СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ГАЛОИДАМИНОПИРИМИДИНОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D239/42 

Изобретение относнтся к способу получения новы.х фторсодержапиьх галоидаминоппримиД1И10В, которые могут найти широкое применение в синтезе ф|1знолог 1чески активных соединений. Основапиый на известной реакции обменного фторирования иредлагаемый способ позволяет пзбнрательно замещать атомы галогена в исходных галогенаминоппрпмидинах, что приводит к получению соединений, содержащих атомы фтора в ядре или боковой цени. По предлагаемому способу соединения общей формулы 1 .Х Сг12Сп2 Л...2 где X, Хь Х2 II Хз независимо друг от друга означают фтор, хлор 1ли бром, R - водород, ннзщий алкил, фтор, хлор или бром, получают реакцией обмешюго фторпроваиия галоидаминопмрпмидпиов формулы 1, где R - водород, низщпй алкил, хлор или бром, а X, Хь Хг и Хз означают хлор пли бром, фторидами серебра, калия или цезия в безводном органическом растворителе при 50-200°С. При это.м для избирательного замещения дного или двух атомов галогена боковой цепи фтором 2,4-дн- или 2,4,6-тригалогеио-5-ди(2-галогеноалкил)аминои11рнм11дин обрабаывают AgF в среде безводных малонолярных органнческих растворителей (бензол, ксилол, диоксан и т. п.) нредпочтительио при 20- 120°С в течение 0,5-24 ч. При моляррюм соотношенпп реагентов 1:2 2,4-ди- и 2,4,0-тригалогено-5-(2-фторалкил-2галогеноалкпл)амннопир11мидпны образуются с выходом 50-60%. При молярном соотнощеппи реагентов 1:4 (н более) 2,4-дп- н 2,4,6-трпгалогепо-5-Д11 (2-фторалкил) ампноппримид1и ы образуются с выходом 80%. Для избирательиого замеп енпя атомов галогеиа пирпмидииового ядра 2,4-ди и 2,4,6трнгалогено-5-ди (2-галогепоалк11л) амипопириМ1 динов фтором исходные соединения 1 обрабатывают фторидамн щелочных металлов (например KF, CsF) в среде безводных биполярных апротонных растворителей (диметилформампд, диметилацетамид, диметплсульфокспд, ди.метилсульфон, тетраметпленсульфон, метплпирролидои и т. п.) предпочтительно прп 20-200° в течение 0,5-20 ч. в атмосфере ппертного газа (азот, аргон). При молярном соотиошенин 1:2,5 с выходом 60-90% образуются 2-галогено- и 2,6-Д11галоге11О-4-фтор-5-ди (2-галоге1-1оалк1 л) а мин он iiримидмиы.

При молярном соотношении реагентов 1:4 (и более) с выходом 50-80% образуются 2,4Д11фтор-5-Д11 (2-галогеноалк)1л) ампнонирнмидпны II 2,4,6-трифтор-5-д11 (2-галогеиоалкил) аминопиримпдины.

Для полного замещения всех атомов галогена 2,4-дн- н 2,4,6-тр 1галогено-5-дн (2-галогеноалкнл) аминопмримидннов фтором реакцию ведут с AgF (2,5-4 г-молей AgF на 1 г-атом галогена) в среде безводных нолнрны.х анротонных растворителей (ацетоннтрил, нитрометан н т. п.) предночтнтельно при 20-150°С в течение 1-25ч. Выход около 50%.

Кроме того, частичное и исчерпывающее заме1-цен11е атомов хлора исходных соедннеинй 1 и иродуктов неполного фторнро15аиия фтором может быть уснешно достигнуто стуиенчатои обработкой исходных галогеиоинримидннов фторидом серебра н фторидамн щелочных металлов в оинсанных выше условиях. Это аозволяет резко сократить расход дорогостоящего AgF II увеличить выход целевых фторплримидииов.

Строение полученных соединеиий доказывалось методами физико-химического анализа (ИК-спектроскопия, ЯМР, элементарный анализ).

П р и м е р ы.

