(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ) АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕИ
1
Изобретение относится к области получения новых а-(аминофенил) алифатических кислот или их производных, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения а- (аминофенил) .алифатических карбоновых кислот, в которых аминогруппа представляет собой циклическую третичную аминогруппу.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения а-(аминофенил) алифатических карбоновых кислот, которые являются предметом изобретения и обладают высокой биологической активностью.
По ирр- лагаемому способу получают соединения формулы
Ri О
I II
Л N-ph-ti-c-OH. I.
«о
N означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1-3 двойными связями и с 5-6 звеньями в каждом кольце,
Ph - замещенный в соответствующем случае фениленостаток,
Ri - водород или низшая алкилгруппа,
R2 - водород, или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-, низшая алкил- или циклоалкенил-, низшая алкилгруппа.
Низшим алкилостатком является, например
метил-, этил-, м-пропил-, изопропил-, «-бутил,
изобутил, втор, бутил-, трет, бутил-, н-пентил-,
изопентил-, неопентил-, н-гексил-, изогексил,
к-гептил- или изогептилостаток.
Низшим алкенилостатком является, например винил-, аллил-, металлил-, 3-бутенил- или пентенилгруппа.
Циклоалкил- или циклоалкенилгруппа содержит предпочтительно 3-7 звеньев в кольце и может быть в соответствующем случае замещена максимально 4 низшими алкилгруппами. Такими группами могут быть, например циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексйл- или циклогептил-, 2-циклопропенил-, 1-, 2- или 3-циклопентенил- или 1-, 2- или 3циклогексенилгруппи, содержащие до 4, предпочтительно 1 или 2, низших алкил-, в частности метилостатков.
Циклоалкил-низшим алкил- или циклоалкенил-низшим алкилостатком является одна из
указанных, содержащая предпочтительно до 4 атомов угларола низшая алкилгруппа, содержащая в каком-нибудь положении, предпочтительно ) крайнего атома углерода, одну ил хказанных цпклоалкпл- или -циклоалкенилrp nii; гакимп остатками являются, например циклопропилметил-, 2-циклопеитилэтил- или 3циклопеитенилметилгруппы.
Фениленостаток Ph, содержащий группу А N в положениях 2, 4, предпочтительно в
положении 4, может в соответствующем случае содержать в других иоложениях один или несколько заместителей, предпочтительно 1 или 2, которые одинаковы или различны. Такими заместителями являются низшие алкилгруппы, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы как П13шие алкокси-, например метоКСИ-, ЭТОКСИ-, н-пропилокси, изопропилокси-, н-бутилокси, или изобутилоксигруппы, низшие алкилмеркапто-, например метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы галогена, например фтор, хлор, бром или йод, трифторметилгруппы, нитрогруппы, ами1югруппы, предпочтительно ди-низшие алкнламнно-, например диметиламино-, N-этил Nметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламиНО-, диизопропиламино-, ди-н-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, низшие алкиленамино- или низшие алкениленамино-, например пирролидино-, пиперидиио-, пирролино- или пиперилеиногруппы, моноаза-, моноокса- или монотиаалкиленамино-, например пиперазиНО-, 4-низшие алкилпиперазнно-, морфолиноили тиоморфолиногруппы, или низшие алканоиламино-, например ацетиламино- или пивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбо-низшие алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппы, замещенные в соответствующем случае, например низшими алкилостатками, N-замещенные карбамоилгруппы, как ди-низщие алкплкарбамоил-, например диметилкарбомоилгруппы, или циангруппы, низшие алкилсульфонил-, например метилсульфонилили этилсульфонилгрушпы, или в соответствующем случае функционально модифицированные сульфогруппы, как з соответствующем случае N-замещенные сульфамоилгруппы, например ди-низшие алкилсульфамоил-, как диметилсульфамоилгруппы. Остаток Ph означает в частности 1,3- или 1,4-фенилен- низший алкил, 1,3- или 1,4-фенилен- низший алкокси, 1,3- или 1,4-фениленмоно- или дигалоген, 1,3или -1,4-фенилен-(трифторметил), 1,3- или - 1,4фенилен (нитро), 1,3- или 1,4-фенилен{амино), 1,3- или -1,4-фенилен (ди-низший алкил амино), 1,3 или 1,4-фенилен- или (низший алкиленамино)-1,3 -или 1,4-фениленгруппу.
