Изобретение относится к способу получения новых тетрациклических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новы полезных соединений, расширяющих ар нал средств воздействия на живой ор ганизм. Предлагается способ получения те рациклических, соединений структурно формулы I N-O-Z-N где X или У Н, фтор, хлор, бром, - ал кил, - алкокси, -CF СН S, , SOgNlCHj),, при условии, что один из них обязательно обозначает Н; Z Cg-C-j - алкиленг R и Rg независимо друг от друг С -С - алкил или вместе с атомо «, азота могут образовывать фрагмент где W может обозначать -(СН2) или -(СН„),, -О-ССНг) -(CHg)ИЛИ их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где X и У имеют указанные выше значения; М - щелочной метсшл, подвергают взаимодействию с соединением структурной формулы Hae-Z-Nr где R,,R2,Z имеют вышеуказанные значения;НаЕ - галоид, с последующим выделением целевого продукта, в свободном состоянии или в виде солей. Исходные замещенные OKCHNSH получают из оксимов за счет образования соли щелочного металла путем взаимодействия с молярным количеством гидрида щелочного металла как легко доступным гидридом натрия. После этого соль щелочного металла подвер.гают взаимодействию с галогенидом обычно винертном безводь Kg растворителе как гeкcaмeтилфocфopa ш при lO-SO C в .течение срока от нескольких минут до одного часа и боле Неорганический галогенид щелочного металла удаля от промыванием, О-замеиенный оксим отделяют и очищают, Предлагаемые-соединения содержат основную группу, т.е. амино- или замещенную аминогруппу, которая имее солеобразующий характер и упрощает получение водных растворов для фарма цевтических целей. Полученные соединения отличаются большой устойчивостью в гидролитичес ких условиях. Так, например, раствор Oj,6 г N-f 2-метиламиноэтил)-1, 1а, б, ЮЬ-тетрагидродибензо (а, е) циклопро па(с)циклогептвн-б имина в 20 мл 0,5 М соляной кислоты 20 ч перемешивают при , Раствор охлаждают, добавляя затем 10 мл 10%-ного раство ра NaOH, Полученное масло экстрагиру ют дважды раствором 25%-ного хлористого метилена в простом эфире. Соеди ненные экстракты тщательно промывают насыщенным рассолом, сушат и удаляют растворитель. Я11Р-спектр остатка (0,5 г) указывает на примерно разложение имина в кетон. Следуя тбму же способу, не обнару живают заметно го разложения 1,1 а, б, ЮЬ-тетрагидродибензо- (а, е) циклопроп (с) циклогаптен б-он-0-(2) (метилаь и ноэтил)оксима. Эта устойчивость к гидролизу является преимуществом при получении, хранении и применении стандартных доз, Предлагаеглый способ иллюстрируется примерами, П р и м е р 1« А. 1,1а, б, рагидродибензЪ (а, е) циклопропа (с) 1Щ логептен 6-Ьн-оксим, Раствор 6,6 г (0,03 моля) 1,1аг 6,10Ь тетрагидррдибензо (а, е) -цккло пропа(с) циклогёптен-б-она, 8,4 г (0,12 моля) гидроксиламингидрохлорида в 120 мл пиридина 18,5 ч нагреваю ,с обратным холодильником. Раствор выпаривают под пониженным давлением, остаток растворяют в смеси воды и хлористого метилена. Слои раздапяюО органический слой последователвно промывают 10%-ной соляной кислотой и насыщенным рассолом, сушат, а раст воритель выпаривают с получением 7,.4 г сырого указанного в названии соединения. Т,пл. г(иэ МеОН, высушенного при 110°С/0,1 мм). Вычислено,%г С 81,4; Н 5,56; N 5,95 . C. Найдено,%: С 81,48; Н 5,68; N 6,08. Масс-спектр; вычисленод;|я. .NO3 235,0096; найдено 235,099 БJ 1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо {а,е) циклопропа (с) цихлогептен-б-ок},ГО™(2-(диметиламино)этил)-оксим. Дисперсию 2,5 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле (0,052 моля NaH) тщательно промывают гексаном. К гидриду натрия добавляют раствор 4,8 г (О,020 моля) 1, 1а, б, ЮЬ-тетрагидродибензо(а,ё1 циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксима в 80 мл безводного гексаметилфосфорайида. Смесь 1 ч перемегиивают при в атмосфере азота. К полученной таким образом 4,8 г (0,02 моля соли оксима добавляют 3,8 г (0,026 моля) безводного 2-диметиламиноэтилхлорид-гидрохлорида, затем смесь размешивают 72 ч при 25 С. Реакционную смесь резко охлаждают осторожным добавлением 40 мл воды, после чего смесь выливают в избыток воды. Масло дважды экстрагируют простым эфиром, соединенные органические слои 2 раза экстрагируют по 50 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислый раствор тщательно промывают простым эфиром, затем обрабатывают избытком раствора гидроокиси натрия. Пасло экстрагируют простым эфиром, промывают насьвденным рассолом, сушат и удаляют растворитель. Остаток растирают с гексаном, получая 3,8 г указанного в заглавии соединения. Т.пл. 69-70°С (из циклогексана). В. 1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим. Раствор 1,5 г (5,6 моля) 1,1а, 6,10Ь-тетрагидродибёнзо(а,е)-циклопропа (с) циклогептен-б-он-диметилкеталя, 2,5 г гидроксиламингидрохпорида в 20 мл пиридина 18 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют под пониженнымдавлением,- остаток растворяют смесью воды с хлористым метиленом. Слои разделяют, органический слой последовательно промывают lGS-ной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат и удаляют растворитель, получая названное соединение. Все физические свойства идентичны с таковыми продуктами 1й. (Оксимы дают с метанолом сольваты). Пример 2. 