Изобретеиие отиосится к области получения иовых а-(аминофеиил)-алифатических карбоиовых кислот или их нроизводиых, применяе.мых В фармацевтической промышленности. Известен сиособ иолучеиия а-(а.минофенил)а.шфатических карбоповых кислот, в которых амииогрупна иредставляет собой циклическую третичную а.миногруппу. Одиако -в литературе отсутствуют сведеиия о способе получения ы-(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, которые являются предметом данного изобретения, и обладают высокой биологической активностью. Согласно настоящему изобретению оиисывается способ получения соединений общей формулы II А N-Ph-C-C-OH R2 означает где группа оициклическую алкениленаминогруипу с 1-3 двоимыми связями и с 5-6 звеиьями в каждом кольце; Ph - замещенный в соответствующе. случае фениленостаток; RI-водород или низшая алкилгрунна и R2 - водород или -иизший алкил, низший алкеиил-, циклоалкил-. ц 1клоалкеи;1л. циклоалкил-низший алкил- или циклоаллсиил- низшая алкилгруппа. Низшим алкилостатком является, например, метил-, этил-, н-нронил-, изонрони., н-бутн.1-, 130бутил-. вгОуУ-бутил, грег-бутнл-, к-нентил-, изопеитнл-, неонентил-. н-гексил-, пзогексил-, н-гентил- или изогентилостаток. Низшим алкеиилостатко.м является, например, вицил-, аллил-, ,л еталлил-, 3-бутенил- или пентенилгруипа. Низшим алкеиилостатком является. иапр 1мер, винил-, алли.т-, металлил-, 3-бутенил или иентеиилгруина. Циклоалкил- или циклоалкенилгруииа содержит иредиочтительно 3-7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае замен1ена максимально 4 низшими алкилгруинами. Такими остатками являются, например, циклонронил-, циклобутил-, циклопеитил, циклогекснл- или циклоге.птил-, 2-цнклотеитил-, 2-циклоиропепил-, 1-, 2- пли 3-циклоиеитеиилили 1-, 2- или 3-цпклогексеиилгрупны, содержащие до 4, предночтительно 1 или 2 иизшне алкил-, в частности .метилостатки. Циклоалкил-низшим алкил- или ци:клоалкенил-низши алкилостатком является одна из вышеуказанных, содержащая предиочтительно до 4 атомов С иизшая алкилгруипа, содержащая в каком-нибудь иоложении, иредиочтитолыю У крапнего атома углерода, одну из вышеуказанных циклоалкил- или циклоалкилгрупп; такими остатками являются, например, циклоирометил-, 2-циклопе11тилэтил- или 3 и1клоиеитенил,метил рруипы. Феииленостаток Pli, co;i,ep Kaiij, r|nniiy в положении 2. нредпочтительно в ноложении 3 и в первую очередь в положении 4, может в соответствующем случае содержать в других ноложе)иих ОД1И1 -или иесколько заместите,1ей, предпочтительно 1 или 2, которые одина.ковы или различны. Такими заместителями являются низшие алкилгрунны, как вышеупомянутые групны, свободиые, этерифицнроваиные в иростой или сложный эфир, окси- или .меркаитогрун.ны, как низшие алкокСИ-, например метокси-, этокси-, я-нропилокСИ-. изопропилокси-, w.-бутилокси- или изобутилокснгруниы, низшие алкилмерканто-, наиример метнл.меркапто-, наиример метилмерканто- или этилмеркаптогруипы, или атомы галогена, - атолмы фтора, хлора, брома или йода, трифторметилгруппы, иитрогрупны, аминогруниы,. предпочтительно динизшие алкилаЫИИО-, например диметилалмино-, N-STH.T-N-Meтила.мино-, диэтиламино-, ди- я-нроииламино-, диизопропилам.иио-, ди-н-бутиламиио или дзшзобутиламино-группы, низшие алкеиилеиамннои.П ннзнше алкениленамипо-, например пирРОЛИДИНО-, нниеридиногруппы, моиоаза, моноокса- или монотиалкиленамиио-, нанример ннперазино-, 4-:низшие алкилиеразино-, морфолиио- или тиоморфолиногруииы, или низшие а.