Изобретение касается нового способа получения новых производных хи- нолина, а именно производных фторме- тилхинолина, которые являются промежуточными для получения производных хинолина, активных против малярии и обладающих болеутолящим действием.
Цель изобретения - новый способ получения новых соединений, являющихся промежуточными в синтезе производных хинолина, обладающих ценными свойствами.
Пример 1. 2-Фтордихлорметш1- 8-метил-4-хлорхинолин.
К раствору 3,0 г 2-трихлорметил- 8-метш1-4-хлорхинолина в 45 мл безводного дихлорметана при,-5 - О С и интенсивном перемешивании прибавг ляли сначала 1,5 мл пятихлористой сурьмы и затем по каплям 1,0 мл пя- тифтористой сурьмы. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 4 ч, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого смесь смешивали с 6 мл охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты, вьщеливший ся осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством охлажденного дихлорметана. Фильтрат, объединенный с примененной для промывки жидкостью, сушили, фильтровали и упаривали. В результате получали 2,1 г твердого продукта. После перекристаллизации из гептана получали 1,9 г окрашенного в желтый цвет кристаллического вещества, т.пл. которого составляла 90-94°С. Выход 68,2%.
Аналогичным способом получали 2- фтордихлорметил-4,6,8-трихлорхино- лин, который имел т.пл. 67-72 С.
И р и м б р 2. 2-Хлордифторметил- 8-метил-4-хлорхинолин.
Смесь 3,6 г трехфтористой сурьмы и 0,5 МП пятихлористой сурьмы нагревали при перемешивании до 150 С, перемешивали при указанной температуре в течение 5 мин и затем охлаждали до 115°С..При этой температуре к омеси прибавляли 2,95 г 2-трихлор- метил-8-метил-4-хлорхинолина, после чего производили перемешивание в течение часа при 110-120 С. Непосредственно после этого реакционную смесь выливали в охлажденную льдом концентрированную соляную кислоту и производили экстрагирование хлороформом. Органическую фазу сушили и
5
0
5
0
упаривали. Полученный после упаривания остаток.экстрагировали четыре раза гептаном, используя каждый раз по 50 мл последнего, экстракт фильтровали и упаривали. В результате получали 1,95 г маслообразного вещества, которое через некоторое время закристаллизовывалось. Т.пл. 46-48 С. Выход 74,4%.
Аналогичным способом получали 2- хлордифторметил-4,6,8-трихлорхино- лин, т.пл. которого составляла 32- .
П р и м е р.З. 2-Трифторметил-8- метил-4-хлорхинолин.
С полученной в соответствии с примером 2 смесью 3,6 г трехфтористой сурьмы и 0,5 мл пятихлористой сурьмы вводили во взаимодействие 2,33 г 2-трихлорметил-4-хлор-8-ме- тилхинолина. Проводимое при 150 - 160 С взаимодействие осуществляли в течение 30 мин. После чего реакционную смесь обрабатывали по аналогии с примером 2. В результате получали 1,52 г (78,3%) продукта в форме окрашенной в желтый цвет жидкости, которую можно подвергнуть очистке с помощью перегонки в вакууме. Т.кип. 155-165°С / 18-22 мм рт.ст.
Аналогичным: способом получали:
0
5
0
5
2-трифторметш1-4,6,8- трихлорхинолин 2-трифторметил-4-хлор- хинолин
2-трифторметил-6-метил- 4-хлорхинолин 2-трифторметил-6,8-ди- метил-4-хлорхинолин 2-трифторметил-4,8-ди- хлорхинолин 2-трифторметил-6-бром- 4-хлорхинолин 2-трифторметил-6-фтор- 4-бромхинолин 2-трифторметил-4,6-ди- хлорхинолин
Т.пл, С
71-ГЗ
33-35
66-68
102-104
58-59
93-95
96-98
100,5- 102,5
П р и м е р 4. 2-Трихлорметш1-8- дифторхлорметил-4-хлорхинолин.
