силикагель фирмы Мерк с размером зерен 0,05-0,2 мм. Пример. 4,30 г (0,0127 моль) полученного, как указано инже в примере 1 е, соедкнения растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и 120 мл абсолютного эфира, раствор охлаждают льдом и затем под азотом добавляют 50 мл 1 М диборансжого раствора в тетрагидрофуране. Затем смесь в течение 1 ч разржпштают при комнатной температуре, разбавляют 50 sci эфира и ост(чх)жно добавляют воду, пока дальнейная добавка не вызьшает больше вспеннванкя. После добавки 30 мл 2 н. соляной кислоты и nocJKZQKHUero встряЗошания отделянгг (фганический слой, промьшают его несколько раз водой и выпаривают досуха в вакууме. К полученному комплексу бефана добавляют 100мл 2 н. соляной кислоты и 10 мл этанола н в течение 2,5 ч под азотом кипятят с обратным холодильником. После охлаждегшя прозрачный реакционный рАствор экстрагируют эфиром и с помощью (жкарбоката устанавливают. зна%яиЁ рН$. Образующуюся яюлтую эмульсию 3kc1|tainpyHJt по 50мл хлористого метилена, соединенные экстракты сушат над карбонатом каЛяя и в вакууме выпаривают досуха. Оставшееся масло растворяют в хлороформе и хроматсграфируют над десятикратным количеством силикагеля. Элнв роваш1е проводят содержащим 0,5% метанола хлороформом, который после выпаривания дает шстый 2 - этил - 5 - хлор - 8 - этил - 1, 2, 3, 8 тетрападродибензо {b,f) п 1рроло 3, 4 - d a3enHH в виде желтого масла. Если элюирование проводят хлороформом, содержащим 1% етанола, то после выпаривания в качестве побочного продукта можно изолировать 2- этил - 5 - хлор - 1,2,3,8 - тетрагидродкбензо d,fl пирроле (3,4 - d азепин с т.пл. 202-204° С. . 3,05 г пол гченного в качестве главного продукта основания растворяют в 100 мл хлористм-о метилена и добавляют 1,86 мл 19,5%-ного раствора хлористого водорюда в этаноле. Раствор выпаривают дакуха в вакуупк и остаток растирают с эфиром и таким сйразом кристаллизируют его. Соль под азотом перекристашгазовьшают из изопропанола; её получают в виде змгятых кристаллов с .Ш1. 238-242° С, Употребляемый в качестве исходного продукта 2 - этил - 5 - хлор - 8 - ацетил - I, 2, 3, 8 -тетрагидродибензо Ь,1)пнрроло (3, 4 б аэепин получают следующим образом: . а) 22,8 г (0,100 моля) 2 - хлор - 9 - метилакридана в 35 мл 2 и. солянск) кислоты и 65 мл ледяной воды подвергают взаимодействию с 7,2мл (0,128люля) ацетальдегида,- 15мл (0,114 моля) 75%-HWO трег-бутнлгищхтероксида и 36 г (0,130 моля) ферросульфата - гептагидфата в водном растворе 120 мл воды, причем получают 13,20 г мвтил (2 хлор - 9 - метилакридан - 9 - ил) «(кетона с т.пл. 134-135 С (из эфира-гексана); выХОД 51% теории из расчета на 21,8 г прореагировавшего исходного продукта, б) 3,11 г (0,0114 моль) полученного согласно пункту а кетона растворяют в 40 мл метанола. К раствору добавляют 0,50 г (0,13 моля) боргидрида w&ipKH и в течение 1 ч размешивают при комнатной текшературе. Ргакционную смесь осторожно вьтаривают в вакууме и остаток поглощают 100мл хлористого метилена. К раствору хлористого метилена прибавляют немного безводного сульфата магния, фильтруют и вьтаривают фильтрат в вакууме. Получают 3,18 г сырого 2 - хлор - а, 9 - диметил - 9-акр динметанола и его перерабатывают как сырой продукт. Если полученное соединение не применяется сейчас же, его следует хранить при 0° С ,.,S) J5,lr (0,055 моля) полученного согласно rtyftKiy б гидроксисоединения размешивают в 300 мЛ сшей концентрированной серной кислоты и воды (10:3 по объему) при комнатной температуре, пока не образуется раствор. Затем реакционную смесь продолжают развешивать еще 30 мин при . этой же температуре и, размешивая, ее вносят в смесь 700мл 50%-ного раствора гидроокиси калия и 2 кг льда. Полученную суспеня1ю разбавляют водой, чтобы выделившийся сульфат калия растворился, и экстрагируют раствор эфиром. Эфирный раствор промьшают водой, сушат над сульфатом магния и вьпаривают в вакууме. Перектристаплизовьшают остаток из эфира - гексана и получают 11,47 г 2 хлор - 10, 11 - диметил - 5Н - дибензо b,f азепина СТ.Ш1. 