1
Изобретение относится к способу получения новых двузамещенных циклонентанонов, в частности алкиловых эфиров 3-(З-ОК-трансГ-алкенил) -циклопентанон-2-карбоновых кислот, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе соединений группы простагландинов.
Способ получения таких соединений, как и сами соединения, в литературе не описан.
Предложенный способ получения алкиловых эфиров 3-(3-ОК-т/;анс-Г-алкенил)-циклопентанон-2-карбоповых кислот общей формулы
O-R
ВргС
(СН2)пгСНз
где RI - водород, ацилгруппа или а-тетрагидропиранилрадикал;
R - низший алкил;
т - целое число 3-5,
заключается в том, что пропаргилуксусную кислоту или ее функциональное производное, например пропаргилацилилимидазол, обрабатывают агентом, способным образовывать алкилацетатную группу, например енолатом магнийорганического соединения кислого этилового эфнра малоновой кислоты, и получают при этом алкиловый эфир З-оксогептин-6-овой кислоты формулы
I HCEC-CHj-CHj-COCH COaRi, (II)
где RI имеет вышеуказанные значения.
Эфир формулы II подвергают этерификации алкиловым эфиром ортомуравьиной кислоты в присутствии сильного кислотного реагента, такого как серная или паратолуолсульфокислота.
Полученный при этом алкиловый эфир 3-алкоксигентен-2-ин-6-овой кислоты формулы
НС Е С-СНг - СНа- С CH-COa-R,, (III)
I
ORa
где Ri - низший алкилрадикал;
Rs - низший алкилрадикал, сначала конденсируют в виде металлической соли, например соли лития, в среде тетрагндрофурана, а затем конденсации с а-галоидалканалем формулы
СНз (СН,)„ - СН - СНО,(IV)
I
X
где X - атом хлора или брома; т - целое число 3-5,
30
и получают при этом алкиловый эфир 3-алкокси-8-окси-9-галоидалкин-6-овой кислоты формулы
X ОН
I СНз (СНОш - СН - СН - с Е с (СНг) -C iCH-CO R,, I , ORs
где Кз - низший алкилрадикал;
R имеет вышеуказанные значения, который подвергают гидролизу в присутствии кислого реагента, например органической и минеральной кислоты.
Образовавшийся алкиловый эфир З-оксо-8окси-9-галоидалкин-6-овой кислоты формулы
X ОН I I СНз (СНг)„, -СН-СН-СЕС-(СН2)2- с - СН, - CO,R,,
II о
где X - атом хлора или брома,
Ri имеет вышеуказанные значения, подвергают гидрогенизации в присутствии в качестве катализатора палладия на носителе, например на сульфате бария, причем катализатор может быть частично дезактивирован прибавкой уксуснокислого свинца, пиридина, хинолина или смеси двух этих реагентов. При этом получают алкиловый эфир З-оксо-8-окси9-талоид-г «с-алкен-6-овой кислоты формулы
X ОН I I СНз (СНа)т-СН-СН-СН-СН-(СН,)а-C-CH,-CO,R,,
II о
где RI имеет вышеуказанные значения.
Эфир обрабатывают алкоголятом ш,елочного металла, в качестве которого может быть метилат, этилат, триамилат, трибутилат калия или натрия в безводной среде, предпочтительно в среде спирта, соответствующего выбранному алкоголяту ш.елочного металла. При этом получают алкиловый эфир 3-оксотранс - 8,9-эпoкcи-i{иc - алкен-6-овой кислоты формулы
О
/ СНз (CHaV-CH-CH-CH-CH (СНг) -C-CH CO Ri,
il о
где RI имеет вышеуказанные значения.
Эфир обрабатывают вторичным амином, например пирролидином, пиперином, морфолином, выделившийся при этом еналин подвергают циклизации в присутствии щелочного агента, например амида натрия, в среде безводного органического растворителя, например тетрагидрофурана, и получают продукты формулы I.
При желанни конечные алкиловые эфиры 3-(3-OR - транс-Г - алкеиил)-циклопентанон2-карбоновой кислоты, когда , могут
быть переведены в соединение, в которых R- ацил или а-тетрагидропиранилрадикал.
В первом случае на соединение формулы I при R H действуют ангидридом или хлорангидридом кислоты в присутствии щелочного
агента, например триэтиламина. Во втором случае обрабатывают дигидропираном в присутствии минеральной или органической кислоты.