Смесь, состоящую из 2 г 2,8-бис- (трихлорметил)-4-хлорхинолина, 4 мл е безводного фтористого водорода и 0,01 мл пятихлористой сурьмы, вводили во взаимодействие в закрытой ампуле из тефлона при 100 С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливали в смесь, состоящую из 100 г льда и кислого углекислого натрия, после чего производили экстрагирование хлороформом (3 X 50 мл). Органическую фазу сушили над сернокислым магнием и затем упаривали. Остаток растирали с петролейным эфиром и затем отфильтровывали. Выход 1,65 г. Т.пл. 71-73°С.
П р и м е р 5. 2-Дихлор-фтор-ме- тил-8-трифторметил-4-хлор-хинолин.
Смесь, состоящую из 1 г 2,8-бис- (трихлорметил)-4-хлорхинолина, 1,5 г трехфтористой сурьмы и 5 мл хлорбензола, нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч и затем охлаждали. Смесь встряхивали сначала с 10 мл 10%-ной соляной кислоты, затем с 10 мл воды, сушили, фильтровали и упаривали. Полученный остаток перекристаллизовы- вали из петролейного эфира. Выход 0,62 г. Т.пл. 69-71°С.
П р и м е р 6. 2-Трихлорметил-8- трифторметил-4-хлорхинолин.
3,98 г 2,8-бис-(трихлорметил)- 4-хлорхинолина растворяли в 10 мл дихлорметана. К раствору при комнатной температуре и перемешивании прибавляли в течение 2,5 ч по каплям смесь 1 мл пятифтористой сурьмы и 40 МП дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем ее смешивали с 50 мл 10%-ной соляной кислоты. Фазы отделяли друг от друга. Органическую фазу промьшали 50 мл воды, сушили над сернокислым натрием и затем упаривали. Полученный после упаривания остаток (4,0 г) экстрагировали три раза горячим гексаном, используя каждьш раз по 50 мл последнего, экстракт фильтровали и упаривали. Продукт перекристаллизовыва- ли из 80%-ного метилового спирта. Выход 2,1 г. Т.пл. 84-86°С.
Пример 7. 2-Дифторхлорметил- 4-хлор-8-трифторметилхинолин.
Смесь, состоящую из 2 г 2,8-бис- (трихлорметил)-4-хлорхинолина, 4 мп безводного фтористого водорода и 0,1 мл пятихлористой сурьмы, выдерживали в течение 40 ч при 150 С, затем выливали ее в смесь, состоящую из 100 г льда и кислого углекислого натрия, после чего три раза производили экстрагирование хлороформом, используя каждый аз по 50 мп последнего. Органическую фазу сушили над сернокислым магнием, а затем отфильтровывали. Полученное вещество (1,2 г) хроматографировали на колонке, заполненной 40 г силикагеля, при применении в качестве элюирующе- го средства 60 мл циклогексана. В результате упаривания идентичных фракций получали 0,2 г 2-фтордихлорметил-4-хлор-8-трифторметилхинолинаи 0,7 г 2-дифторхлорметил-8-трифтор- метил-4-хлорхинолина. Т.Ш1.37-39°С.
П р и м е р 8 2-Дифторхлорметил- 8-трифторметил-4-хлорхинолин.
Раствор 11,8 г 2-трихлорметил- 8-трифторметил-4-хлорхинолина в 30 мл абсолютного дихлорметана охлаждали до -5 С.При температуре (-4) - (-6)°С в течение 40 мин к раствору прибавляли по каплям 1,8 мл пятифтористой сурьмы. Смесь перемешивали при указанной температуре дополнительно в течение 3,5 ч, а затем смешивали с 30 мп охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты. Органическую фазу промывали, 50 МП воды, затем сушипи, фильтровали и упаривали. Остаток (11,1 г) эк- страгировали два раза горячим гептаном, используя каждый раз по 100 мп последнего, после чего гептан отгоняли. В виде остатка получали 8,3 г неочищенного 2-дифторхлорметил-8- трифторметил-4-хлорхинолина. После перекристаллизации из водного метилового спирта получали 6,8 г продукта. Т.пл. 37-39°С.
П р и м е р 9. 2,8-бис-(Трифтор- метил)-4-хлорхинолин.