Бициклической алкениленаминогруппой является предпочтительно замещенный в соответствующем -случае, например указанными
группами остаток, содержащий :,.-да 5-6 звеньев в кольце и в нзоциклической части 1- 3 двойные связи. Она представ.яет собой в первую очередь бензоалкениленаыиноостаток или соответствующий дигидро- или тетрагидробензоалкенилекаминоостаток, ь котором алкениленаминочасть сС:1Жит 5-6 звеньев в кольце, и который мо- j быть в соответствующем случае замещен з аромати - кой части,
например фсниленостатке Ph, в -,,отнести низшими алкилпруппами, свободными, этерифицпропалиыми в простой или е.чолсньй эфп) оксп- или меркаптогруппамп, напр1мер низшими алкокси- или низшими алконоплоксигруппами, а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такими группами являются, например 1-индолиНИЛ-, 2-ИЗОИНДОЛИНИЛ-, 1,2,3,4-тетраг}1дро-1-хинолинил- или 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохино.Ч 1НИЛ-, а также 4,5,6,7-тетрагид|ро-1-индолин11.1-, 4,5,6,7-тетрагидро-2-изоиндолинил-, 4,7-дигидро-1-ИНДОЛИНИЛ-, 4,7-дигидро-2-изоиндолинил-, ,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1 -хинолинил-, 1,2,3,4,5,
6,7,8-октагидро-2-изохинолинил-, 1,2,3,4,5,8гексагидро-1-хинолинил- или 1,2,3,4,5,8-гексагидро-2-изохинолинилгруппы, которые в соответствующем случае могут быть замещены. Функциональными произзодными кислоты
являются в частности применимые в фармацевтике, нетоксичные производные таких кислот, предпочтительно их сложные эфиры, наприме|р низший алкиловый или низший алкениловый зфиры, циклоалкилоБый, циклоалкениловый, циклоалкил-низший алкиловый или циклоалкенил-низший алкиловый эфиры, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в кольце, арил- или арил-низщий алкиловый эфиры, где ароматический остаток
означает замещенную в соответствующем случае фенилгруппу, например как остаток Ph, свободные или этерифицированные в простой эфир ОКСИ-НИЗШИЙ-, например низший алкокси-низщий алкил- или циклоалкокси-низший
алкилэфир, где циклоалкил 3-7 звеньев в кольце, или трет, амино-низший алкилэфир, где третичная аминогруппа означает, например ди-низщпй алкнламино. например диметиламино- или диэтиламиногруппу, низшую алкиленамино-, например пирролидиноили пиперидиногруппу, или моноаза-, моноокса- или монотиа-низшую алкиленамино-, например пиперазино-, 4-низшую алкил пипераЗИНО-, например 4-метилпиперазино- или 4этилпиперазино-, морфолино- или тиоморфолиногруппу. В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода карбоксильной группы минимум двумя, предпочтительно 2-3
атомами углерода.
Дальнейшими функциональными производными кислот формулы 1 являются, например замещенные в соответствующем случае амиды или тиоамиды, как моно- или ди-низшие алкиламиды, ариламиды или арил-низшие алкиламиды, где ароматический остаток представляет собой предпочтительно замещенную в соответствующем случае, например фенилгр : лпу, или моноциклические низщие алкллен-, моноаза, низшие алкилен-, моноокса, низшие алкилен- или монотиа низшие алкиленамиды, далее соответствующие тноамиды, гидроксамовые кислоты или нитрилы. Функциональными аминпроизводными является, например N-окиси или низщие алкилили арил-нчзшие алкилчетвертичные аммониевые соли, где арил означает предпочтительно замещенную фенилгруппу. Солями являются, например аммониевые соли или соли металлов, а также кислотноаддитивные ич. Про-л:.га. ;ый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединение оби;ей формулы A-lS-Ph-X, I,
гп.е X означает в соответствующем случае функционально модифицированную группу Ьа; му.; л - C(Ri) (Yj)-С( О)-ОН (Па), где У, означает карбоксильную группу, подвергают декарбоксилированию путем пиролиза, предпочтительно в кислой среде.
