1
Изобретение относится к способу получения новых карбаматных производных кетоксимов, обладающих высокой биологической активностью.
Известен способ получения карбаматных
I
производных 2-апкилтио- (или окси)алкан-аяьдоксимов общей 4 иый алкил, алкенил или алкинил или --SRa -S(o)Rg, - . -oBg . -NRoRo . - К0„. -CN гЗСК.Мили галоге Як и X могут образовывать гепри этом кольцо; тероциклическое R,j - R водорюд, низишй алкил, ни; ший алкенил, низший алкинил, замещенный алкил, алкенил или алкинил, при этом Rj; к R, могут образовывать циклоалифатическое кольцо; R и R - водород, низший алкил, ал6кенил или алкинил; -S(o)Rg , Х- -SRg -ORfl , -OS , -NRoRn ,-NO. -NRgR, N. -CN. - scN или галоген;
- водород, низший алкил, низший
8 алкенил или низший алкинил, арил, замешенный арил, карбамил, замещенный карба . мил, ащш или замещенный аиил с тем уел вием, что низшие алкильные или алкениль- ные радикалы могут быть замеща1ы X; f л - водород, или низший алкил, при этом Rg , Rg и N в группе -NKgRg могут образовывать гетероциклическое кол цо,. / получают взаимодействием соединение ; общей формулы где R - R 5 и X имеют указанные значения, с изоциаиатом общей формулы ,Re ICO(Ш) имеет указанное значение. Среди полученных соединений общей формулы П следует отметить карбаматные производные, обладающие наиболее высоко биологической активностью, а именно производные 1-алкил (алкенил)тио (или Г-азидо)-2-алканоноксимов, в которых карбаматный азот может быть замещен 0,1 или двумя низшими алкильными группами; атом углерода (С), замещенный алкилтио (или азидо)-группой далее не замещается, атом углерода замещен алкиль ной группой и оптимальным является полное алкилирование для обеспечения макси5мальной степени разветвленности у атома углерода. Второй предпочтительной группой со- единений этой формулы являются карбамат-ные производные 1-влкил(алкенил)тио (или I-азидо)-2-алканоноксимов, в кото- рь1х карбаматный азот может быть замещен ОД, или двумя низшими алкильными группами; атом угдерода (С ), замещенный алкил(алкенил)тио (или азидо)-группой, далее не замещается; атом углерода (С„) является предпочтительно замещенным группой X и оптимально полно 1фоал- килирован для обеспечения максимальной степени разветвления у атома углерода. Способ получения этих соединений заключается во взаимодействии изоцианата с оксимом по следующей схеме: значения. Оксим и изоцианат взаимодействуют в инертном органическом растворителе при 0-150 С, предпочтительно 2О-8О С, при давлении 1-10 атм, предпочтительно 13 атм. Давление, при котором проводят , реакцию, зависит от температуры реакции, концентрации и давления паров изоцианата. Какой бы инертный органический растворитель не использовался для проведения реакции, он не должен содержать гидро- : ксильных групп, аминогрупп и вообще ка- групп, способных реагировать с изо1шанатными группами. Полезными являются инертные растворители, например алифатические и ароматические углеводороды (гёксан, 1-ептан, октан, бензол, толуол, ксилол); эфиры (диэтиловый, дипропи- i ловый, этилпропиловый, сложные эфиры, такне,как этилацетат, этилпропионат); кетоны (метилэтиленкетон, ацетон) и хлорсодержащие углеводороды (метиленхлорид, ерхлорэтилен) и т. д. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии 0,1-1 вес. %, считая на вес реагентов, катализатора - третичного амина (например, триэтиламин, N,N -диметиланилин), Молярное соотношение изоцианата к ок- симу может изменяться от 0,1:1 до 1О:1. Предпочтительно применять эквимолекулярное соотношение или небольшой избыток изоцианата по отношению к оксиму. Время реакщш очень различно и составляет от нескольких минут до нескольких дней. Обы но для проведения реакции достаточно от 30 мин до 6 час. Пример 1. 