Смесь, состоящую из 65 г тр.ехфто- ристой сурьмы и 10 мл пятихлористой сурьмы, перемешивали в течение 20 мин при 150 С и затем охлаждали до 60 С. При постоянном охлаждении к реагенту прибавляли 40 г 2,8-бис- (трихлорметил)-4-хлорхинолина. Расплав перемешивали при 60-70 С в течение 5 мин и затем при интенсивном перемешивании вьшивали в 200 мл охлажденного четыреххлористого углерода. Галогениды сурьмы отфильтровывали, органическую фазу промывали холодной соляной кислотой, сушили, фильтровали и затем упаривали. Выход 26,2 г. Т.пл. 40-42 С.
П р и м е р 10. 2,8-бис-(Трифтор- метил)-4-хлорхинолин.
100 МП дихлорметана охлаждали .до -Ю с. К растворителю прибавляли 20 мл пятифтористой сурьмы и непо- сред ственно после этого при температуре от -5 до -10° С по /каплям раствор 40 г 2,8-бис-(трихлорметил)-4- хлорхинолина в 100 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры, после чего смесь смешивали с 700 мл 10%-ной соляной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 мин, фазы отделяли друг от друга, а водную фазу экстрагировали еще два раза ди- хлорметаном, применяя каждый раз по 500 мл последнего. Объединенные органические фазы фильтровали, сушили и затем упаривали. В результате по лучали 32 г окрашенного в коричневы цвет сиропообразного вещества, которое очищали посредством растворения в 600 МП гексана и фильтрования с активированным углем. Выход 22,6 г. Т.шт. 42-44 С.
Пример 11. 2,8-бис-(Трифтор метил)-4-трихлорхинолин.
В герметично закрьшающийся автоклав, снабженный мешалкой н имеющий объем 1 л загружали 398,3 г 2,8-бис- (трихлорметил)-4-хлорхинолина и 250 мл безводного фтористого водорода, а также 20 мл пятихлористой сурьмы. Реакционную смесь при постоянном перемешивании и отдувке газо образного хлористого водорода нагревали до 170-180°С.
Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 36 ч, затем охлаждали, после чего от нее отгоняли фтористый водород. Полученный остаток распределяли между 1 л ди- клорметаиа и 500 мл раствора углекислого натрия. Органическую фазу два раза промывали водой, применяя каждый раз по 100 мл последней, сушили и затем упаривали. Остаток подвергали очистке с помощью перегонки в вакууме. Выход 264,6 г. Т.пл. 45- , т.кип. 148-t52°C/18 мм рт.ст.
Пример 12. 2,8-бис-(Трифтор- метил)-4-хлорхинолин.
39,83 г (0,01 моль) 2,8-бис- (трихлорметш1)-4-хлорхинолина растворяли в 70 мл безводного дихлорметана. Раствор при постоянном перемешивании охлаждали до -5 С. К образовавшейся суспензии при температуре
0
5
0
5
0
0
5
-37°С
Жидкость
5
0
5
от -5 С до 0°С прибавляли по каплям в течение 60. мин 10 мл пятифтористой сурьмы. Смесь при указанной температуре перемешивали дополнительнд в течение 2 ч, а затем смешивали с охлажденной льдом концентрированной соляной кислотой. Фазы отделяли друг от друга. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Полученный остаток после упаривания водой сушили и упаривали. После упаривания остаток (30,6 г) подвергали фракционной перегонке в вакууме. Основная фракция перегонялась при 150- 158 с в вакууме 17-19 мм рт.ст. Дистиллят при стоянии становился твердым. Выход 26.,4 г (88,1%); Т.ПЛ.44- 46°С.
Аналогично получали:
2,7-бис-(трифторметил)- Т.пл.354-хлорхинолин
2,6-бис-(трифторметил)4-хлорхинолин
2,5-бис-(трифторметил)4-хлорхинолин Жидкость
2,8-бис-(трифторметил)4,5-дихлорхинолин Т.пл. 5254°С
Пример 13. Способом по примеру 6 получали следующие соединения: 2-трихлорметил-4-хлар-6-три- фторметилхинолин (т.пл.46-48 С), 2-трихлорметил-4-хлор-7-трифторме- тилхинолин (т,Ш1.70-73 С), 2-три-- хлорметил-4-хлор-5-трифт орметилхи- нолин (т.пл.63-67 С), 2-трихлорме- тил-4-бр ом-8-трифт орметилхинолин (т.пл.73-75°С).