Полученные соединения можно переводить друг в друга известным образом. Так, например, полученные свободные кислоты можно эте|рифицировать в сложный эфир, применяя спирты, в присутствии средств этерификации, как сильных кислот, например соляной, сер1НОЙ, бензолсульфо- или /г-толуолсульфокислоты, и дициклогексилкарбодиимида, диазо соединений, или переводить их в галогенаигидриды кислоты путем обработки такими средствами галогенирования, как тионилгалогенидами, например тионилхлоридом или галогенидами фосфора или оксигалогенидами фосфора, наП1ример хлоридом или оксихлоридом фосфора.
Полученные сложные эфиры можно гидролизовать iB свободные кислоты обработ1кой подходящими основными средствами, например водными гидроокисями щелочных металЛов или переэтерифицировать в другие сложные эфиры с помощью спиртов в присутствии таких кислых или щелочных средств, как минералы -.;е или комплексные кислоты тяжелых металло., а также в присутствии карбонатов или алк . .;лятов щелочных металлов. Обработкой aM...iiaKOM или соответствующими амииами сложные эфиры можно превращать в амиды.
В сложные эфиры, галогениды, ангидриды, амиды, тиоамиды или нитрилы - смотря по выбору исходных веществ и употреблению ре--активов - можно переводить полученные галогенангидриды кислоты с помощью спиртов, а также аммиака или аминов, и полученные соли металла или аммония с помощью спиртов или соответствующих, галогенидов,. наприСоединения, содержащие оксогруппы, можно переводить в соответствующие тионосоединения, например обработкой пеитасульфидом
фосфора. В биц. клический остаток А N
оксогруппы можно вводить путем окисления, например кислородом воздуха или другими мягкими окислителями, в содержащую соединяющий атом азота в качестве члена кольца часть, в частности в одно или оба положения
у циклического атома азота, причем получают из амина соответствующие лактамовые или имидовые соединения.
Пслучеиные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых по меньшей мере одна лруппа и . означает водород, можно металлизировать в а-положении в функционально модифицированную карбоксильную группу, .например обработкой щелочными металлами или такими соединениями, как органические
соединения щелочных металлов, например фениллитий или трифенилметилнатрий, или алкоголятами щелочных металлов, такими как гидриды,амиды или алкоголяты натрия, и затем подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы RI-ОН и/или Ra-ОН, или соответствующим галогенидом, и таким образом вводить в «-положение органическую группу Ri или R2. Полученные соединения можно в ароматическом остатке Ph галогенировать, применяя например галоген, предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, например галогенидч железа (П1), галогенида алюминия, сурьмы (HI) или олова (IV), или средства галогеиирования, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например хлората натрия, нитрозилгалогеиида, например нитрозилхлорида или бромида, галогенимида, например бромсукцинимида или б|ромфталимида мер хлоридов или бромидов, или соответствующих хлорсульфитов, тионилгалогенидов, например тионилхлорида, пятиокиси фосфора, пектасульфида фосфора, галогенидов фосфора, например пентахлорида фосфора, или оксигалогенидов фосфора, например оксихлорида фосфора, или других ацилгалогс к- дов, например ацилхлоридов. Полученные амиды или тиоамиды (о гидролизовать, алкоголизовать или переаминировать в кислой или щелочной среде, например обработкой водными минеральными и/или карбоновыми кислотами, или гидроокисями щелочных металлов; их можно десульфировать, например обработкой окисью ртути (П) и низшими алкилгалогенидами, с последующим гидролизом. Полученные нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать, например с помощью концентрированных водных или спиртовых кислот или щелочных средств, как гидроокисей щелочных металлов, а также щелочной перекиси водорода. 7 В ароматический остаток можно далее вводить нитрогруппу, например обработкой азотной кислотой или нитратными солями в кислой среде, например в присутствии серной или трифторуксусной кислоты. 