Способ получения производных изохинолина Советский патент 1974 года по МПК C07D35/30 C07D35/36 

I Предлагается способ получения новых производных изохинолина, обладающих значительной фармакологической активностью. Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получать новы соединения , i i обладающие лучшими свойствами, чем известные аналоги подобного действия. Описывается способ получения производных изохинолина общей формулы 1, где F означает водород, низший алкилсульфонил, бензолсульфонил, низший алкенил;F - низший алкенил, арил (низший) ал кенил, циклоалкенил, низший алкинил или R и FJ вместе с атомом азота образуГют арил( низший) алкенилиденамикогруппу; IX и У различны и означают водород или i кислород. Под выражением низший алкенил, низший алкинил надо понимать прямые и разветвленные цепи, которые могут максиМально содержать восемь атомов углерода Выражение арил обозначает соответ-. ственно фенил, фенил, моно- или полиза- , мешенный на хлор, фтор, гидроксиламино, . нитро-, циано-, карбоксигруппу, трифтор; метил, низший алкокси, низший алкил. Циклоалкенильные группы обычно содержат 5 или 6 атомов углерода и являютс:я, например, циклопентвнильным и цикл о- гексвнильным радикалами. Соединение обшей формулы 1 получают взаимодействием соединения общей формулы 2 где R Означает водород, низший алкилсульфонил, бeнзoлcyJIьфoнилJ в присутствии основания с алкилгалогенидом общей формулы где 1 имеет приведенные значения; Hal означает хлор или бром. .Целевой продукт выделяют обычными приемами. Соединения, где 1 и Ч представляют низший алкенил, циклоалкенил или арил(низ ший)алкенил, могут быть преимущественно получены путем взаимодействия соответствующих 2-аминоизохинолиновых производных с большим избытком соответствующих низшего алкенил-, низшего алкинил-, диклоалкенил- или арил( низшего) алкенилгало- генида в присутствии акцепторов галоидво- дорода. -.В некоторых случаях, в зависимости от УСЛОВИЙ реакции и соотношения дву реагентов, образуются смеси моно- и дизамещенных аминоизохинолиновых производных. Эти два продукта могут быть разделены фракционной кристаллизацией или разгонкой, или хроматографически. Обычно при использовании эквимолекулярных соотношений двух реагентов получают, как пра вило, только монозамещенные производные т. е. соединения формулы 1, где Ц является водородом и Fi - низшим алкенилом, низшим алкинилом, циклоалкенилом или арил( низшим) алкенилом. Эти же методики алкилирования могут быть также воспроизведены на соединениях формулы 1, где Ц представляет водород, а 1 - одно из значений, указанных выше . Соединения, где R и f , совместно с атомом азота представляют арил(низший)алкени/шденаминогруппу, получают посредс вом конденсации 2-аминоизохинолиновых производных и соответствующего альдегида, например коричного альдегида. Пример 1. 2-Лллиламино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н он-гидрохлорид. 2,5 г 2-( N -аллил- М -бевзолсульфоНИЛ) амино-3,4- дигидроизохинолин- (2 Hj о в 1ОО мл концентрированной серной кисло ты вьщерживают при комнатной температу около 4 час- Затем смесь выливают на 2О крошеного льда и нейтрализуют, добавляя 12О гМа СО и 150 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония. После I экстракции диэтиловым эфиром органический слой испаряют и жидкий остаток разгоняют в вакууме при 125°С/0,6 мм рт.ст. Выход 11г. Обработкой эфирного раство- ра продукта сухим хлористым водородом получают гидрохлорид 2-аллиламино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н она, т. пл. 156-158°С. Пример 2. 2-Циннамилиденамино- --м- т-ииЧ - - --- - -3,4-дигидроизохинолин-1|2Н он. К 5 г 3,4-дигидроизохинолин-1 1фна, растворенного в 10 мл сухого этанола, добавляют раствор 4,1 г коричного альдеГида в 5 мл сухого этанс5ла. Через 2 час образовавшийся осадок отжимают на фильтре и растирают в порошок в смеси этанол/ /диэтиловый эфир (1:1). Выход 7,4 г, т. пл. 134-136 С. Пример 3. 2-{К -Аллил- N -бензолсульфони амино-3,4-дигидроизохинолин-1 21|эн. ЗО г 2..-бензолсульфонамидо-3,4-дигидроизохинолин-1- 2Н она растворяют в 180мл 5%-ного раствора гидроокиси натрия при 60°С. К горячему раствору добавляют9,6 мл аллилбромида, а затем через ЗО мин приливают еще 8,6 мл того же реагента. i После 1 час выдержки при 60 С раствор охлаждают и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают и разгоняют, получают маслообразный продукт, который кристаллизуют несколько раз из петролейного эфира. Выход 32 г, 94%, т. пл. - 10О-1О1°С. Пример 4, (3-Метил-2-бунил)- -бензолсульфонил|амино-3,4-дигидроизохи ноли н-1|2 . По методике предыдущего примера, используя 1-бром-3-метил-2-бутен вместо аллилбромида, получают указанный продукт, выход 92%, т, пл. 1О9-11О°С.i Пример 5. 2-( М .Циннамил- -бензолсульфонил) амино-3,4-дигидроизо- хинолин-1{2н он. Указанное соединение получают согласно методике примера 3 с использованием циннамилбромида вместо аллилбромида, т. пл. 1ОО-1О2°С. Пример 6. 