чкаиоиламино-, Fia-npHiMep ацетиламиио- или иивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбоииз-шие алКОКСИ-, -например карбометокси- или карбэтоксигруииы, замещенные в соответствующем случае, например 1П зшпми алки.тостатками. N-замещеииые ;карбамоилгруппы, как ди-иизшие алкилкярбаМОил-, например диметнлкарбамоилгруппы, или циангруниы, низшие алкилсульфонил-, например .метилсульфонилили этилсульфоиилгруппы, или в соответствующем случае функционально модифицированные сульфогруипы, как в соответствуюн1е.м случае М-замеп1еппые сульфамоилгрупны, например ди-низшие, алкилсульфамоил-, как днметилс)льфамоилгруниы. Остаток Pli означает, в частности, 1,3- или 1,4-феиилен-(низщий алкил)-1,3- или -1,4- фенилен-, (низший алкокси)-1,3- или -1,4-феннлен-, (МОНО- или дигалоген)-1,3- или -1,4-феиилен, (трифторметил)-1,3- или -1,4-феиилен, -(нитро)-1,3- или -1,4-фенилен-, (амине)-1,3или 1,4-фенилеи-, (ди-низшую алкиламино)-1,3- пли -1,4-фенилен-, или (низшую алкплеиамино)- 1,3- или -1,4-фепилеигруит1у. Бициклической алкениленаминогрунной является замещенный в соответствующем случае, например нижеуказанными групнамн остаток, соде)кащип всегда 5-6 зв :-11ьев з кольце и в изоциклической части 1-3 двойные связи. Она нредставляег собой в .первую очередь беизоалкенилеиа.миноосгаток или соответствующий дигидро- или тетрагидробензоалкениленаминоостато-к, в которо.м алкениленаминочасть содержит 5-6 звеньев в кольце и который может быть в соответствуюн1,ем случае заменд,ен в ароматической части, Haiipu.xiep фенилепостатке Pli, В частности низши.ми алкилгруинами, свободными этерифицироваиными в простой или сложный эфир окси- или меркантогруинами, например низшими алкокси- или низшими алканоилоксигруттами, а также атомами галоге а, которые .могут быть в алифатической части замещены также оксонли тноногрупиами. Такими груипами являются, например 1-индолнпил-, 2-изоиндолиИИЛ-, , 2, 3, 4 -тетрагидро-1-хинолинил- или 1, 2,3, 4- тетрагидро-2-изохиполинил-, а также 4, 5, 6, 7 -тетрагидро-1-индолинил-, 4, 5, 6, 7тетрагидро-2-изоиндолинил -, 4,7 - дигидро - 1 ИНДОЛИИИЛ-, 4,7-дигидро-2-изоиндолинил-, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8-октагидро-1-хииолинил-, 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8-октагидро-1-хииолинил-1, 2, 3, 4, 5,6-7, 8-октагидро-2-изохинолинил, 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро-1-хииолинил- или 1, 2, 3, 4, о, 8-гексанидро-2-изохинолипилгрупиы. которые в соответствующем случае люгут быть за-меи;ены. Фуикцио| альнымп производными кислоты являются, в частности, фармацевтически примеиимые, нетоксичные производные таких кислот, предпочтительно их сложные эфиры, нанример иизший алкиловый или низший алкениловый эфиры, циклоалкиловый, циклоалкениловый, циклоалхил- низший алкиловый или циклоалкенил- низщий алкиловый эфиры, где ци.клоалифатический остаток содержит 3-7 звеиьев в кольце, арил- или арил- низший алкилоБЫЙ эфиры, где ароматический остаток означает замещенную в соответствующем случае фенилгруппу, иап-ример как остаток Ph, свободные или этерифицированные в трестой эфир оксп-низщн11 алкил-, например низшяй алкокси-низший алкил- или циклоалкокси-аизпшй алкилэфир, где циклоалкил содержит 3- 7 звеиьев в .