137-138°CJ . г)13,11 г (0,051 моля) полученного согласно пункту в соединения в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником со 100 мл ацетангидрида, вьтаривают избыток его в вакууме при 80° С и полученный сырой продукт подвергают очистке над гашикагелем. Получают 14,66 г 2 - хлор - 5 - ацетил-10, 11 - диметнл - 5Н - дибензо b,f азепина, который применяют в качестве сырого продукта д)13,50 г (0,045 моля) полученного согласно пункту г сырого прюдукта в 110 мл четыреххлористого углерода подвергают взаимодействию с 17,7 г (0,09 моля) N - бромсукцинимида. Взвесь освещают двумя лампами по 200 Вт и кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и фальтрат сгущают в вакууме. Полученный сырец очищают над колоннш 150 г силикагеля. В качестве элюента сперва прил1еняют абсолютный бензол, который злкжрует побочный продукт, и затем применяют смесь абсолютного бензола - этилового ацетата (10; 1). Элюат бензола - этилацетата выпаривают в вакууме, получают 20,74 г чистого желтоватого аморфного 2 хлор - 5 - ацетил - 10, 11 - бнсбромметшт - 5Ндибензо b,f) азепина: е)14,6 г (0,0307 моля) полученного соединения растворяют в 200 мл бензола и при охлаж/дении в азотной атмосфере, разменжвая, по каплям добавляют 93 мл 21%-ноге раствора атаяамина в
Бензоле. После переработки полупаня 2 - этил - 5 хлор - 8 - ацетил 1, 2, 3, 8 тетрагидродабензо b,f пирроле 3, 4 - d) аэепин, который хранят под азотом в виде бесцветной пены.
П р и м е р 2. 6,31 г (0,0195 моля) 2 - метил - 5- хлор 8 - ацетил - 1, 2, 3, 8 - тетрагидродибензо b,f 1тшрроло 3, 4 - djaaenHHa растворяют в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и 150мл абсолютного эфира и в течение 2 мин под азотом н при одновременном охлаждении льдом добавляют 78,5мл 1 М днборансйвого раствора в тетрагидрофуране. Через 5 мин удаляют ледяную ванну и реакционную смесь размешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления 50мл эфира прибавляют по каплям 5 мл вох1Ь1 н после прекращения вспенивания добавляют еще 50 мл воды и 10 мл 2 н. соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, промьшают водой и полностью сгущают в вакууме. Остаюидайся комплекс борана кипятят с обратным холодильником под азотом со 150 мл 2 н. соляной кислоты н 15 мл этанола, в течение 4ч. Охлажденный прозрачный раствор экстрагируют эфиром, водный слой обрабатьшают активным углем и устанавливают значение рН 8 с помощью концентрированного раствора едкого каля и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшуюся эмульсию т{ж раза экстрагаруют (100 мл хлористого метилена каждый раэ), соединенные органические экстракты сушат над карбонатом калия и выпаривают в вакууме досуха. Получаемое в виде желтого масла неочищенное основание растворяют в хлороформе и хроматографируют над иесятик ратным количеством силикагеля.
Элюированне проводят содержащим 1% метанола хлороформом, из которого после выпаривания получают чистый 2 - метил - 5 - хлор - 8 - этил - 1,2, 3, 8 - тетрагидроднбеНзо (ЬЛгшрроло 3,4 - d азепин в виде желтого масла.
Гищюхлорид получают аналогично примеру 1 из 3,43 г основания, Т.Ш1. 218-222° С„ .
Употребляемый в качестве исходного продукта 2 - метил - 5 - хлор - 8 - ацетил 1, 2, 3, 8 тетрагидродибензо b,flпиpjюлo 3, 4 dl азепин получают следующим образом.
100мл (0,32 моля) 10%-ного метиламинового раствора в бензоле в течение 10 мин прикапьюают, размешивая, в 19,0 г (0,040 моля) полученного согласно примеру 1д соеданения, которск растворено в 200 мл абсолютного бензола и охлаждается ледяной ванной. Быстроту прикапьюания регулируют таким образом, чтобы температура реакции составляла 20° С, Затем размешивают еще 30 мин, вьщеливп1уяся соль фильтруют на нутче и выпаривают фильтрат в вакууме. Остат(ж поглощается эфиром, и эфирный раствор экстрагируют 1 н. соляной кислотой. О лян жислый экстракт нейтращзуют и устанавливают щелочное рН, прибавляя концентрированный раствор едкого кали, экстрагируют выде;шв1иееся неочищенное основание эфиром. Эфирный раствор высушиваю над карбонатом калия и вьшарнвангт в вакууме. Получают аморфный желтоватый 2 метил - 5 - хлор -8 - ацетил - 1, 2, 3, 8 - тетрагидродибензо |Ь,f пирроло 13,4-d азепин.