В таблице приведены н-51МР данные для соединения формулы 1,где X - Cf, R - Н. На первом месте после запятой находится все найденное значение отклонения, отнесенное к тетрамеТилсилану в качестве стандартного вещества. В таблице приняты сокращения: S - синглет; d - дублет; q - квартет; b - широкий сигнал; 1 - константа сочетания; верхний индекс (например ) означает число связей, через которые действует сочетание. При гетеронуклеарном сочетании индекс справа внизу указывает на сочетание, например F-H.
Формула изобретения
1. Способ получения производных фторметилхинолина общей формулы 1:
R, - трифторметильный остаток,
хлордифторметильный остаток, дихлорфторметильный остаток или трихлорметильньш остаток;
RJ - атом водорода или галогена, алкильньш радикал с 1-4 атомами углерода или принимает значения, указанные
(
для R
что R, и Rg не могут одновременно представлять собой трихлорметильйые остатки; R, - атом водорода, атом галогена или алкил с 1-4 атомами углерода;
X - атом галогена, отличающийся тем, что производное хинолина общей формулы II
раничением, что R и Rg одновременно не могут представлять собой три- фторметильные остатки, подвергают фторированию фторидом сурьмы (V) в среде растворителя при температуре от -4 С до температуры окружающей среды, фторид сурьмы используют в расчете на заменяющиеся атома хлора производного хинолина общей формулы II в количестве 0,25- 0,38 моля или смесью, состоящей из
тем-ограничением, fr -- ,,,
фторид-хлоридов сурьмы (III) и сурьмы C V), при этом соотношение сурьмы (III) к сурьме (V), составляет 1:1 - 1:5, соотношение фтора к хлору сос- ставляет 0,8-3,0, содержание фтора
20
в реагенте, в расчете на заменяющиеся атомы галогенов, составляет 1,1- 2,8 молярного эквивалента, или фтористым водородом в количестве 2 - 10 молярных эквивалентов в присутствии хлорида сурьмы в качестве катализатора.
где Rj и X имеет указанные значения;
R принимает значения, указанные для В.,, с тем ог
раничением, что R и Rg одновременно не могут представлять собой три- фторметильные остатки, подвергают фторированию фторидом сурьмы (V) в среде растворителя при температуре от -4 С до температуры окружающей среды, фторид сурьмы используют в расчете на заменяющиеся атома хлора производного хинолина общей формулы II в количестве 0,25- 0,38 моля или смесью, состоящей из
-- ,,,
фторид-хлоридов сурьмы (III) и сурьмы C V), при этом соотношение сурьмы (III) к сурьме (V), составляет 1:1 - 1:5, соотношение фтора к хлору сос- ставляет 0,8-3,0, содержание фтора
в реагенте, в расчете на заменяющиеся атомы галогенов, составляет 1,1- 2,8 молярного эквивалента, или фтористым водородом в количестве 2 - 10 молярных эквивалентов в присутствии хлорида сурьмы в качестве катализатора.