кольце, или грег-амиио-низщий алкилэфир, где трет-аминогрупиа означает, наиример, дн-лизшую алкиламипо-, нап-ример диметиламино- или диэтиламиногруппу, низшую алкенилеиамиио-, например пирролядинонли ииперпдниогруппу, или моноаза-, моноокса- или монотиа-низшую алкиленамиио-, наиример ииперазино-, 4-иизшую алкилпиперази110-, иаири.мер 4-метилиинеразино- или 4-этиллииеразино-, морфолиио- или тиомор.фолиногруппу. В остатках сложного эфира, содержап их гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода кароксильной группы мини.му.м двумя, предпочтительпо 2-3 атомами углерода. Дальнейшпми функциональными производными .кислот фор.мулы I являются, например, заменсенные в соответствующем случае амиды или : ii:;iM;i;ib. как моно- или ди- низшие алкилллиды. 1 р1 л::1миды или арил- иизшие алкил;р., где ароматический остаток представляет coGoii лредгючтительио замещеиную в соответствующем случае, например как остаток Р. феыилгруппу, или л оноциклические иизшпс алкилен-, моцоаза-низшие алкилен-, моиооксл-иизшиг алкилеп- или монотиа-иизшие алки.чеиамиды, далее соответствующие тиоамиды, гидроксамозые кислоты или }1итрилы. Фу;|кц} ональмыми амииопроизводными являются, нaIIpи ep, N-окиси ИоТи иизшие алкилили арил-иизише, алкил-чегвертичные аммониевые соли, где арил озиачает предпочтительно замещеиную, иаиример как остаток Ph, феНИЛгруппу. Солями являются, Е аиример, аммониевые соли или соли металлов, а также кислотноаддит111вные соли. Согласно изобратению соединения I получают, если соединение формулы -Ph-Xi где Х| означает ацетилгрунпу, обрабатывают серой в присутствии аммиака, или первичного, или вторичного амина. Реакцию проводят согласно реакции Вилльгеродта-Кимдлера путем обработки cepoii в присутствии аммиака или первичного или вторичного амина, в частности морфолина, и предпочтительно сульфокислоты, иапример л-толуолсульфоновой кислоты. Полученные соединения можно нереводить друг в друга известными приемами. Полученные амиды или тиоамиды можно гидролизовать, а также алкоголизовать .или переаМИнировать при кислых или щелоЧИых условиях, например обработкой водными мииеральиыми или «арбоновыми кис.тотами или гидроокисями щелочных металлов, я далее десульфИровать, иапример обработкой окисью ртути (И) и низшими алкилгалогепидами с последующим гидролизом. Далее можно, на.пример, полученные свободные кислоты этерифицировать в сложный эфир, применяя спирты в присутствии средств этернфикацин, как сильных кислот, например хлористоводородной, серной, бензолсульфоновой или п-толуолсульфоновой, и дициклогексилкарбодиимида, диазосоединений, или переводить их в галогенапгидриды кислоты пyтe обработки иодходящими средствами галогенирования, как т)юнилгалогенидами, например тиоиилхлоридом или галогенидами фосфора или оксигалогенидами фосфора, например хлоридом или оксихлорндом фосфора. Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты, -например, обработкой подходящими основными средствами как водными гидрогасящими щелочных металлов, или переэтерифицировать в другие сложые эфиры с помощью спиртов в присутствии ислых пли щелочных средств, «ак минеральых кислот, или комплексных кислот тя;келых еталлов, а также iwijidoiiaTOB или алкоголяов щелочных металлов. Обработкой аммиаом или соответствующими амшами сл1)ж;|ые эфиры можно преврапдать в амиды. В сложные эфиры, галогениды, ангидриды, амиды, тиоа.