Пример 1. Приготовление этилового эфира 3- (3-а-тетрагидроциранилокси-т/9а«с1 -октенил) -цикло-пентанон-2-«арбоновой кислоты. А. Этиловый эфир 3- оксогептин - 6ОБОЙ кислоты.
1.Е но лат магнийорганического соединения кислого этилового эфира малоновой кислоты. Растворяют в атмосфере азота 7,3 г кислого этилового эфира малоновой кислоты
в 50 смз тетрагндрофурана, прибавляют 0,10 моль магнийбромизопроиила в растворе тетрагидрофурана, нагревают до комнатной температуры и оставляют в атмосфере азота.
2.N,N-T ионилдимидазол. Растворяют 15 г имидазола в 100 см тетрагидрофурана, прибавляют раствор 6 г хлористого тионила в 30 см тетрагидрофурана, перемешивая в течение 15 мин, отфильтровывают осадок, промывают фильтр тетрагидрофураном и получают раствор М,|Н-тионилдиимндазола.
3.Проиаргилацетилимидазол. К раствору Ы,М-тионилдиимидазола прибавляют 5 г пропаргилуксусной кислоты, растворенной в 50 см тетрагидрофурана и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, получают раствор пропаргилацетилимидазола.
4.Конденсация. Раствор пропаргилацетилимидазола прибавляют к енолату магнийорганического соединения, полученного выше, и перемешивают в течение 10-12 час при комнатной температуре, подкисляют 4%-ной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают эфирные вытяжки водным раствором
бикарбоната натрия, высушивают, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха, осадок переводят на глинозем, элюируют хлористым метиленом и получают 6,03 г этилового эфира З-оксогептин-6овой кислоты. Полученное соединение имеет вид кристаллов светло-желтых призм, растворимых в спиртах, эфире, бензоле и хлороформе, нерастворимых в воде; т. пл. 25°С. Б. Этиловый эфир З-этоксигептен-2ИН-6-ОВОЙ кислоты.
Растворяют 10 г этилового эфира 3-оксогептин-6-овой кислоты в 60 см этанола, прибавляют 30 см этилового эфира ортомуравьиной .кислоты и 0,36 см концентрированной серной кислоты и отгоняют 25 см растворителя в атмосфере азота в течение 45 мин; далее охлаждают, прибавляют хлористого метилена, промывают 2 н. едким натром, экстрагируют хлористым метиленом, высушивают органические слои на сернокислом натрие, обрабатывают активированным углем и выпаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на снликагеле, элюируют хлористым метиленом и получают 7,05 г этилового эфира 3-этоксигептен-2-ин-6-овой кислоты цвета светло-желтой жидкости, растворимой в спиртах, эфире, беизоле, и хлороформе, нерастворимой в воде.
Вышеуказанный эфир может быть также получен следующим образом.
Перемешивают в атмосфере азота 10,1 г этилового эфира 3-оксогептин-б-овой кислоты, 100 см этанола, 20 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 1 г паратолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником в течение более 1 час; охлаждают, прибавляют хлористого метилена, выливают реа.кционную смесь в 100 см ледяного 1 н. едкого натра, промывают органические слои ледяным 1 н. едким натром, а затем водным раствором хлористого натрия, после чего экстрагируют промывные растворы хлористым метиленом, высушивают соединенные органические слои в сернокислом натрие, фильтруют И вынаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируется хлористым метиленом и получают 6,716 г этилового эфира 3-этоксигептен-2-ин-6-овой кислоты.
В. Этиловый эфир 3-ЭТОКСИ-8-ОКСИ-9хлортетрадецилен-2-ин-6-овой кислоты.
Охлаждают до - 25°С смесь 2 г этилового эфира 3-этоксигептен-2-ин-6-овой кислоты и 15 см тетрагидрофурана и прибавляют 9,25 см эфирного раствора 1,085 н. бутиллития; оставляют в контакте в течение 1,5 час при - 25°С, охлаждают до - 30°С и прибавляют 3 г tx-хлоргептаноля, оставляют в контакте в течение 30 мин при - 20°С, а затем в течение 30 мин выдерживают при 0°С, а затем при комнатной температуре; выливают реакционную смесь в водный ледяной раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают органические слои водным раствором кислого углекислого натрия, затем водой и наконец водным раствором хлористого натрия; высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют хлористым метиленом, содержаш;им 0,5% ацетона; очишают остаток хроматографией на силикагеле и элюцией хлористым метиленом, содержаш,им 0,25% ацетона, а затем 0,50% ацетона; получают
1,85 г этилового эфира 3-этокси-8-окси-9-хлортетрадецилен-2-ин-6-овой кислоты, в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и эфире и нерастворимого в воде. Мол. вес 344,87. Вычислено, %: С1 10,28;
Ci8H2904Cl.