1,1а, 6, ЮЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б Он 0-(2-(диметиламино)-оксим) гидрохлорид. Полученный аналогично примеру 1 1, 1а, 6, ЮЬ-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2- (диметилш шно) -этил) -оксим растворяют в простом эфире и насыщают безводным хлористыгл водородом. Осадок фильт pj.TOT и тщательно промывают водой. Продукт перекристагшизоаываюх из ацетонитрила и сушат при 0,1 мм. Т.ал Л69-171®С, выход очищенного продукта 20%, Примерз. 1,1а,б,lOb-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-0-(2-(метиламиноэтил)-оксим. Дисперсию 1,5 г 40%-ного гидрида натрия в минеральном масле (0,025 мо NaH) тщательно промывают гексаном. К гидриду натрия добавляют раствор 2,4 г (0,010 моля) 1,1а,6,10Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопропана (с) циклогептен-6-он-оксима в 40 мл сухого гексаметилфосфорамида. Смесь размешивают при 25° С в течение 1 ч в атмосфере азота. К 2,4 г (0,01 мол соли оксима добавляют 1,7 г , (0,012 моля) 2-метиламиноэтилхлоридгидрозслорида. Затем, смесь 16 ч перемешивают при 25с. Процесс веДут ана логично примеру 1, получая 2,5 г мас ла. По хроматографии на 25 г силикагеля с применением простого эфира в качестве элюента получают непрореа гировавший исходный оксим. Сырой про дукт получают с применением метанола 1%-ного триэтиламина в качестве элюента. Путем однократного испарения (0,1 мк, температура бани 180°С) мет нольных фракций получают названное соединение. Т.пл. lOO-lOl C, выход очищенного продукта 30%. В примерах 4-11 взаимодействием i,1а,6,10Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим в виде его натриевой соли с различны ми алкилгалогенидами, описанным в пр мере 1 способом получают указанное соединение. Пример 4. 1, 1а,б, ЮЬ-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа (с)циклогептен-6-он-О-(3-(диметиламино) пропил)-оксим. Это соединение получают по примеру 1,с применением 3-диметиламинопропиЛхлорид-гидрохлорида в качестве галогенамино - соединения. Кристаллы полученные из его раствора в циклогексане, имеют т.пл. 83-83,5°С. Выход очищенного продукта 54%. Пример 5. 1, 1а,6, ЮЬ-тетрагидродибензо (-а, е) циклопропа (с) циклогептен-б-он-0-(2-(морфолино)этил)оксим. Это соединение получают по примеру 1 с применением N-(2-хлорэтил) морфолин-гидрохлорида. Т.пл. 90-91 С кристаллизация из изопропилового спирта. Выход очищенного продукта 49 Пример 6. 1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо(а,е)циклопропа(с) цикло гептен-б-он-0-(2-(пирролидино)этил)-оксим. Это соединение получают с примене нием N-(2-хлорэтил) пирролидин-гидро хлорида. Т;пл. 96-96, (из изопропилового спирта). Выход очищенного продукта 70%. Пример 7. 1,1а,6,10Ь-тетра гидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2-аминоэтил)-оксим 6 Это соединение получают с применением 2-хлорэтиламин-гидрохлорида. т.пл. 133-134с (из iPr ОН), выход очищенного продукта 11%. П р и м е р 7А. Гидрохлорид 1,1а, б,10Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О(2-аминозтил)-оксима. 1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-0-(2-аминоэтил)-оксим получают аналогично примеру 7. Свободное основание растворяют в толуоле, фильтруют и фильтрат насыщают безводным хлористым водородом и снова фильтруют. Осадок тщательно промывают толуолом, потом ацетонитрилом и сушат. Гидрохлоридную соль перекристаллизовывают из метанол-изо-пропанола для получения с выходом 75% чистого продукта. Т.пл. 250 С (с разложением). Пример 8. 1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопроТ1а(с) циклогептен-б-он-0- (2-пиперидиноэтил)оксим. Это соединение получают с применением N-(хлорэтил)-пиперидин-гидрохлорида. Т.пл. 75-7б°С (из iPrOH). Выход очищенного продукта 15%. Пример 9. 1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа (с) циклогептан-б-он-0-(2-(диизопропиламино)этил)-оксим. Это соединение получгиот с -применением 2-диизопропиламиноэтил-гидрохлорид. Т.пл. 97-98С (iPrOH) . Выход очищенного продукта 62%. Пример 10. 1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) цикл6гептен-б-он-0-(3-пиперидино) пропил)оксим. Это соединение получают с применением N-(3-хлорпропил)-пиперидин-гидрохлорида. Его однократно выпаривают при 2 мк (температура ванны 200°С). Выход очищенного продукта 57%. Пример 11. 4-хлор-1, 1а, б , ЮЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-0-(2-(диметиламино) этил) оксим. Однократное испарение при 0,1 мк, температура ванны 160 С. Выход очищенного продукта 23%. 4-Хлордибензоциклогептенон-оксим получают путем взаимодействия 4-х.пор-1,1а,б,10Ь-тетрагидродибензо(д,е) диклопропа(с) циклогептен-б-она с гидроксиламин-гидрохлоридсм аналогично примеру 1А. Натриевую соль затем подвергают взаимодействию с 2-диметилаьшно-этилхлорид-гидрохлоридом аналогично примеру 1Б. Предлагаемым способом путем взаимодействия других нуклеозамещенных 1,1а, б,10Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа (с)-циклогептен-б-он-оксимов (1-ый столбец таблицы) с 2-диметил аминоэтилхлорид-гидрохлоридом получают продукты 2-ого столбца таблицы.