3 полученном иит-5 росоединении можно восстанавливать нит1рогруппу, например обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимся в момент выделения водорода), получая аминогруппу.10 При этих или других операциях восстановления надо следить, чтобы алкениленаминоостаток сохранялся ненасыщенным. Полученные соединения, содержащие первичную аминогруппу, можно подвергать взаи-15 модействию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов или гликолей, а также реакционноснособными функциональными пронаводными, как галогенидами, например хлоридами или ангидридами кислот, и таким об-20 разом превращать в соединения, содержащие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, а также ацилированньге аминогруппы. Если полученные соединения со свободной аминогруппой25 обрабатывают азотной кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции Зандмейера, Например гидролизом при повыщенной температуре, обработкой галогенидом меди (II) или цианидом меди (II), или низ-30 щим алканолом или низщим алкилмеркантаном, предпочтительно в нейтральной или елабокислой- или щелочной среде, переводить в соответствующие окси, галоген, циан-, низщий алкокси- или низщий алкил-35 ме1ркаптосоединения. В полученных фенольных продуктах оксиили меркаптогруппы можно этерифицировать в простой эфир, например с помощью соответствующих фенолятов металлов, например фе-40 нолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакционноспособными сложными эфирами низших алканолов или циклоалканолов, как низших алкил- или циклоалкилгалогенидов, - сульфатов или -сульфонатов, и ди-45 азосоединений, как диазо-низщих алканов. Полученные простые эфиры фенола можно расщеплять, наприме|р обработкой сильными кислотами или кислыми солями, как бромистоводородной или уксусной кислотами, а так-50 же гидрохлоридом пиридина. Алифатические оксисоединения можно дегидратировать, например по указанному выще способу. Полученные ненасыщенные соединения можно насыщать, например обработкой каталити-55 чески активированным водородом или химическими восстановителями (образующимися в момент выделения водорода), с удалением двойных связей, например в Rs-rpynne и/или группе сложного эфира.60 В полученных соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этерифицированными в сложный эфир оксигруппами в остатке А кг можно опиртять тякир гпуппы в i ° отщеплять такие группы в 8 соответствующем случае вместе с г,одородом, т. е. путем введения двойной связ, например согласно вышеописанному методу. Полученную свободную кислоту можно превращать в соль известным способом, например путем взаимодействия со стехиометрическим количеством подходящего солеобразующего средства, как а миака, амина или гидроокиси карбоната или гид,ро:: -обоната щелочного или щелочноземельно;: металла. Получаемые таким образом соли аммония или металла можно переводить в свободные кислоты, доводя их до нужного значения рН обработкой кислотой, например соляной, серной кислоты или уксусной, Полученное основное соединение можно переводить в кислотно-аддитивную соль, например путем взаимодействия с неорганической или органической кислотой или анионитом, с последующим выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное соединение обработкой основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или оксиионообменником. Фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли представляют собой, например кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами как соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной кислотами, или органическими кислотами, в частности органическими карбоновыми или сульфокислотами, как муравьиной, уксусной, пропионовой, янта|рной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, 4-аминобензойной, антраниловой, 4-оксибензойной, салициловой, аминосалицило;вой, эмбоновой или никотиновой, а также метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотами. Эти и другие соли, например пикраты, можно применять как для очистки, так и для определения свободных соединений. Так, свободные соединения можно превращать в их соли, отделять их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соединения. Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например путем фракционированной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические продукты можно расщеплять на оптические антиподы, например путем разделения диастереоизомерных солей, например d- или 1-винной кислотой, или d-a-фенилэтиламином, d-a-(l-нaфтил)-этилaминoм или 1-цинхонидином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей. Описанные выще реакции проводят по методам, наприме,р в присутствии или
отсутст вие разбавителей, предпочтительно инертных по отношению к участникам реакции или растворяющих последние разбавителей, если необходимо, в присутствии катализаторов, конденсационных или нейтрализующих средств в инертной атмосфере, например атмосфере азота, при охлаждении или напревании и/или при повышенном давлении.