2. Способ ПОП.1, отличаю - щ и и с я тем, что катализатор в расчете на производное хинолина общей формулы II применяют в молярном соотношении 0,001-3,5.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения производных хлорметилхинолина | 1983 |
|
SU1516010A3 |
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1991 |
|
RU2034842C1 |
Способ получения триазолилхинолиновых производных или их солей присоединения кислот | 1987 |
|
SU1477247A3 |
Способ получения производных N-деметил-морфинов | 1985 |
|
SU1398776A3 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХЛОРМЕТИЛХИНОЛИНА | 1987 |
|
RU2012560C1 |
Способ получения спиропроизводных пиразоло @ 1,5- @ /1,2,4/-триазинов | 1982 |
|
SU1169539A3 |
Способ получения производных алкилендиамина,их смесей,рацематов или солей | 1982 |
|
SU1246890A3 |
Способ получения производных хлорметилхинолина | 1987 |
|
SU1748645A3 |
Способ получения алкилендиаминов или их фармакологически совместимых солей | 1984 |
|
SU1331423A3 |
Способ получения производных хлорметилхинолина | 1987 |
|
SU1731050A3 |
Изобретение касается производных фторметилхинолина (ПФХ) общей формулы (1): где R, CFj; СС fF,, ; СС ,; R Н или галоген, С,-С -аг1кил или принимает значения, указанные дпя R, с тем ограничением, что R, и R2 не могут быть одновременно R Н, галоген, С,-С4-алкил; Х-галоген - промежуточных продуктов для получения производных хинолина, активньк против малярии и обладающих болеуто- лящим действием. Цель - создание способа получения новых ПФХ. Синтез ПФХ ведут фторированием соответству-: ющего производного хинолина, имеющего вместо R и R заместители R и Rj (R аналогичен R,, но R и Rj не могут быть CF), с помощью SbFj- в среде растворителя при температуре (-4) С до комнатной. SbF. используют из расчета количества замещающихся; атомов хлора в производном хинолине, т.е. 0,25-0,38 моль. Кроме SbF может быть использована смесь фторид- хлоридов Sb (3+) и Sb (5+) при соотношениях Sb(3+):Sb(5+)1: (1-5) и отношении Cf к F 0,8-3,0. Причем содержание фтора в реагенте в расчете на заменяющиеся атомы галогена составляет 1 , 1-2.8 молярного эквивалента. Также для фторирования может быть использован HF в количестве 2-1U молярных эквивалентов в присутствии SbCfj как катализатора. В способе целесообразно использовать катализатор в расчете на произйодное хинолина в молярном соотношении, равном 1:0,001-3,5. Способ обеспечивает выход ПФК 60-78%. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. (S (О со С СО ;о сл сн
7СН,
8CF,
CCtFj
бсг
5СН.CF8,09 d (1 7,6 Гц; 1Н) SH; 7,77 S (Ш) ЗН; 7,68 dd
(Р 7,6 Гц; 1 7,6 Гц; 1Н) 7Н; 7,52 d (b) (I 7,6 Гц; 1Н) 6Н; 3,05 S (ЗН) Me (5)
НCF8,55 S (b) (Ш); 8Н; 8,41 d (I 8,5 Гц; 1Н) 5Н,
7,92 S (1Н) ЗН; 7,91 d (b) (I 8,5 Гц; Ш) 6Н;
НCF, 8,47 dd (Р 8,5 Гц; l 1,5 Гц, 1Н), 5Н; 8,21 dd (b)
(I 7,5 Гц; -I 1,5 Гц; 1Н) 7Н; 7,90 S CtH) ЗН; 7,81 dd (I 8,5 Гц; I 7,5 Гц; 1Н) 6Н
g
НССе 8,62 dd (13 8,5 Гц; I 1,5 Гц; 1Н) 5Н; 8,50 S (1Н)
ЗН; 8,37 dd (Р 7,5 Гц; I 1,5 Гц; 1Н) 7Н; 8,05 dd (Р 7,5 Гц; Р 8,5 Гц, Ш) 6Н
8СЕ CCLF 8,16 d (I 7,5 Гц; 1Н) 5Н, 8,05 d (Ip. Гц,.1Н).
ЗН, 7,93 d Г 7,5 Гц, 1Н) 7Н
8CF,
8,62 dd (b) (V 8,5 Гц; I 1,5 Гц;1Н) ЗН; 8,42 dd
q (13 7,5 Гц, I 1,5 Гц; itn 0,7Гц, 1Н) 7Н,
8,25 dd (IP-H 0,73 Гц, Ш) ЗН; 8,05dd q (Р 7,3 Гц; V 7,5 Гц; 0,7 Гц) 6Н
ЯМР снят в CDCtg.
Редактор И.Шулла
Составитель Г.Жукова
Техред Л.Сердюкова ; Корректор М.Самборская
Заказ 905/63Тираж 372Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4
Способ получения дифторхлорметана | 1974 |
|
SU513963A1 |
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
Видоизменение прибора для получения стереоскопических впечатлений от двух изображений различного масштаба | 1919 |
|
SU54A1 |
Авторы
Даты
1987-03-23—Публикация
1983-12-09—Подача