Найдено; %: С1 10,3.
УФ-спектр (этанол): Хмакс при 237 ммк; EPL 357.
Г. Этиловый эфир 3-ОКСО-8-О.КСИ-9хлортетрадецин-6-овой кислоты.
Нагревают при 50°С в течение 1 час 30 мин смесь 6,95 г этилового эфира З-этокси-8-окси9 - хлор-6 - ин - 2-тетрадециленовой кислоты, 70 см этанола и 35 см 2 н. соляной кислоты, при перемешивании и в атмосфере азота; охлаждают, выливают реакционную смесь в воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои водным раствором кислого углекислого натрия, затем водой до нейтральности промывных вод; сушат на сернокислом натрие и выпаривают досуха в вакууме; получают 6 г сырого этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6-овой кислоты, которые очишают хроматографическим способом на силикагеле и элюируют смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (70 : 30).
Соединение имеет вид светло-желтых кристаллов, растворимых в сниртах и эфире и нерастворимых в воде. Мол. вес 316,82.
Вычислено, %: С1 11,2. CieHasOiCl.
Найдено, %: С1 11,4.
УФ-спектр:
1) Этанол: Кыят при 224 ммк; нГсм 34.
Перегиб у 279 ммк; EICM 6. 2) этанол, 0,1 н. NaOH:
Ямакс При 275 ммк; EICM 668.
Можно также получить этиловый эфир 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6-овой кислоты, исходя из этилового эфира 3-этоксигептен2-ПН-6-ОВОЙ кислоты (полученного в фазе Б) следующим образом.
Конденсация. Охлаждают до - 60°С смесь 6,5 г этилового эфира З-этоксигентен-2ИН-6-ОВОЙ кислоты и ПО см тетрагидрофурана и прибавляют 29 см 1,6 н. раствора бутиллития в гексане, перемешивая в течение 3 час; затем прибавляют раствор 9,7 г а-хлоргептаналя в 25 см тетрагидрофурана и перемешивают в течение 1 час при - 60°С, затем при достижении 0°С; выливают реакционную смесь в насышенный ледяной водный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют эфиром, промывают эфирные слои насыщенным. водным раствород бикарбоната, а затем водой до нейтральности промывных вод, высушивают сернокислым магнием и выпаривают досуха. Гидролиз. Остаток растворяют в
100 см этанола и 56,5 см соляной кислоты
2 н., нагревают при 50-60°С в течение 1,5 час при перемешивании, в атмосфере азота, далее охлаждают и выливают раствор в смесь воды и льда; экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои до нейтральности промывных вод, высушивают сернокислым магнием и выпаривают досуха; получают 16 г сырого этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадеЦИН-6-ОВОЙ КИСЛОТЫ.
Очистка. Из полученного сырого этилового эфира 16 г летучие продукты удаляют перегонкой под вакуумом; по окончании перегонки охлаждают, экстрагируют остаток эфиром, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха.
Остаток растворяют в 5 см изопропилового эфира, прибавляют 4 объема петролейного эфира при перемешивании, охлаждают раствор до - 60°С, прибавляют петролейный эфир до образования осадка и декантируют.
Осадок смешивают с 22 см этанола и 113 см насыщенного раствора уксуснокислой меди, перемешивают смесь в течение ночи, декантируют, промывают образовавшийся комплекс меди водой и фильтруют под вакуумом; вводят комплекс в суспензию петролейного эфира, перемешивают в течение 1 час при охлаждении льдом и водой, фильтруют, промывают фильтр ледяным петролейным эфиром, а затем ледяной смесью петролейиого эфира и эфира (2: I). Растворяют осадок в хлористом метилене, подкисляют добавкой разбавленной уксусной .кислоты, прибавляют хлористый метилен, промывают хлорметиленовые слои водой, а затем водным раствором бикарбоната и, наконец, водой до нейтральности промывных вод. Сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха; получают этиловый эфир 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6овой кнслоты, идентичный с предыдущим.
Д. Этиловый эфир 3-ОКСИ-8-ОКСИ-9хлор-цис-тетрадецилен-6-овой кислоты.