1.2-хлор-4-фтор-5-ди (2-хлорэтпл) амиио-6метилпиримидин. Смесь 48,6 г (0,16 л(оля) 2,4-дихлор-5-ди (2-хлорэтил) амиио-6-метилпиримндина, 37,2 г (0,64 моля) безводного тонконзмельченного фтористого калня и 150 Л1Л сухого диметилформампда перемешивают при 100°С 1 ч. в атмосфере азота. После охлаждения к смеси добавляют 150 мл безводного эфира, неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат уиаривают в вакууме. Остаток растворяют в 75 мл эфира и раствор пропускают через колонку (3X120 см) с окисью алюминия II ступени активности. Продукт элюируют эфиром и объединяют фракции, поглощающие УФ-свет. Получают 46,6 г (88,8%) бесцветного кристаллического вещества, т. ил. 50-52°С. Продукт дополнптельцо очищают перегоикой в вакууме; т. кип. 107-ЮЗ С/О.ОЗ мм рт. ст., т. ил. 53-54° (из пентаиа).

2.2,4-Дифтор-5-ди (2-хлорэтил) амиио-6-метилпиримидин. Синтез этого вещества проводят аиалогпчно предыдущему с той лищь разницей, что время нагревания реакциоииой смеси увеличивают до 7 ч. После хроматографирования иа колонке получают 23,5 г смеси 2-хлор-4-фтор- и 2,4-дифтор-5-ди (2-хлорэтил) аминопиримидинов, которая разделяется многократной иерегоикой в вакууме. 2,4дифтор-5-ди (2-хлорэтил) амино-6-метилииримидии - бесцветиая л идкость, т. кип. 100-

10170,03 мм рт. ст., п2о 1,5095, т. ил. 20-21°.

3.2,4-Дихлор-5-ди (2-фторэтил)амиио-6-метилпиримидин. Смесь 20 г (0,07 моля) 2,4-дпхлор-5-дн (2-хлорэтил) амиио-6-.л етилпири1 1идина, 50,5 г (0,40 моля) безводного фтористого серебра, 60 мл абсолютного бензола кипятят 6 ч ири иеремещивании в темноте. Кристаллические соли серебра отфильтровывают, иромывают эфиром, бензолом; объединенные фильтраты обесцвечивают встряхиванием с небольшим количеством окиси алюлшния и остаток после удаления растворителей пз фильтратов иерегоияют в вакууме. Получают 10,9 г (58,3%) 2,4-дихлор-5-ди (2-фторэтил) амино-б-метилпиримидина - бесцветного кристаллического вещества; т. кии. 104- 105°С ири 0,03 мм рт. ст., т. ил. 60--бГ (из иситаиа).

4.2-Хлор-4-фтор-5- (2-фторэтил-2-хлорэт;1л) ами1ю-6-метилииримидин. Смесь 28,6 г (0,1 моля) 2-хлор-4-фтор-5-ди (2-хлорэтил) амино6-метилииримидина, 24,5 г (0,2 моля) безводного тонкоизмельчеииого фтористого серебра | 80 мл абсолютиого беизола кииятят при псремеш изанпи в темноте 3 ч и выделяют продукт аналогично предыдущему. Получают 14,6 г (54%) бесцветной жидкости, т. кип. 95-

96° (0,03 мм), г} 1,5009.

5.2,4,6-Трифтор-5-ди (2-хлорэтил) ампнопиримидин. К раствору 65 г (0,2 моля) 2,4,6-трихлор-5-ди 2-хлорэтил) амииопиримидина в 100 мл свежеиерегнанного диметилсульфоксида добавляют 110 г безводного фтористого калии в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до 60°; ири этой температуре начинается экзотермическая реакция. Нагревание прекращают и реакционную смесь охлаждают в том случае, если температура ее превышает 80°. 1ерез 40-45 мин неоргаинческие соли отфильтровывают, осадок иромывают бензолом. После отгонки нз фильтрата беизола и диметилсульфоксида оставшееся маслообразное вещество перегоняют в вакууме. Получают 36 г (67%) 2,4,6-тр11фтор-5-ди (2-хлорэтил) амииоп11римид 1на; т. кип. 85°С при 0,15 мм

рт. ст., п 1,4952, 1,468. Па хроматограмме в тоиком слое окиси ал1ОМ1И1Ия II степени активности вещество движется в виде одного иятна R( Q,7 (бензол: гексан 4:1, выявление в УФ-свете).

