Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1980 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/24 C07D501/60 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение относится к способу получения новых производных цефалоспорина, которые обладают улучгценным спектром действия и могут найти применение в медицине. Способ основан на известной в органическо химии радикальной реакции ацеталей с N-бром сукцинимидом 1. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на организм. Поставленная цель достигается предлагаемы способом получения производных цефалоспори общей формулы ВгСНгСонн где пунктирная линия обозначает двойную связь в положениях 2-3 или 3-4; Rt - Cj-Cfi алкил или С -СбГалоидалкил R2 - фенокси, фенил, 2-тиенш1 или 3-тиенил:ЦЕФАЛОСПОРИНА Вз - атом водорода, бензгидрил, п-нитробензил, Cj-Cg -алкил, 2,2,2-трихлорзтил, п-метоксибензил, 2-йодэтил; q - 1 или О, при условии, что когда q I, двойная связь находится в положении 3,4f заключающимся в том, что соединение общей формулы BzdHzdONH-, I J -y., 0т OBu dOORj где пунктирная линия обозначает двойнзто связь в положениях 2-3 или 3-4, Rj и q имеют указанньте значения, RS имеет указанные значения, кроме атома водорода, R4 и RS - С; -te R4 и RS, взятьге вместе с -(JH алкил или функций, образуют диоксолан формулы (CJHzJK 373 где а-г независимо - метил, водород или этил, причем а-г, вместе взятьте, содержат не более четьтрех атомов углерода, к О или 1, подвергают взаимодействию с N-бромсукцикими дом в присутствии азобисизобутиронитрила в инертном апротонном органическом растворителе при 40-80° С и выделяют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты или ее эфира. 5.at: Примером конверсии ацёталя В эфир , дли циклических и ациклических ацетальпроизводных является следующая схема , да- СОБвЧ-КдВг - -bdHzcjHzBr NBC-N-бромсукшшимид. Окисление ациклических ацеталей с NBC дает эфиры, произво.цные от спирта, который применяется при получении ацёталя. Таким образом, в результате окисления диметилацеталей 1троисходит образование метилзфира. Подобным образом дизтилацетали окисляют в зтилзфиры. Циклические зтиленацетал окисляют NBC с получением 2-бромалкилэфиров. В Частности этиленадетали или замещенные этиленацетали, например производные lj -алкандиолов, как 1,2-щ опандиола, кодвертируют в соответствующий 2-бромалкилэфир, например 2-бромзтилэфи или 2-бромпропилзфир. С другой стороны, ацетальпрошводные от альдегидов и 1 -алкандио яов, например 1,3-про1йндиола, конвертируют в 3-бромалкилэфиры при обработке NBC. В общем, окисление ацёталя происходит гутем реакции ацетальпроизв одного с 1,0-1,2-молярными эквивалентами N-бромсукцинимида в присутствии инициатора свободного радикала в инертном органическом растворителе гфи 4080°С. Подходящими инертными органическими растворителями являются углеводородь, например бензол, толуол или хлорбензол, или галогенсодержащие углеводороды, в частности хлор С(5держагцие углеводороды, например хлороформ, меткленхлорид, 1н2-дихлорметан, и подобные растворители. Венэол является предпоч тительным растворителем для фазы окисления ацёталя. Реакция 1 едпочгигельно протекает в присут ствии подходящего иншщатора способного радакала, как азосоединення, например азобисизобутиронитрила, который является предпочтт-ельным инициатором радикала для фазы окисления ацёталя. Он гфимепяется только В самых незначительных количествах, например достаточно 0,01 ммоля азобисизоб тиронитрила для свободного радикального окисления 26,8 ммоля бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)3-(13-Диоксалонш1-2)-2-цефем-4-карбоксилата 29,5 ммолями N-бромсзтсцинимида в бензоле при нагревании с обратным холодильником в бензгидрил-7- (2-тИенилацетамидо) -3- (2-бромзтоксикарбонш1)-2-цефем-4-карбоксилат. Реакция полностью заверщается примерно через 15 мин - 2 час в зависимости от растворителя, вида ацёталя и температуры. Как правило, при предпочтительных температурах реакции окисление заверщается через 15-30 мин. ПреДпЬчтительные условия и технология получения дизфиров 7-ациламиноцефем-3,4-дикарбоновой кислоты приводятся в описании получения 4 -нитробензил-7-(2-тиенилацетамидо)-3- (2-бромпропоксикарбонил) -З-цефем-4-карбоксилата из соответствуюпдего 3-формилцефемпропиленциклического ацёталя. Смесь 5 ммоля 4- нитробензил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (4-метил1,3-Диоксоламнл-2) - 3-цефем-4-карбоксйлата, 5,5 ммоля N-бpo Icyкцинимидa и 0,005 ммоля азобисизобутиронитрила в 200 мл бензола нагревают с обратным Холодильником 20-25 мин. затем охлаждают и выпаривают досуха. При хроматографии полз енной смеси .продукта на силикагеле с применением толуола - этилацетата идентифицируют 4-нитробензил-7-(2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромпроп6ксикарбонил) -3-цефем-4-карбоксилат. Диэфиры 7-ациламиноцефем-3,4-дикарбоновой кислоты являются промежуточными для получения биологически активных 3-цефемсоедине3,4 -Дикарбоксицефемдиэфирпроизводные можно превратить непосредственно в биологически ак1гивные соединения путем а) преобразования в 3-цефемпрошводное (если дизфир является 2-цефем) и б) удалением защитной группы у С-4 эфира карбоновой кислоты, удалением защитной группы эфира С-3 карбокси или удалением обеих защитных групп эфира. Перегруппировку 2-цефемпроизводных в соответствующие 3-цефемсоединения проводят путем окислительно-восстановительной реакции. Этот тгрЬцесс протекает вначале окислением 2-цефемсоединения при помощи, например, м-хлорпербегоойной кислоты с получением соответствующего 3-цефем-1-Ьксй1 онзводного, которое затем восстанавливают трехвалентным соединением фосфора, например трибромидом фосфора или трюшоридом фосфора, предпочтительно с применением диметилфоргуимида в качестве растворителя. Эта фаза перегруппировки может гроисходить на любой стадии способа получения активных соединений. Предпочтительно конверсию