3,3-Диметил-2-метил карбамилоксимино-1-трет-бутилтиобутан. Раствор 4,7 г (0,О23 моля) 3,3-диметил-1-трет-бутилтио-2-бутаноноксина, 1,4 г (О,О25 моля) метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 35 мл безводного эфира нагревают до кипения и К1шятят с обратным холодильником в течение 16,5 час. После выпаривания летучцх на ротаци онном испарителе получают желаемый твердый белый продукт. Т, пл. 105-1О6° Вычислено, %: С 55,3; Н 9,3. Найдено, %: С 55,1; Н 9,3.« Пример 2. 2,2-Диметил-З-метил карбамилоксимино-4-метилтиопентан. К раствору тиометоксида натрия, полученного из 4,1 г (0,18 г-атом) натрия, 8,7 г (0,21 моля) метантиола и НО мл I этанола, добавляют 34,5 г (0,18 моля) 4-бром-2,2-диметил-3-пентанона в те: чение 25 мин при 0+5°С. После нагревания при 4О-45 С в течение 30 мин раст; вор фильтруют, выпаривают растворитель ; н разгоняют, получая 12 г окрашенной : жидкости с Т. КИП. 57°С/4,3 мм рт. ст.; П 1,4589. Вычислено, %: С 59,9; Н 10,1. : Найдено, %: С 59,2; Н 10,1. 1,7 г (0,044 моля) этого соединения и 18 г (0,26 моля) гидроксиламина гидрохлорида в 15О мл абсолютного этанола Содержащего 30 мл пиридина, нагревают до кипения и кипятят с обратным холод шь НИКОМ в течение 12О час. .Выливают раствор в ледяную воду. Полученное твердое вещество с т. пл. 128-129°С является 2,2-диметил-4-метилтио-3-пентаноксимом Вычислено, %: С 54,8; Н 9,8; N 8. Найдено, %: С 54,8; Н 9,4; N 7. Раствор 4,6 г (0,026 моля) этого Iоксима, 1,7 г (0,029 моля) метилизоциа ната и 3 капли тряэтиламина в 6О мл . бензола нагревают до кипения 1Гкипятят с обратным холодильником в течение 17 час Отогнав летучие, получают 6,2 г твердого остатка с т. пл. 93-94°С, который является целевым продуктом. Вычислено, %: С 51,7; Н 8,7; N12, Найдено, %: С 51,6; Н 8,5; N 12,1. 60 Пример 3. 4,4-Диквтил-З-метилкарбамил оксим ино- 1 -м етилтиопента н. Раствор тиометоксида натрия, полученный КЗ 5,8 г (0,25 г-атом) натрия, 13,5г (0,28 моля) метантиола, 170 мл абсолютного этанола, обрабатывают 36,6 г (0,25 моля) 1-Хлор-4,4-диметил-3-пентанона при температуре от -3 до +8°С в течение ЗО мин. После нагревания при 4О-45 С в течение 45 мин смесь фильтруют и разгоняют, получая 12 г окрашенной жидкости с т. кип. 73 С/2 мм рт. ст.; 24 . - -.. . П 1,4623. Вычислено, %: С 59,9; Н 1О,1. CgHjgOS Найдено, %: С 60,1; Н 10. Раствор 22,5 г (0,14 моля) этого кетона и 58,4 г (0,84 моля) гидроксиламина гидрохлорида в 525 мл абсолютного этанола и 105 мл пиридина нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 48 час. Выливая смесь в ледяную воду, получают 17,8 г белого твердого вещества с т. пл. , которое является 4,4-димет1Ш-1-метилтио-3-пентаноноксимом. Вычислено, %: N 8 . Найдено, %:N 8,1 . Кипятят с обратным холодильником раствор 5,3 г (0,03 моля) этого оксима, 1,9 г (0,033 моля) метилизошшната, 3 капли триэтиламина в 5О мл безводного эфира и после удален1Ш летучих получают 7,6 г белого твердого остатка с т. пл. 56-58°С, который является целе- вым продуктом. Вычислено, %: С 51,7; Н 8,7; N12,1. Найдено, %: С 51,6; Н 8,5; N 12,5. Пример 4. 1-Циклогексил-1-метилкарбаыилоксимино-2-метилтиоэтан-. К раствору 10,8 г (0,47 моля) натрия в ЗЗО мл абсолютного этанола добавЛ5ПОТ 25 г (0,52 моля) метантиола, а затем 76 г (0,47 моля) хлорацетшпшкпо- гексана. Введение реагентов проводят при О С. После нагревания в течение часа при 40-45 С реакционную смесь фильтруют, отпаривают, разгоняют, получая 29.8 г окрашенной жидкости с т. пл. 88-89°С/ 24 1,4970. /0,6-1,3 мм рт. ст.; Вычислено, %: С 62,7; Н 9,4. Найдено, %: С 63,0; Н 8.6. Раствор 26 г (0,15 моля) 1-.