д м е J и з о б р е т е н и я
Ciioco6 получения иентацикличс ских
с;)едИ1К,1.г1;й обшеГ (рормул.г
R
Ph и ih. - ;jaMeinei
лиенныи или H(cKiMum(4iHijiii 1,2- |KifLiLieH(jBbiM остаток;
9
3l - низший алкиленоБЫЙ остаток; Am - третичная аминогруппа; R - водород, этерифицированная в
простой или сложный эфир оксигрутша, алифатический, аралифатический или ароматический оста ток;
R „ и R „ - водород, свободная или
этерифицированная в простой или сложны эфир оксигруппа или алифатический остаток, или их гфоиэвод|1)ых, Отличающийся тем, что Б соединении общей формулыRg
442593
Ю
где Ph., РЬ,,
ют вышоуказаш1ые значения;
X - щелочный металл или гшюгенид 5 магния, переводят указанный остаток X известными приемами в группу- формулы
alk-Am ,
где ciik и Am имеют вышеуказа ные значе пя, например, обработкой сложным эфиром акш}1о-низшего алканола с последующим выделением ц&тевого . известным способом в свободном виде или переводом его в соответств тощее производное по азоту, например аш{л, oKiicis, четвертичное аммониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически активного антипода.