2-цефем в 3-цефем проводят на той стадии процесса, где 2-цефемсоединение не имеет свободной ,карбокси- или аминогруппы.

Диэфиры 7-ациламино- 3-цефем-3,4;дикарбоновой кислоты, полученные непосредственно от 3-цефешцетальпроизводных илн 2-цефемацетальпроиэводных и последовательно изомериэованные в 3-цефем, ксивертируют в биологически активные соединения путём а) деэтерификацш одной или обеих групп эфира карбоневой кислоты или б) деэтерификации С-4 эфирной группы после деэтерификации функций С-3 эфира.

Расщепление части эфира в С4 в свободную 4-карбоксильную функцию проводят в эависимости от защитной группы эфира. На1ример бензгидрил, трет-бутил и п-метоксибензил можно удалить путем обработки кислотой, например трифторуксусной, обычно в присутствии стабилизатора карбонилиона, например анизола. Деэтерификацию 2Д,2-трихлорэтш1эфира и 2-йодэтилэфира проводят путем обработки цинком и кислотой, например муравьиной, уксусной или соляной. Расщепление защитной группы п-нитробензилэфира проводят путем гидрогенизации эфира в присутствии палладия, родия или им подобных, во взвеси или на носителе, например сульфате бария, угле, кремнеземе.

Группа 2-бромалкилэфира в положении 3 . может быть расщеплена непосредственно цинком и уксусной кислотой с получением соответствующего 3 - карбоксицефемсоединения. Предпочтительно, однако, вначале группу 2-бромалкилэфира конвертировать в соответствующий 2-йодалкилэфир, который затем . расщепить карбоновой кислотой путем обработки 5-15 эквивалентами цинка и избытком уксусной кислоты при 0-5°С. 2-Йодалкилэфиры получают из 2-бромалкилэфиров путем реакции с 1,0-1,1 эквивалентами йодида натрия в ацетоне при 30-40° в течение 15-20 ч. Эта известная конверсия происходит с высоким выходом дая 2-бромалкилэфира, например 2-бромэтилэфи ра; выход 2-бромалкилэфира, например 2-бром -н-прошшэфира, обычно значительно ниже.