метилтиоацетилциклогексана, 21 г (0,3 моля) гидроксиламина гидрохлорида и 16 г (0,15 моля) безводного карбоната натрия в 155 мл 95%-ного этанола и 1О4 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 41 час. Выпаривая летучие, получают 18,0 г твердого остатка с т. нл. 63-64°С. Вычислено, %: С 57,7; Н 9,2; N7,5. Найдено, %: С 57,5; Н 9,О; N 7,4. Нагревают раствор 5,6 г (0,03 моля) этого оксима, 1,9 г (0,033 моля) метил° изопианата и 3 капли триэтиламина в 50 м абсолютного эфира при кипении с обратным холодильником в течение 17 час. После удаления летучих получают 7,3 г твердого вещества, которое после перекристаллизашш из смеси этанол-вода дает белое вещество с т. пл. 70-71°С, явлжоошееся целевым продуктом. Вычислено, %: С 54,1; Н 8,3; N11,5 Найдено, %: С 54,2; Н 8,3; N 11,7. Пример 5. 1-Метилкарбамилоксимино-1-(1-метилциклогексил )-2-метилтиоэтан. 1(Метилтиоацетил)-1-метилш1Клогексан получают, обрабатывая раствор тиометоксида натрия из 3 г (0,13 г-атом) натрия, 6,7 г (0,14 моля) метантиола, 95 мл абсолютного этанола, 22,5 г (0,13 моля) 1-хлорацетил-1-метилциклогексана при 49 С в течение 2О мин. После нагревания в течение часа при 40-45 С реакционную смесь фильтруют и разгоняют, получая 7 г окрашенной жидкости с, т. пл. 86-87°С/ 0,8 мм рт. ст.; rtft 1,4954. Вычислено, %: С Ь4,5; Н 9,7. 10«18 S Найдено, %: С 64; Н 9,6. Кетон превращают в оксим нагреванием раствора 5 г (О,О27 моля) кетона, 3,8г (0,О54 моля) гидроксиламин: гидрохлорида и 3 г (О,О27 моля) безводного карбоната натрия в ЗО мл 95%-ного этанола и 26 мл воды в течение 95 час. Полученнь1 раствор освобождают от летучих, получая двухслойный жидкий остаток, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат, фильтруют и отпаривают, полу чая 3,4 г пахнущей жидкости; 1,5164. 8 Вычислено, %: С 59,7; Н 9,5; N 7. С. Найдено, %: С 59,8; Н 9,5; N 7. Раствор 2,2 г (0,011 моля) этого оксима, 0,7 г (О,О12 моля) метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 25 мл безводного эфира кипятят при нагревании с обратным холодильником в течение 16 час. Отпаривая летучие, получают 3,5 г вязкой пахнущей жидкости, которая является целевым продуктом; п 1,5200. О Вычислено, %: С 55,8; Н 8,6. Найдено, %: С 55,7; Н 8,6. Пример 6. 1-(1-Адамонтил)-1-метилкарбамилоксимино-2-метш1ТИоэтан. i Раствор 4 г (0,036 моля) 1-метилтиоацетиладамантана, 2,5 г (О,О36 моля) гидроксиламина гидрохлорида и 1,9 г (0,018 моля) безводного карбоната натрия в 2О мл 95%-ного этанола и 18 мл воды нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 29 час. Выпарив летучие, получают пасту, после фильтрования которой остается 4,2 г белого твердого оксима с т. пл. 10О-103 С. Вычислено, %: С 65,2; Н 8,8; N 5,9. Найдено, %: С 65,5; Н 8,8; N 5,6. Раствор 3,О г (О,О13 моля) оксима, 0,8 г (О,014 моля) метилизоцианата и 3 капли триэтиламина в 5О мл безводного эфира нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 17 час. Выпаривая летучие, получают 3,9 г белого твердого вещества с т. пл. 89-90 С. Вычислено, %: С 6О,8; Н 8,2; N 9,5. Найдено, %: С 60,2; Н 8,1; N 9,5. Пример 7. 1-Хпор-4,4-диметил-2-метилкарбамилоксиминопентан. К охлажденному перемеиливаемому раст-. вору 20,2 г (0,29 моля) гидроксиламина гидрохлорида в Ю мл воды добавляют 21,5 г (0,145 моля) 1-хлор-4,4-диметил-2-пентанола и ЗО мл 95%-ного этанола. Охлажденную смесь перемащивают в течение 6 час, выдерживают в течение ночи, а затем отпаривают летучие, получая остаток, который экстрагируют этилацетатом. Экстракт сущат, выпаривают и перего- няют, получая окрашенную жидкость с т. кип. 76-77°С/1,3 мм рт. ст.; D 1,4672.