миды или нитрилы )я но выбору исходных веществ и употреблению jieaKтивов) можно переводить полученные га.югенангидриды кислоты с номоп1,ью спиртов, а также аммиака и.ш амнпоз, и нол чсппыс солп reтaллa iLiii аммония с 11омо;цью cniqiTOB или соответст;з ющих галогеиидов, например хлоридов или бромидов, или соотБотствующих ф.юрсу.чьфитов, тиопилгалогепидов, nanpiiMeii тионилхлорида, нятиоксн фосфора, пентасул -фнда фосфора, галогеппдов фосфо);. например нентахлорида фосфора, или оксигалогсиидов фосфора, например оксихлорида фосфора, или других ацнлгалогенидов, например ацил.хлоридов. Полученные амиды или тиоамиды можно гидролизовать, алкоголизовать или переам1 нировать при кислых или щелочных хтловпях, например обработкой водпыми мпперальпым и () карбоновыми кислотами, или гидроокисями щелочных мета,1лов, далее их можно десульфировать, например обработкой окисью ртути (II) и иизшими алкилгалогеиида.ми, с носледуюпшм гидро.шзом. Полученные нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать, например, с помощью коицеитрированных водяных или сии зтовых кислот или щелочных средств, как гидроокисей щелочных металлов, а также Н1елочно| 1 не эекиси водорода. Соеднне;1ня, содержащие оксогрунны, можно переводить в соответствующие тионосоодниения, например, обработкой иентасульфидом фосфора. В бициклический остаток оез оксогруии последние можно вводить нуте м окисления, например кислородом (в виде воздуха) или других мятких окислителей в содержащую соединяющий атом азота в качестве члена кольца часть, в частности в одно или оба положения у циклического атома азота, нpичe получают из амипа соответствующие лактамовые или имидозые соединения. Полученные сложные эфиры, соли нли нитрилы, в которых по меньшей мере одна грунна RI и Ro означает водород, можно металлизировать в а-положенпп в функционально модифицированную ка|збоксильную группу, папрпмер обработкой п елочпымп металлами или их производными, как органическими соединениями щелочных металлов, например феппллития или трифенилметилнатрия, или алкоголятами щелочных металлов, как гидридами, амидами или алкоголятами натрия, и затем иодиергать взаимодействии) с реакционпоспособиым сложным эфиром спирта формулы RI-ОН и (или) Rj-ОН, как соответствующим галогенидом, и таким образом вводить в а-положение органическую групиу R, и Rg.
Получеииые соединения можно в ароматическом остатке Pli галогенировать, применяя, иаири.мер, галогеи, предпочтительно в ирисутствни кислоты Льюиса, наиример галогеиидам железа (IH), галогенида алюминия, сурьмы (III) или олова llV), или средства галогенирования, наиример, хлористоводородной кислоты в присутствии всдорода, или хлората nj,eлочного металла, нанр.чмер хлората .натрия, литрозилгалоген.ида, например нитрозилхлорида или бромида, галогеиимнда, иа:нример бро.мсукциндмида или бромфталимида.
13 ароматический остаток РЬ можно далее вводить иитрогруииу, иаиример, обработкой азотной кислотой или нитратными солями при к-ислых условиях, например в присутствии серной или трифторуксусиой кислоты, в получе1 iio.M литросоедииении можно восстаиавливать нитрогрупиу, нанример, обработкой каталитически активированным водородом и.ми хи.мимескими восстановителями (образующимся в момент выделения водородом), получая аминогруппу.
При этих или других операциях восстановления надо следить за тем, чтобы сохранялся ненасын;е11ный алкениленаминоостаток.