Деэтерификацию 3- (2-бромэтоксикарбошш)-группы вышеуказанного 3,5-дикарбоксицефемдиэфира проводят в две стадии: 1) кшверсйя в соответствующий йодэтилэфир путем реакции диэфира с 1-5 эквивалентами йодида натрия в ацетоне при 35° в течение 16 ч; 2) восстановительное удаление полученной йодэ1илгрупга например, путем реакции примерно с 10 эквивалентами цинкового порошка в смеси уксусно кислоты и диметилформамида 1фи О С в течение примерно 1,5 ч. Характеристикой многих полученных таким образом эфиров 3-карбоксицефем-4-карбоновой кислоты является растворимость соответствующих солей натрия в органических растворителях; кислоты Не экстрагируют из этилацетата раствором бикарбоната натрия. Это качество целесообразно использовать при получении эфиров, тиоэфиров, амидов и других производных З-карбоксигруппы, как описано Ю1же.

7-Ациламид-3-цефем-3,4-дикарбоиовые кислот могут быть получены из цефёмдиэфиров, имеющих обе эфирные группы, способные к деэтерификации при обработке Цинком и уксусной кислотой. Таким образом, когда 2,2,2-трихлбрэтил-7-(2-тиенш1ацетамидо)-3-(2-бромэтоксикарбонил)-3-цефем-4-карбоксш1ат вступает в реакци примерно с 10-20 эквивалентами порошка цинка в ледяной уксусной кислоте или смеси уксусной кислоты и сррастворителя, например диметилформамида, 1голучают 7-(2-тиенилацетамидо)-3-цефем-3,4-дикарбонов)то кислоту. Также цефемдаофиры, имеюшче ,)3-йодэтил или л-нитробензилэфир в С-4 и |3-бром(ш1И йод) алкилэфирные группы в С-3, при схрднь1х условиях реакции конвертируют в соЬтветствутощис цефем-двухосновные кислоты. Замещенные 2-цефемдиэфиры можно деэтерифицировать с получением непосредственно соответствующих 2-цефем-3,4-дикарбоновых кислот.

Альтернативно, цефем-3,4-дикарбоновые кислоты можно получить из эфиров 7-ациламино-З-карбокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании вьплеуказанных способов для удаления С-4 защитных групп эфиров карбоновой кислоты. Например, бенэгидрил 7- (2-тиенилацетамидо -3-карбокси-3-цефем-4-карбоксилат когаертируют в 7-(2-тиенилацетамидо) -3-цефем-3,4-дикарбопов)то кислоту путем обработки при помощи трифторуксусной кислоты в присутствии анизопя при О С

Пример А. Бензгищ)ИЛ-7-(2-тиенилацетамидо) -3-формил-2-цефем-4-карбоксилат.

К шламу 23,6 г (67 ммоль) 7-(2-тиенилацетамидо) - 3 -оксиметил- 2 -цефем-4 -карбонов ой кислоты в 500 мл этилацетата добавляют по каплям раствор 19,4 г (0,1 моль) дифенилдиазометана в 50 мл этилацетата. Реакционную смесь подвергают нагревании) с обратным холодильником 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме досуха. Остаток промьтают 1 л (1:1) смеси этилэфирпетролейный эфир с получением 33 г (94,2% выход) розового твердого вещества - бензгидрил-7- (2-тиёнилацетамидо) -З-оксиметил-2-цефем-4-карбоксилата.

К перемешаниому раствору бегогидрилэфира в 1 л ацетона добавляют по каплям 33,6 мл (76 ммоль, 1,2 экв) хромовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 мин. 35.мл иэопрогшлового спирта добавляют и смесь перемешивают еше 5 мин.