Вводят 240 мг палладия на 5%-ный сернокислый барий в 15 см этилового эфира уксусной кислоты, пропускают в течение 30 мин поток водорода: после поглощения 6 см водорода прибавляют раствор 3,03 г этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлортетрадецин-6-овой кислоты в 5 см этилового эфира уксусной кислоты, содержащего 0,3 см хинолина и промывают 10 СМ этилового эфира уксусной кислоты; пропускают в течение 2 час поток водорода; после поглощения 223 см водорода, фильтруют, промывают фильтр этиловым эфиром уксусной кислоты, органические слои промывают 0,5 н. соляной кислотой, а затем водой, высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха; получают 3 г этилового эфира 3-оксо-8-окси-9-хлор-г{ис-6-тетрадецилен-6-овой кислоты в виде светло-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и эфире и нерастворимого в воде. .Мол ..вес. 318,84. .Вычислено, %.:.С.бО,27;.Н 8,54; С1.11,12.
8
С1бН27О4С1.
Найдено, %: С 60,0; Н 8,4; С1 10,8. УФ-спектр (этанол) Перегиб у 226 ммк; Eiiu 25. Ямакс при 243 ммк; EicM 32.
Г. Этиловый эфир 3-OKCO-r/9cZttc-8,9эиокси-г «с-6-тетрадецин-6-овой кислоты. Растворяют 5 г этилового эфира З-оксо-8окси-9-хлор-г{Ис-тетрадецилен-6-овой кислоты в 50 см трибутанола и прибавляют в атмосфере азота 32 см раствора 1 н. трибутилата калия в трибутаиоле, переме1пивая в течение 45 мин, прибавляют хлористый метилен, выливают в насыщенный водный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, высушивают сернокислым натрием, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью циклогексана-этилового эфира уксусной кислоты (1 - 1) и получают 3,4 г этилового эфира З-оксо-т/заяс-8,9эпокси-г ас-тетрадецилен-6-овой кислоты в виде светло-желтой жидкости, растворимой в большинстве обычных органических растворителей и нерастворимой в воде. Мол. вес 282,38. Вычислено, %: С 68,05; Н 9,28.
CieHaeOi.
Найдено, %: С 68,3; Н 9,4. Ямакс при 246 ммк; E{I« 49.
Ж. Этиловый эфир З-К-пирролидилтранс-8,9-эпокси - 2-нис-тетрадекадиен-6-овой кислоты.
Перемешивают 1,5 г этилового эфира 3-оксо-транс-8,9 - эпокси-г ыс-тетрадецилен-6 - овой кислоты, 15 см бензола, 1,5 см пирролидина и 75 мг паратолуолсульфокислоты; пропускают азот и оставляют реакционную смесь в течение 4 дней при перемешивании и при комнатной температуре; по истечении этого срока выпаривают досуха в вакууме, прибавляют толуол для удаления избытка пирролидина; забирают хлористым метиленом, промывают водой органические слои, затем экстрагируют хлористым метиленом, высушивают соединенные органические слои на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме; получают 1,9 г этилового эфира З-Н-иирролид,ил-транс - 8,9-эпокси-2-г{мс-тетрадекадиен - 6овой кислоты в виде темно-желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и хлороформе и нерастворимого в воде. Мол. вес 335,47.
Вычислено, %: N 4,17.
СаоНззОзН.
Найдено, %: N4,9.
УФ-спбктр (этанол):
Перегиб у 230 ммк; нГсм 70.
Хмако при 289-290 ммк; Ерсм 740.
ИК-спектр. Отсутствие ОН; полосы при 1671, 1565, 1446 и 1143СМ-1.
И. Э т и л о в ы и эфир 3-(3-окси-транс-Гоктенил) - циклопентанон - 2-карбоновой кислоты.
Вводят 9,3 г этилового эфира З-Ы-пирролидил-транс-8,9 - эпокси-2-1{ис-тетрадекадиен - 6овой кислоты в 110 см тетрагидрофураиа и прибавляют в атмосфере азота 4,3 г амида натрия, оставляют реакционную смесь на ночь при перемешивании, при комнатной температуре; выливают смесь в ледяной водный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха под разреженным давлением; остаток хроматографируют на силикагеле и получают 3,4 г этилового эфира З-(З-окси-гранс-Г-октенил)циклопентанон-2-:карбоновой кислоты в виде желтой жидкости, растворимой в спиртах, эфире, бензоле и хлороформе и нерастворимой в воде. Мол. вес 476,47 (эфир динитробензойной кислоты).