Полученные соединения, -содержащие лерБичную аминогруппу, можно подвергать взаимодействию с реакЦионноспособны.ми сложными эфирами спиртов .или гликолей, а также реакционноспособны.ми фуикпиональиыми ироизводными, как галогеиидами, например хлоридами или ангидридами кислот, и таки.м образом превращать в соединения, содержащие вторичные или третичные аминогруииы или четвертичные аммониевые групиы, а также ацилированные а.МНИогрупны. Если полученные соединения со свободной аминогруилой обрабатывают азотной .кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции Зандмейера, нанример гидролизом при повыщенной температуре, обработкой галогенидом меди (II) или цианидом меди (II), или пизщим алканолом меди (П),или цианидом меди (II), или низщим алканолом пли низшим алкилмеркаптаном, нредпочтительно ири нейтральных, или слабокислых, или щелочных условиях, можно переводить в соответствующие оксп-, галоген-, цпан, пизщие алкокси- или низшие ал.киЛМеркаптосоединения.
В тюлучеННых фепольных нродуктах оксиили меркаптогруниы можно этерифицпровать в простой эфир, пашример с помощью соответствующих фенолятов металлов, например фенолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакционноспособными сложными эфирами низщих алканолов или циклоалканолов,как пизщих алкпл- или циклоалкилгалогенидов, сульфатов или сульфонатов, а также диазосоедпиений, как диазо- Hiiannix алканов.
Полученные простые эфиры фенола .можно расщеплять, например Обработкой сильными кислотаМи НЛП кислыми -солями, как бромистоводородной и уксусной кислотами, а также гидрохлоридом пиридина. Алифатические окснсоединения можно дегидратировать предлаг;;е.мым способом.
Полученные ненасыщенные соедикеипя люжио насыщать, иаиример, обработко катаЛ1ггичесл,и активпровагПым водородом пли хя.мичсскн.ми восста повителям и (образующимся в момент выделения водородом), с удаление.м двойных связей, налри.мер в Rj- группе или группе сложного эфира.
В полученных соединениях с отщепляемыми в соответствующем случае этер.ифицированными в сложный эфир оксигрунпами в остатке
А N можно отщеплять такие группы в
соответствующем случае в.месте с водородом, т. е. путем введепия двойной связи, например, согласно выщеописанному методу.
Полученную свободную кислоту MOHiriO превращать в соль известным снособом, например путем взаилгодействия со стехиометрическим количеством подходящего солеобразующего средства, как аммпака, амина или гидроокиси, карбоната или гидрокарбоиата щелочного или ьчелочноземельного металла.
Получае.мые таки.м образом соли а.ммопия или -металла -можно переводить в свободную кислоту, доводя их до нужного значения рН обработкой кислотой, например соляной, сер: ой или уксусной.
Полученное соединение можно переводить в кислотноаддитивиую соль, например, .путем взаимо.действпя с нео-рганической или органической кислотой ;или аниояитом, с последующим выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль мож.но перево.дить в свободное соединение обработкой основаипе.м, иагари.мер ги.дроокисью .щелоч}10го металла, ам.миаком или оксиионообменнилом. Фармацевтически нримени.мые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли лре-дставляют собой, например, кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислота.ми, -как соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной, или органическими кислотами, в частности орга-пическими «арбоновыми сульфокислотам-и, как .муравьиной, уксусной, пронионовой, янтарной, гликолевой, .молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, нировиноградной, фенилуксусной, бензойной, 4-аминобензойной, антраниловой, 4-оксибензойной, салициловой, а.миносалициловой, а также .метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой, галогеибензолсульфоновой, толуол сульфоповой, нафталппсульфоиовоп, сульфапи9
lOBoii пли цнклогексмлсульфаминовоП кислотами.
Эти и другие соли, например, никраты, можно применять также для очистки, как и определения свободных соединений. Так, свободные соединения можно превращать в их солп, отделять их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соединевия. Ввиду тесных связен между новым-п соединеннямЛ в свободном виде и в виде их солей, выще н ниже следует понимать под свободными, соединениями или солями, в зависимости от смысла и цели, соответствующие соли свободные соединения.
Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изо.меры известным образом, например, путем фракционироваппой перегонки или кристаллизации и хроматографии. Рацемические продукты мож.но расщеплять на олтические антиподы путем разделения диастереоизомерных солей, как фракционированной кристаллизации смесей диаетереоизомерных солей, например d- или /-вин«ой кислотой, или с -а-фен.илэтиламином, -о-(1-нафтил)-эгиламином или /-цинхонидином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.