Изобретение относится также к тем вариантам описанного выше способа, по которым применяют соли исходных соединений.
Пример . Смесь 5 г диэтилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил -с1: - метилмалоновой кислоты, 50 мл этанола и 40 мл 25%-иого водного раствора гидроокиси калия кипятят в течение 4 час с обратным холодильником ;; упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 60%-ной водной кислоте и смесь нагревают на паровой бане в течение 10 мин; водным раствором гидроокиси натрия доводят до значения рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сущат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают таким обр .зом (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовуг: кислоту; т. пл. 247-250°С.
Исходный материал можно получить следующим образом.
Смесь 25 г 4-хлорнитробензола, 12,6 г 50%ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле, 50 г диэтилового эфира сс-метилмалоновой кислоты и 150 мл гексаметилфосфортриамида нагревают в течение 2,5 дней при 100°С. После охлаждения смесь выливают на воду и экстрагируют диэтиловым эфиром; экстракт высущивают и упаривают, получая диэтиловый эфир а-метил-;а-(4-нитрофенил)-малоновой кислоты.
К раствору 28 г диэтилового эфира а-метил-а-(4-нитрОфенил)-малоновой кислоты в 150 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле прибавляют 1,5 г 10%-него палладиевого катализатора на угле и гидрируют при давлении 3 атм. После окончания поглощения водорода отфильтровывают катализатор; фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде. Смесь доводят водным раствором гидроокиси натрия до щелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высущивают и упари-вают, таким образом п:учают диэтиловый эфир а-(4-аминофенил) -а-четилмалоновой кислоты.
Смесь 5 г диэтилового эфира а-{4-аминофенил)-а-метилмалоновой кислоты, 5,3 г а,а-дибром-о-ксилола, 5 г карбоната натрия и 120мл диметилформамида нагревают в течение 5 час при перемещивании до 100°С. После охлаждения фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении, концентрат разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и упаривают. Таким об|разом получают диэтиловый эфир (2-изоиндолинил)фенил -малоновой кислоты.
Аналогичным способом можно получать при использовании подходящих исходных веществ следующие соединения:
этиловый эфир (2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 118-, J0° после перекристаллизации из простого эфира;
этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1,3-диоксо-2изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 107-110° после перекристаллизации из простого эфира;
этиловый эфир (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 111 -113° после перек|ристаллизации из этанола;
этиловый эфир (1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил) - фенил - уксусной кислоты; т. пл. 89-91° после перекристаллизации из этанола;
этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 111-113°;
а- 3-хлор-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 178-180°; (1-оксо-2-изоиндолииил) - фенил - уксусную кислоту; т. пл. 206-208°;
этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил уксусной кислоты, т.пл. 111-114°;
метиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 129-132°;
этиловый эфир (1-оксо-2-изоиидолинол)-фепил -пропионовой кислоты; т. пл. 104-106°;
н-пропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропиоиовой кислоты; т. пл. 87-89°;
изопропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 118-121°;
изобутиловый эфир (1-ОКСО-2-ИЗОИНДОлинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 110-113°.
этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиидолинил)-фенил -пропиоиовой кислоты; т. пл. 67- 70°С и т. кип. 190-20070,4 мм рт. ст.;
а- 3-хлор-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил -масляную кислоту; т. пл. 191-193°; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -масляной кислоты; т. пл. 230-240°/0,35 мм рт. ст.;
сс- 3-хлор-4-(1-оксо-2 - изоиндолинил) - фенил -ос-циклопропилуксусную кислоту; т. пл. 242-245°;
этиловый эфир а- 3-хлрр-4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -а-циклопропил)Т{сусной кислоты; т. кип. 225-235°/0,33 мм рт. ст.;
этиловый эфир аи- 4- (1,3-диоксо-4,5,6,7-тетрахлоро-2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 197-199°;
а-циклопропил-а- 4- (1-оксо-2 - изоиндолииил)-фенил -уксусную кислоту; т. пл. 186-Л§8°;
метиловый эфир а-цикло11ропил-а- 4-(1-оксо-2-пзоиндолиннл) -фони т -уксусной кислоты; т. пл. 98-101°;
этиловый эфир а-циклопропил-а- 4-(1-оксо2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 111-113- С.
Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира а 3-хлор-4-(2-изоиндолинил) - фенил - пропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20%-ного водного карбоната калия кипятят в течение
1час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и смесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил) - фенил пропионовую кислоту; т. пл. 148-150°.
Пример 3. Смесь 4,5 г этилового эфира (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты и 1,6 г гидроокиси калия в 2мл воды и 250 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение
2час и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток пе|рекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил -пропионовую кислоту; т. пл.208-210°.
Пример 4. Смесь 2,1 г хлор ангидрида (1 -оксо-2-изоиндолинил) - фенил -пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетони11рила и получают а-(4-хлорфенил)амид а- 4- (1 -оксо-2-изоиндолинил) -фенил пропиоиовой кислоты; т. пл. 240-242.
Исходный материал можно получать следующим образом.
Смесь 2,0 г (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил -пропионовой кислоты и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бензол, получаемый таким образом ангидрид (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил - пропионовой кислоты плавится при температуре 129-132°.
Пример 5. Смесь 4,6 г этилового эфира а- 4- (2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекрисгаллизозывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (2-изоиндолинил) -фенил -уксусную кислоту; т. пл. 237-239°.
Пример 6. Смесь 1,8 г этилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил - пропиоиовой кислоты. 5 мл 50%-кого водного раствора гидроокиси нат1рия, 25 мл воды и 100 мл этанола кипятят в течение пол;.-тора часов с обратным холодильником и конг .лтрируют при пониженном давлении. Концентрат разбавляют водой,
полученную взвесь доводят 6 и. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты и получают (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 247-250°. Пример 7. К раствору 0,5 г этилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям 6 мл насыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивании и смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток раствиряют в водном pacTBQpe бикарбоната натрия и Jкcтpaгиpyют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (бензол/гексан 1:1). В качестве основного
продукта получают этиловый эфир а- 3-хлор4-(4-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты со значением Rf 0,30 (исходный материал: Rf -0,26) и в качестве второго продукта этиловый эфир ,5-дихлор-4-(2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты со значением R{ 0,395.
Пример 8. Если пропускают в течение 2 час при перемешивании воздух через концентрированный раствор этилового эфира а З-хлор-4-(2-изоиндолинил) - феиил - пропионовой кислоты в диметилформамиде при 60°С, то получают этиловый эфир а- З-хлор-4-(I-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, который выделяют путем упаривания
реакционной смеси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка; соединение получают в виде кипящей при 200-210°/ /0,4 мм рт. ст. фракции.
По этим методам можно также получить
а- З-хлор-4-(5-хлор-1-оксо-2 - изоиндолинил)фенил -пропионовую кислоту, как и ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, применяя подходящие исходные вещества.
Формула изобретения
1. Способ получения а-(аминофенил) алифатических ка|рбоновых кислот общей формулы
.RI о
i II
Aji-pji-d-c-oH I,
л,
где группа Л N - означает бициклическую
ал: с-Ешлеиаминогруппу с 1-3 двойными связями II 5- 6 звеньями в каждом кольце,
Pli -- злмещенный R соответствующем случае фенилостаток,
RI - водород или низшая алкилгруппа и R2 - водород,
или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низшая алкил- или ликлоалкенил-низшая алкилгруппа или их производных, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы
А-Ъ1 - ih -X, li,
где Xi означает функциональную модифицированную группу формулы
C(R,){Y.)-C(0)-OH,(Па)
где YI означает карбоксильную группу, подвергают декарбоксилированию с помот;ью пиролиза, с последующим выделениег.,; целевого продукта в свободном виде или переведением его в соответствующее функциональное пронзводное или в соль или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пиролиз ведут в кислой среде.