Вычислено, %: С 57,98; Н 5,88; С1 5,88.
С2зН2809С12.
Найдено, %: С 57,8; Н 6,0; С 6,1.
К. Этиловый эфир 3-(З-тетрагидро пиранилокси - транс-Г-октенил)-циклопентанон-2-карбоновой кислоты.
Растворяют 3 г этилового эфира 3-(3-окси7ранс-Г-октенил)-циклопентанон - 2-карбоновой кислоты в 10 см эфира, охлаждают до 0°С и прибавляют 4 кристалла паратолуолсульфокислоты, затем 4 см дигидропирана и выдерживают до тех пор, чтобы температура смеси стала равна комнатной, затем прибавляют безводного карбоната и перемешивают в течение 1 час в атмосфере азота, фильтруют, выпаривают под разреженным давлением растворитель и избыто к дигидропирана и получают 3,89 г этилового эфира 3-{3-тетрагидропиранилокси - гране-Г-октенил) - циклопентанон-2-карбоновой кислоты, в виде бесцветной жидкости, растворимой в спиртах, эфире и хлороформе и нерастворимой в воде. Мол. вес 366.
Вычислено, %: С 68,85; Н 9,29.
С21Нз405.
Найдено, %: С 68,9; Н 9,0.
Предмет изобретения
Способ получения алкиловых эфиров 3-(3OR-транс-Г-алкенил) - циклопентанон-2-карбоновых кислот общей формулы где R - RI - ш -
отличающийся тем, что пропаргилуксусиую кислоту или ее функциональное производное, например пропаргилацетилимидазол, обрабатывают агентом, способным образовывать алкилацетатную группу, например енолатом магнийорганического соединения кислого этилового эфира малоновой кислоты, и полученный при этом алкиловый эфир 3-оксогептин-6-овой кислоты формулы
НС Е С - СНа - CHj - COCHsCO..R,,
где Ri имеет вышеуказанные значения, этерифицируют в присутствии кислоты, например этиловым эфиром ортомуравьиной кислоты, образовавщийся при этом алкиловый эфир 3-алкоксигептен-2-ин-6-овой кислоты формулы
,-CHa-C CH-CO,-R,,
OR,
где Ri - низший алкилрадикал,
Ra - низший алкилрадикал, сначала конденсируют в виде металлической соли, например соли лития, в среде тетрагидрофурана, а затем конденсируют с сс-галоидалканалом формулы
СНз(СН,)ш-СН-СНО,
X
где X - атом хлора или брома;
т - целое число 3-5,
полученный при этом алкиловый эфир 3-алкокси - 8-окси-9-галоидалкин - 6-овой кислоты формулы
ОН
X
CHaCCHaL - СН - СН - С Е С(СН,)., - с - СИ - COaRi,
I
OR,
где Rs - низший алкил;
RI имеет вышеуказанные значения, подвергают в присутствии кислого агента, например минеральной или органической кислоты, гидролизу, и образовавшийся алкиловый эфир 3-оксо-8-окси-9-галоидалкии-6-овой кислоты формулы
X
ОН
55 (,СН2)2,Г 3 водород, ацилгруппа или а-тетрагид-...... ропиранилрадикал;X - атом хлора, брома, низший алкил; гидрогенизируют в пр.исут.ствии металлическоцелое число 3-5, . . .65: г.о катализатора, полученный при этом алкнснз(снзи -СН-СН-СЕС- (сн,), -C-CHaCO Rn . J . : .: .. ,
11
ловый эфир 3-аксо-8-0 Кси-9-галоид-г{ис-алкен6-овой кислоты формулы
ОН
X
CH,(CHsL - СН - СН - СН СН - (СНг)а-C-CH.-COaR,,
о
где RI имеют вышеуказанные значения, обрабатывают алкоголятом щелочнтэго металла, образовавшийся алкиловый эфир 3-оксотранс- 8,9 - эпокси-цис - алкен-6-овой кислоты формулы
J2
О
/
CH,(CHaL - СН - СН - СН СН(СН2)г -C-CHaCOsR,
II
о
обрабатывают вторичным амИном, например иирролидином, полученный енамин подвергают циклизации в присутствии щелочного агента, например амида натрия, целевой продукт выделяют ИЛИ в случае R H формулы I подвергают этерификации, например дигидропираном, или функциональным производным
органической кислоты в присутствии парато луолсульфокислоты или щелочного агента со ответственно.