Описанные выше реакции проводят по известным методам, налример в присутствии или без разбавителей, предпочтительно инертных по отношению к участникам реакции или растворяющих ИХ разбавителей, если необходимо, в присутствии катализаторов, конденсационных или нейтрализующих средств, в инертной атмосфере, .например азота, при охлаждении или нагревании и (или) при повышенном давлении.
Пример 1. Смесь 5 г 4-(2-изоиидолинил)ацетофенона, 20 мл .морфолина, 1 г серы и 0,25 и-толуолсульфоновой «ислоты кипятят в течение 16 час с обратным холодильником и упаривают при понижепном давлении. Остаток, содержащий морфолид 4-(2-изоиндолинил)-тиоуксус«ой кислоты, растворяют в 100 мл 8%-ного раствора гидроокиси калия в эталоне, и смесь кипятят .в течение 4 час с обратным холодильником .и затем упаривают. Остаток растворяют в 100 мл воды, раствор промывают диэтиловым эфиром и соляной кислотой доводят до значения рН 4. Экстрагируют диэтиловым эф.иром; органический экст:ра.кт промывают водой, высущивают и упаривают и остаток иерекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Таким образом получают 4-(2-.изоипдолинил)-фенилуксусную кислоту; т. пл. 237-239° С.
Исходный материал получают следующим .способом.
Смесь 15,5 г 4-хлорацетофенона, 27 г нзоиндоЛИна и 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой бане, затем выливают на лед. Смесь фильтруют, остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор вы.сущивают, фильтруют и упаривают. Таким об10
разом, получают 4-(2- изоипдол1П1 л)-ацетофеHOil.
Аналогичным сиособом .можно получать при выборе подходящих исходных веществ и после дополнител1)ного превран ения следующие соединения:
этиловый эфи) ((2-пзо П1долинил)-фенил -уксуспой кислоты; т. пл. 118-120°С после ;пере;ср 1сталлизации из простого эфира;
этиловый эфир «- 3-хлор-4-(1,3-диоксо-2нзоиндолинил)-феппл -пронионовой кислоты; т. пл. 107-100° С после перекристаллизации из простого эфира;
этиловый эфир (2-изоипдолиннл)-фенил -прониоповой кислоты; т. пл. 111 - 13°С после перекристаллизации из этанола;
этиловый эфир (1,3-диоксо-1. 2, 3, 4тетрагидро-2-изохииолинил)-фенил - уксусной кислоты; т. ил. 89-9ГС носле иерек.рпсталлизации из этанола;
этиловый эфир (4- 3-ХЛОр-4-(1-ОКСО-2- ЗОИНдолииил)-фенил -проиионовой кослоты; т. ;пл. 111 -113°С;
.хлор-4-( 1-ОКСО-2-ИЗОИ11ДОЛИИИЛ)-фенил пропиоповую кислоту; т. ил. 178-180° С;
а- 4-1-оксо-2-изои11ДОлииил) - фенил -уксусную кислоту; т. пл. 206-208°С:
эти,товый эфир а- 4- (1-оксо-2-изо11Ндо.1инил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 111 -114° С;
метиловый эфир ( 1-оксо-2-изо1П1долинпл)-фенил -иропиоповой ки-слоты; т. ил. 129- 13:2° С;
ЭТПЛОВЫП эфир ((- -1- ( 1 -ОКСО-2- 130ПНДОЛ11Н11л)-фе11пл -нроп11опо;;оп кислоты; т. п.ч. 104-106°С;
/г-нропиловый эфир ( 1-ОКСО-2-ИЗОИИДОлпиил)-фенил -иропиоповой
кислоты; т. ил. 87--89°С;
изопропиловый эфир (1-ОКСО-2-1130П11ДОлинил)-феппл -ироиионовой кислоты; т. и,т. 118-121°С;
ГЗОб Т 1ЛОВЫ1 эфир (t- 4- ( 1-ОКСО-2-ИЗОПНДОлипил)-феппл -ироппоновой к 1слоты; т. пл. 110-113° С;
этиловый эфир а- З-хлор-4- (2-пзоиидолпиил)-фец.ил -проиионовой кислоты; т. пл. 67- 70°С ii т. кип. 190--200°С (0,4 мм рт. ст.);
а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолп1П1л)-фе1П1.-1 -масляную кпслоту; т. пл. 191 - 193°С;