2-11иннамнламино-3,4 -дигидр оизохи ноли н-1 HjoH, К 4 г 2-амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н -он-гидрохлорида в 40 мл диоксана I I последовательно добавляют 5,7 г триэтиламина и 3,1 г циннамилхлорида. После ки пячения с обратным холодильником в течение 1,5 час реакционную смесь охлажда ют и соли триэтиламина отфильтровывают. Фильтрат испаряют досуха. Осадок растворяют в дихлорметане, промывают водой, а затем разгоняют в вакууме. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагелевой колонке посредством элюиро .вания , содержаыхим 5% этилацетата. Первую 4ракшпо, содержащую малые количества дизамещенного соединелня, отбрасывают. Из следующих фракций по- 1 лучают 2,2 г указанного продукта, т. пл. l72-74°C. Пример 7. 2-Пропаргиламино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н он-гидрохлорид. Согласно методике примера 6, используя пропаргилбромид вместо циннамилхлорида, получают сырой продукт. Соединение очищают разгонкой при 125-13О°С О,4 мм рт. ст., выход 2О%.I Гидрохлорид, который образуется при добавлении сухого хлористого водорода к раствору основания в диэтиловом эфире, плавится при 162-166°С. Пример 8. 2-(2-Бутенил)амино-3,4-дигидроизохинолин-1|2Ь|эн и 2-бис-(2-бутенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н|он. Аналогично примеру 6, осуществляя реакцию 6 г 2-амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Нрн-гидрохлорида и 6,1 г 1-бром-2-бутена, получают 6 г сырого продукта, который подвергают хроматогра фической очистке на колонке, заполненной силикагелем, путем элюирования смесью бензол: этилацетат в соотношении 8О : 2О. Из первой 4ракции получают 0,2 г 2-бис-(2-бутенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н она, т. кип. 135-140°С /0,5мм рт. ст. Следующие фракции дают 3 г 2-(2-бу тенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 21|эна, т. кип. 13О-135°С /0,5 мм рт. с Пример 9. 2-Аллиламинсь-ЗД -дигидроизохинолин-112Шон и 2-диаллиламино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н он. Следуя методике примера 8, используя аллилбромид вместо 1- ром-2-6утена, получают 2-аллиламино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н он, т. кип. 125°С/О,6мм I рт. ст.; 2-диаллиламино-3,4-дигидроизо- хинолин-1 2Н он, т. кип. 127-1300С/ 0,9 мм рт. ст. Пример 10. 2-(2пМетил.2-пропенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-12Н он. Согласно методике примера 6, подвергая реакции 12 г 2-амино-3,4-дигидроизохинолин-1|2Н он-гидрохлорида с 9,7 мл 1-бром-2-метил-2-пропена, получают 3,5 г указанного продукта, который кипит при ;128-134°С/0,6 мм рт. ст. Аналогичным образом можно синтезировать следующие соединения: 2-(З-метил-2-бутенил) амино-3,4-дигидроизохиноли HJoH, 2-аллиламиног 1,4-дигидроизохинолин-з 2 н|он, 2-циннамидамино-1,4-дигидроизохинодин-3 2н он, 2-( 2 циклопентенил) амино-3,4-дигидроизохино ли HJoH, 2-( 2- циклогексенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н он, 2-( 2-пропенил) амино-1,4-дигидpoизoxинoлин-3 2H oн, 2-дициннамиламнно-3,4-дигидроизохиноли нl-l- HJOH,I 2-диаллиламино-1,4-дигидроизохинолин-32HJOH, 2-( 3-бутенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1- Н он, 2-(4-хлорциннамил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2 , 2-(2-этинил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Н он, (2-оы10р-2-гексенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2 HJOH, ( 3-гексенил) амино-3,4-дигидроизохиноли н-1 2Н|он, -( 1-этил-2-бутенш1) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Ь он, 2-(1-бутш1-2-бутенил) амино-3,4-дигидроизохинолин-1 2Мон. Предмет изобретения 1. Способ получения производных изохинолина общей формулы 1 N-NRR где Н означает водород, низший алкилсульфонил, бензоЛсульфонил, низший алкенил; 1 - низший алкенил, арил(низший)алке I. J. циклоалкенил, низший алкинил или 1 и совместно с атомом азота образуют арил( низший лкенилиденаминогруппу X и У различны и обозначают водород или кислород, .отличающийся тем, что соединение обшей формулы 2 .N-NHR где Ц означает водород, низший алкилсул фонил, бензолсульфонил, подвергают взаимодействию в присутстви основания с соединениями обшей формулы -L. 44365 е Ц имеет указанные . значения; Hal означает хлор или бром, с последуюшим вьщелением целевого продукта обычными приемами. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, когда R в формуле 2 означает алкилсульфонил или бензолсульфонил, а в соединении формулы 1 требуется, чтобы Ц означал водород, то получен- ное соединение подвергают кислотному гидгролизу. 3. Способ пол п. 1, 9 т л и ч а ю- щ и и с я тем, что для получения соеди нения формулы 1, где Ц. и 1 совместно с атомом азота образуют арил( низший)алкенилиденаминогруппу, соединение формулы 2, где Ч- означает водород, подвергают конденсации с арилзамешенным низшим алифатическим ненасыщенным альдегидом.