7.73

Реакционн -ю смесь выпаривают в вакууме до малого объема и экстрагируют этилацетатом (2x400 мл). Органические экстракты собирают и последовательно промывают водой (4 раза), раствором бикарбоната натрия, водой, 1 и. HCf и раствором хлорида натрия, а затем сушат. При выпаривании в вакууме досуха получают 313 г (95,4%) сырого, бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-3-формил-2-цефем-4-к рВоксилата, который очищают кристаллизацией из толуола (43% выход) или хроматографией на силикагеле (50 г) с применением бензолэтилацетатградиента (22 г,62% выход). Продукт перекристалли овывают из метиленхлоридз-гексана с получением белых игл (т.пл. 149-150 С).

ИК(СНСез): 1785 (/3-лактам С-0), 1680 (амвд С-0 и 2830 ) формил С-0

Пример Б. Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо) -3- (13-ДИОксаланш1-2-) -2-цефе уГ-4-карбоксилат. ,,

21 г (41,5 ммоль) бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо) -3-формил-2-дефем-4-карбоксилата смешивают с 11,6 мл (0,2 моль) этиленгликоля и 0,197 г (1,04 ммоль) моногидрата толуолсульфоиовой кислоты в 500 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником 10 ч и йсПользовашем сосуда Дина-Старка (1,5 мл собранной воды), охлаждают it выпаривают в вакууме досуха. Продукт помещают в этилацет и последовательно промьшают раствором бикар боната натрия (2 раза), водой (2 раза) и раствором натрийхлорида и последовательно сушатПри выпариваний в вакууме досуха получают тфодукт, который подвергают хроматографии на 40 г силикагеля с использованием смеси бензол-этилацетат. При кристаллизацго очищенного продукта из меткленхлорида-гексана получают 15,07 г (64,2%) бензгидрил-7-(2-тиеииладетамидо) -3- (13-ди6ксолашш) -2-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветных игл;

т.пл. 142-143 С ИК(СНСез); 1780 см- Д-лактам С-0).

Пример В. Метил 7-(2-тиенилацетамидо) -3- (13-Диоксоланил-2-) -2-цефем-4-карбоксилат. - . .

339 мл (15 ммоль) раствора хромовой

кислоты добавляют по каплям к охлажденному

раствору 3,54 г (10 ммоль) 7-(2-тиенилацетамидо)-3-окси-метил-2-цефем-4-карбоновой кислоты и 250 мл ацетона. Смесь оставляют для взаимодействия на 6 мии, затем добавляют 3 мл изопропилового спирта и 300 мл этилацетата. Затем смесь промывают: водой (4 раза) и рассолом, затем сугшт над сульфатом натрия. При выпаривании полученного раст вора досуха получают 2,83 г (81%) бледножелтой пены. Продукт растворяют в этилацетате и обрабатьгоают избытком диаэометана. Избыток шазометана разрушзют уксусной кис8

лотой и реакционную смесь промывают раствором бикарбоната натрия (2 раза) и рассолом, а затем сушат над сульфатом натрия. При выпариетнии в вакууме досуха получают 2,085 г пены. Продукт смешивают с 11,2 мл (0,2 моль) этилейгликоля и 0,475 г (2,5 ммоль) моногидрата толуолсульфоиовой кислоты в 100 мл бензола. Полученную смесь тгревают с обратным холодильником 1ри использовании сосуда Дина -Старка в течение 1,5 ч, К реакционной смеси добавляют этилацетат и раствор последовательно промьшают водой (4 раза), раствором бикарбоната наТрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании в вакууме получают 1,9 г желтой пены, которую подвергают хроматографии на силикагеле с применением смеси бензол-зтилацетат с получением 0,975 г (24%) метил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (13-Диоксоланил-2)-2-цефем-4-карбоксилата в виде белых кристаллов. При перекристаллизации из смеси ацетон-гексан полздиют белые иглы (т.пл.169170°С).

Пример 1. Бензгидрил- -(2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбошш)-2-цефем-4-карбоксилат.