6.2,4,6-Трифтор-5-ди (2-фторэтил) аминониримидин. К раствору 27,4 г (0,1 м-оля) 2,4,6-трнфтор-5-ди (2-хлорэтил) аминопиримидииа в 80 мл толуола добавляют 25,2 г (0,2 моля) сухого AgF и смесь кииятят 2 ч. Осадок отфильтровывают и к фильтрату добавляют еще 15 г (0,12 м-оля) AgF. Смесь кииятят еще 2 ч, осадок отфильтровывают, растворитель из фильтрата отгоняют в вакууме и остаток перегоняют. Получают 17 г (70%) 2,4,6-трпфтор-5-ди (2-фторэтил) аминоииримидина, т. кип. 78°/0,2 мм рт. ст., По 1,4434 1,433. На хроматограмме в тонком слое А12Оз II степени активиости продукт движется в виде одного иятна с Rf 0,45 (система растворителей - бензол: гексан 4:1, выявление в УФ-свете). 7. 2,4-Дибензоксп-6-хлор-5-Д 1 (2-фторэт11л) ампнопирпмпдин. К раствору 40 г (0,086 моля) 2,4-д11бензоксп-6-хлор-5-ди (2-хлорэтплампно) пиримидина в 130 мл бензола присыпают 60 г (0,47 моля} безводного AgF п смесь кипятят 5 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом, фильтрат упаривают до 100 мл, к остатку добавляют 20 г (0,156 голя) AgF и смесь кипятят 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом, фильтрат упаривают до 20-30 мл и остаток проиускают через колонку с АЬОз II степени активности. Продукт элюируют гексаиом. Получают 15 г (40,5%) маслообразного вещества, движущегося иа хроматограмме в тонком слое АЬОз II степени активности в виде одного пятна ,63 (система растворителей и выявление те же, что и в предыдущем синтезе), Методами, аналогичными описаннылЕ выще, синтезируют и другие фторсодержащие пиримидпны. Предмет изобретения 1. Способ получения фторсодержащпх галоидаминопирпмидиноз общей формулы 1. Х.СН9С;НпX ,чА Х.СНлСН2 I . р А. где X, Xi, Хо и Хз независимо друг от друга озиачают фтор, хлор или бром, R означает водород, низщий алкил, фтор, хлор или бром, отличающийся тем, что галоидамииопиримидины общей формулы 1. где R - водород, низший алкил. хлор или бром, X, Xi, Х2 и Хз - хлор или бром, подвергают избирательному обменному фторированию с помощью фторидов серебра, калия или цез1я в безводном органическол растворителе при 50-200°С. 2.Способ но и. 1, отличаюч ийся тем, что в случае, если в соединении формулы 1 Х или Xj, или Xi и Х2 означают фтор, проводят обменное фторирование фторидом серебра в расчете 2-2.5 г-молсй AgF иа 2 г-экв. галогена в среде безводного органнческого растворителя, например бензола, при 50-120 С. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, если в соединении формулы 1 R или R и Хз, R и X, или X и Хз или R, X и Х означают фтор, проводят обменное фторирование фтористым калием или фтористым цезнем в среде безводного биполярного анротонного растворителя, наиример диметилформампда, при 80-200°С. 4.Способ ио пп. 1, 2 и 3, отличающийся те.г, что в случае, еслн в соеднненин формулы 1 R. X, Хь Х2 или R, X, Хь Х2 и Хз означают фтор, проводят обменное фторированне нсходных веществ безводным фторидом серебра из расчета 2-4 г-молей AgF и а 1 г-экв. галогена в среде безводного полярного анротонного растворнтеля. напрнмер ацетонитрила, при 50-150°С.