этиловый эфир н- З-хлор-4-11-ОКСО-2-1130Япдолинил)-фенил -масляпой кислоты; т. пл. 230-240°С (0,35 мм рт. ст.);
а- З-хлор-4-(1-ОКСО-2-ИЗОИПДОЛII пил)-фенил а-циклопропилуксуспую кис,тоту; т. n,i. 242- 245° С;
этиловый эфир а- З-хлор-4-(1-ОКСО-2-ИЗОППюлиаил) -фенил -а-циклопроиплуксусной кислоты; т. кип. 225-235°С (0,33 мм рт. ст.);
этиловый эфир (1,3-диоксо-4, 5, 6, 7-тетрахлоро-2-изоипдолинил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 197--199°С;
а-циклопропил -а 4-1-оксо-2-изоиндолипил)феиил -уксусной кислоты; т. пл. 186-188° С;
метиловый эфир а-циклонропил-о- 4- (1 -оксо2-изо)1идолииил-фенил -уксусной кмс/юты- т пл. 98-101° С; этмловый эфир а-циклолропил-а- 4-(1-оксо2-изоиндолипил)-фенил -уксусггой кислоты- т пл. II1 - 113° С; Пр.имер 2. Смесь I г этилового эфира и З-хлор-4- (2-изоиидолинил) -фенил - иропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20%-iioro водного карбОНата калия кипятят в течение 1час с обратным холодильником и упаривают при попижеипом давлении. Остаток растворяют в воде li смесь доводят 6 п. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусиой кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- 3-.лор-4- (2-изоиндолииил) -фепил - нрониоповую кислоту; т. ил. С. Пример 3. Смесь 4,5 г этилового эфира (1-оксо-2-изоиндолинил)- фенил - ироиполовой кислоты и 1,6 г гидроокиси «алия в 2 мл воды и 250 мл этаиола кипятят с обратным холодильиико.м в атмосфере азота в течение 2час и упаривают .при по)1иженном давлении. Остаток растворяют в воде, про.иывают хлороформом, нодкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусиой кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (1-оксо-2-нзоиндолииил)-фенил -пропионовую кислоту; т. ил. 208-210° С. Пример 4. С.месь 2,1 г хлорангидрида (l-OKCo-2-изоиидолииил)- фепил - пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлораиилипа и 1,5 г триэтиламипа в 100 мл бензола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают :И упаривают. Остаток перекристаллизовынают из ацетонитрила и получают М-(4-хлорфенил) -амид а- 4-(1 -оксо-2-изоиндолинил) -фенил -иронионовой кислоты; т. пл. 240-242° С. Исходный материал можно получать следующи.м образом. Смесь 2,0 г (1-оксо-2-изои 1дол:Ипил)фенил -пропионовой кислоты и 25 мл тиопилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при попижеиио.м давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бе 13ол; получаемый таким образом ангидрид (1-оксо-2-изоиндолииил)-феиил -пропионовой кислоты илавится при температуре 129-132° С. Пример 5. Смесь 4,6 г этилового эфира а- 4- (2-изоиидолиИИл) -фенил -уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляиой кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусиой кислоты. Получают таким образом (2-изопндслинил)-фенил -уксусную кислоту; т. ил. 237--239 С. Пример 6. Смесь 1,8 г этилового эфира ((2 - изоиидолиии.) -фенил - иропиоиовой кислоты, 5 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, 25 M.i воды и 100 .мл этанола кипятят в течение V/: час с обратным хо.тоди.Плником и коицеитрируют нри г оипженном давлеНИИ. Концентрат разбавляют водой, нолучеиную взвесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рЫ 3 и экстрагируют этиловым эфиро.м уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и уиаривают прл понижеино.