15,07 г (25,8 ммоль) бензгидрШ1-7-(2-тиенилацетамидо) -3- (13-ДНоксоланий-2) -2-цефем-4-карбоксилата смешивают с 5,25 г (29,5 ммоль) N-бромсукцинимида и 36,5 мг (0,25 ммоль 0,01 зкв) азобисизоб}пгиронитрила в 1200 мл бензола. Смесь кипятят с обратным холодильником 20 мин, охлаждают и выпаривают в вакууме досуха с получением темного гфодукта. Хроматография на 30 г силикагеля с применением смеси толуол-зтилацетат дает 7,61 г (44,4%) бензгидрил-7- (2-тиенш1ацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил)-2-цефем-4-карбоксилата; т.пл. 129130°С.- ИКССНСВз) : 1785 см (-лактам С-0) .

Пример 2. 7-(2-Тиешшацетамидо)-3- (2-бромэтоксикарбонш1) -З-цефем-4-карбоновая кислота.

К 81 мг (0,126 ммоль) ьхлажденного раствора бёнзгидрил-;7-(2-тиенилацетамидо)-3- (2-бромэтоксикарбонил) -З-цефем-4-карбоксилата в 1 мл анизола добавляют 3 мл трифторуксуспок кислоть. Смесь оставляют дЛя смешивания без охлаждения на 6 мин. Добавдяют 50 мл н-гептана и всю смесь восстанавливают в вакууме примерно до 8 мл. При добавлении 5 мл н гептана к выпавшему осадку получают белое твердое вещество, которое отфильтровываютОстаток растворяют в ацетоне и полученную смесь выпаивают до малого объема. Остаток помещают в отдельнз о при помощи этклацетата и экстрагируют дважды водным бикарбонатом натрия. Водные экстракты смешивают и расслаивают этилацетатом и подкисляют

1 н, соляной кислоты, органический елок отделяют, промывают рассолом, сутиат над безводным сульфатом натрия, выгаривают в вакууме досуха с получением 51 мг (85%) 7 2-тиенилацетамидо)-3-(2-бромэтоксикарбонил)-3-цефем4-карбоновой кислоты в виде твердого белого вещества.

Пример 3. Метил- -(2-тненилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -2-цефем-4-карбоксилат.

Повторяют технологию примера 1, но в качестве исходного материала используют метил-7- (2-тиенилацетамвдо) -3 - (1,3-диоксоланш1-2) -2-цефем-4-карбоксилат вместо соответствующего бензгидрилэфира с получением продукта с 42-60%-ным выходом.

При м е р 4. 7-(2-Тиенилацетамидо)-3-метоксикарбонил-З-цефем-4-карбоновая кислота.

. К 0316 г (0,579 ммоль) охлажденного (5°С) шлама бензгидрш1-7-(2-тиенияацетамидо)-З-метоксикарбонил-З-цефем-4-карбоксилата в 5 мл анизола добавляют 5,0 мл холодной трифторуксусной кислоты. Растворяют твердый осадок и полученный бесцветньш раствор неремешивают с охлаждением 10 мин, после чего добавляют 50 мл гептана. Полученный раствор вьшаривают в вакууме до малого объема с выпадением белого твердого вещества. Это твердое вещество фильтруют и затем растворяют в ацетоне. Раствор ацетона вьшфивают в вакууме досуха.

Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор экстрагируют, трижды холодным раствором бикарбоната натрия. Водные экстракты собирают, расслаивают этилацетатом и подкисляют 1 н.НСЕ. Органический слой отде-1 ЛЯЮ1, промьшатот рассолом, cjmax над сзтьфатом натрия. При вьшаривашш в вакууме досуха получают 0,214 г (97%) 7-(2-тиешшацетамидо) -3-метоксйкарбонил-З -цефем-4-карбон6вой кислоты.

Пример 5. 7-(2-Тиеншгацетамвдо)-3- (изопропоксикарбонил) -5-цефем-4-карбоновая кислота.

Бешгидрил-7- (2-тиенш1ацетамвдо) -3- (изопропоксикарбонил) -З-цефем-4-карбоксилат деэтерифицируют 8%-ной смесью трифторуксусной кислоты и анизола по примеру 4 с получением названной кислоты в виде белого твердого вещества.