Продукт чувствитетн к въздуху, и его следует хранить на холоде под азотом. При ме р 3.
а)5,50 г (0,0177 моля) 2 - метил - 5 - хлор - 8 форидал - 1, 2, 3, 8- тетрагидродибензо 1ЬД)пирроло 3, 4 - о азепина восстанавливают аналогично примеру 1. После вьтаривания экстракта хлористого жтнлена получают кристаллический остаток, который перекристаллизовьюаня из изопропанола. Получают 2, 8 - даметил - 5 - хлор - 1, 2, 3, 8 тетрагидродибензо 1ЬД1пнрроло (3, 4 - d азепин в
виде желтых кристаллов, т.пл. 175-190°С, Гидрохлорид получают аналогично примеру 1 из 4,48 г ocHOBatffiH: светло-желтые кристаллы, т.пл 20& 214°С (сублимация);
б)Применяемый в качестве исходного материала 2 - метил - 5 - хлор - 8 - - 1, 2, 3, 8
-тетрагидродибензо b,f пирроло 3, 4 - d)a3enHH получают следующим образом. 1,0г (0,0039 моля)
10,11- диметил 2 - хлор - дибензо Ь,(азепина с 5 мл безводной муравьиной кислоты в течение 1 ч кипятят с обратным холодилььшком. После суш ч до сухого состояния полученный маслянистый о таток хроматографируют Юг силикагеля,причемв
качестве растворителя и также элюента применяют смесь бензола и этилойого уксусного эфира (3:1) После выпаривания злюата досуха получают 10,J 1 - 2 - хлор - 5 - формилднбензо b,f) азепин в виде желтой пены
в). Oj853 г (0,00301 моля) этого согдинеимя
растворяют Б 0 мл четыреххлористого углерода н при освещении двумя лампами 200 Вт при кипении бромируют 1,17 г (0,00662 моля) N - бромсукцинимида. После охлажде1шя отфильтровывают от
сукаинимида и фильтрат сгущают в вакууме; затем полученньт в виде коричневой пены сырой продукт (1,42 г) хроматографируют нал 10 г силнкагеля), В.качестве растворителя и элюента служит бензол. После вьтаривания до сухого состояния получают 10, П - бисЗромметил - 2 - хлор - 5 -формилдибензо b.f аэепин в виде желтой пены;
г) 1,0 г (0,00226 моля) этого ссйдинения растворяют Б 10 мл хлористого метилена и под азотом при -20° С по каплям добавляют 6,9 МГ|
раствора метиламина в бензоле. Затем смесь при комнатной те№1ературе в течение 30 мин разменивают дополнительно и затем встряхивают насыщенным раствором бикарбоната, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом магния и
сгущают в вакууме. Остаток поглмлают 100 мл эфира, раствор фильтруют и фильтрат дважды экстрагируют по 100мл 2 н. соляной кислоты. КясльГе экстракты устанавливают на значе ше рП 8 посредством натриевой щелочи и бикарбонатнога
раствора и дважды экстрагируют по 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу сушат над сульфатом магнйя и. сгущают в вакууме, получают сьфой продукт в виде бесцветной пены. Очистка осуществляется путем хроматографии- раствора основания в бензоле над колонной 10 г силикагеля; в качестве элюепта служит смесь хлороформ-метанол (100:1). ПоЪле вьшарнвания элюата досуха получают 2 - метил - 5 хлор - 8 формил - 1, 2,3, 8 тетрагидродибензо fb.f )1трроло 3,4 - d}a3emnt в виде бесцветной пены.
Формула изобретения
Оюсоб палучення ароязызцяьа азепнна общей формулы I
S
Ч рь
.i,-.x.
где RI и RJ означают водород, алкильные группы с числом атомов углерода не более четьфех или аллильную группу,
Xi - водород, хлор или трифторметильную группу и Xi - хлор,если Xi означает водород, или водород, если Xi означает хлор или трифтс метильную группу;
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
«
н,С Сн,
где Rj оаиачает ацильную группу не более, чем с «тырьмя атомами углерода, а Rj, Xi я Xj им1мот указанные значения,
восстававливакгг дибораном в присутствия простого эфира, например тетрагидрофурана, с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.