м дав.чении. Остаток кристал.чизуют из этилового эфира -ксус110й кислоты и получают (2-изоиндолинил) - фенил -нрониоиовую кислоту; т. пл. 247-250°С. П р н м е р 7. К раствору 0,5 г этилового эфира 2-изоиндолннил)-фенил -иронионовой кислоты в 50 мл ледяиой ксусной кислоты нрибавляют но капля.м 6 мл иасыще1 ного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте нрн неремешивании, я смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водиом растворе бикарбоната натрия и экстрагируют иростым эфиром; органический экстракт хроматографируют па силикагеле (бензол-гексан 1:1). В качестве основного нродзкта нолучают этиловый эфир и- 3-хлор4 - (2 - изоиндолииил) - феиилнропиоповой кислоты со зпачением Rt 0,30 (исходный материал : RI 0,26) и в качестве второго нродукта этиловый эфир ,5-дихлор-4-(2-изоиндолипил)-феиил -пропионовой кислоты формулы со значением Rs 0,395. П р и м е р 8. Если иронускают в течение 2 час при перемешивании воздух через концентрированный раствор этилового эфира а- З-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил - иропиоповой кислоты в диметилформамиде и выдерживают темиературу ири 60° С, то получают этиловый эфир U- З-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -тфониоиовой кислоты, который выделяют путем упаривапия реакционной смеси при иоиижеппом давлении с последующей нерегоикой остатка. Соединения получают в виде кипящей ири 200-210° С (0,4 мм рт. ст.) фракции. Согласно вышеоиисаиным методам можно также получать а- З-хлор-4-(5-хлор-1-оксо-2нзоиндолинил)-фенил -нропиоиовую кислоту, как ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, применяя подходя1цие исходные вешества. П р е д м е т н з о б р е т е п и я 1. Способ получения «-(амииофенил)-алифатических карбоновых кислот общей форR. О
II
,A N-Plv-C -C-OH
R7
где группа Д i,означает бнцнкличсскую
.алкеннленаминогруппу с 1-3 двойными связями и 5-6 звеньями в каждом кольце;
Ph - замещенный в соответствующем случае фенилостаток;
RI-водород или низшая алкилгруппа и R2 - водород или низщий алкил-, низший алкенил-, циклоал.кил-, циклоал.кенил-, циклоалкил-ннзщий, алкил- или циклоалкенил- низшая алкнлгруппа, или их производных, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы
пли переведением его в соответствующее фу кц11011альное производное, пли соль, или 1)азделеппсм полученной изомерной смеси отдельные изомеры известными приемами.
2.Способ по п. 1. отличающийся тем, что в качестве вторичного амипа примепяют морфолип.
3.Способ по п. 1. отличающийся тем, что взаимодействие ведут в присутствии сульфокилоты, папрпмер, п-толуолсульфоповой кислоты.
Приоритет по иризнака.м: 18.07.69, пмеет R,, Ra н Ph но п. 1;
.представляет сооон оициклическую
группу с 1-3 двойпы.м СВЯЗЯМИ и 5-6 звеньями в каждом кольце, которая может быть замещепа низшими алкилгруппалЕи свободными, этерифицировапнымн в простой или сложный эфир окси- или .MepKanTorp HnaNrn i оксогруипa rи;
-Nl
12.09.69
представляющем сооои
где Xi означает ацетилтрупну, обрабатывают серой в присутствии аммиака или первичного, или вторичного амина с последующим выде..леннем целевого продукта в свободном виде
бпциклическую алкенилепамппогрунну с 1-3 двойными связями и о-6 звещзям в каждом кольце, которая может быть замещена тионогруплой.