Пример б. 7-(2-Тиешшацетамидо)-3(н-пропоксикарбонил)-З- цефем-4-карбоновая кислота.

Бензгидрил-7- (2-тиенш1ацетамидо) -3- (н-щ)Опоксикарбонил) -З-цефем-4-карбоксилат дезтерифицируют 65%-ной смесью трифторуксусной кислоть и анизола по примеру 6 с получением

названной кислоты в ввде твердого белого вещества.

Пример 7. Бензгидркл-7-(2-тиештацетаАшдо)-3-метоксикарбонил-2-цефем-4-карбокснлат.

0,77 г бензгидрил-7-(2-тиенш1ацетамидо)-3-диметоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат обрабатьшают 0,27 г N-бромсукцинимида и 2 г азобисизоб}тироннтрнла в 50 мл сухого бензола. Реак1шонную смесь кипятят 30 мин, 1фодук хроматографируют на сшшкагеле в системе растворителей толуол-этилацетат. Получают 0,1-5 г бензшдрил-7- (2-тиеннлацетамидо) -3-метоксикарбонш1-2-цефем-4-карбоксш1ата.

Пример 8. БензгидрШ1-7- (2-тиенилацетам1-До) -3- (2-броштоксшсарбоннл) -3-цефем-4-карбоксилат-1-оксид.

Следуя методике примера 1, 0,25 г безгвдрил -7- (2-тиеннлацетамидо) -3- (13 -дирксолан: . -2-ил) -З-цефем-4-карбсксилат -1 -оксида: обраба; тывают 0,084 г N-бромсзтсциннмида и 1 мг азобисизобутиронитрила в 30 мл бензола, осторожно нагревают при температуре кипения 60 мин и затем 15)омьтают из реакционной колбы дихлорметаном, выпаривают досуха . под вакуумом, поглощают толуолом и хроматографируют на сгоппсагеле в Системе толуол и затем этилацетат-толуол (1:1). Сырой щюдукт перекристаллизовьшают из системы дихлорметан-гексан и получают 76 мг бензгидрил-7-(2-тиенилацетамвдо)-3- (2-бромзтоксикарбонш1)-3-цефем-4-карбоксилат-1- оксида, т.пл. 214С (разложение).

Вычислено,% С 52,99; Н 3,83 Найдено,%: С 52,73 ; Н 3,84

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

)

Rz iHaCJONH

СООЕэ

где пунктирная линия обозначает двойную связь в положениях 2-3 или 3-4.

RJ - С,-Сб -алкил или Cj С -галоидалкнл,

R2 т фенокси, фенил-, 2-тиенил или 3-тиенил, Из - атрм водорода, беизгидрил, п-нитробснзил, С1-4:б-апкил, 2,2,2-трихлорэтил.

п-метоксибензил, 2-йодзтил, II ;.... q - I или О, при условии, что когда , двойная связь находится в положении 3-4, отличающийся тем, что соёДийёШе общей формулы Кг НаСокн где пунктиртя лию1Я обознрает двойную связь в полрже11иях 2-3 или 3-4, Rj и q имеют указан ные зшчения, Нз имеет указанные значения, кроме атома водорода, R4 и Rg Cj.-fc -алкил. или Пд и RS, взятые вместе с -CJlT цией, образуют диоксолан фЬрмулы 0--4-Сн(Снг) где а,б,в и г независимо - метил, водород или этил, причём а, б, в и г, вместе взятые, содержат не более четырех атомов углерода, к О подвергают взаимодействию с М-бромсукцинимидом в щ исутствии азобисизобутиронитрила в инертном а протонном органическом растворителе при 40-80° С и выделяют целевой гродукт в виде свободнЬй 4-карбоновой кислоты или ее эфира. Источники информации, принятые во внимание rtpn зкспертизе 1. Злотский С.С- Некоторые реакции и свойства 1,3-диоксанов. Автореферат, М., 1973, с.12.