1цествляться в отсутствии растворителя, предпочтительно проводить ее в среде растворителя, поскольку максимальный выход карбамата получается имешю в этих условиях. В каче.стве растворителя можно использовать метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид и аналогичные. После завершения реакции реакционную смесь выливают в холодную воду или лед, продукт выделяют из среды растворителя путем уиаривания. 3-Карбамоилоксиметилцефалоспоривовое соединение, имеющее защищенный карбоксизаместитель, можно затем вводить в реакцию отщепления блокирующей группы и получать свободное карбоксисоединение. Пример 1. 3-Карбамоилокспметил-7-(2тиенилацетамидо)-3-цефем -4-карбоновая кислота. К 10 мл метиленхлорида, содержащего 520 мг бензгидрилового эфира З-оксиметил-7(2-тиенилацетамидо)-3-цефем - 4-карбоновой кислоты, охлажденного до 0°С, добавляют 121 мг коллидина. К данному раствору медленно добавляют 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 80 мг карбамоилхлорида. После перемещивания при 0°С в течение 1 ч смесь выливают на лед и органическую фазу отделяют, последнюю затем промывают водой, сущат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают бензгидриловый эфир-3-карбамоилоксиметил - 7(2-тиенилацетамидо) - З-цефем-4 - карбоновой кислоты. Холодный раствор бензгидрилового эфира, полученный таким образом (100 мг), 1 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0°С в течение 35 мин. К данной реакционной смеси затем добавляют 50 мл четыреххлористого углерода, полученную в результате смесь концентрируют досуха. Остаток растирают с гексаном, затем гексан удаляют с помощью декантации. Данный остаток растворяют в 10 мл этилацетата и раствор концентрируют до 1 мл. К раствору добавляют диэтиловый эфир, вызывая осаждение З-карбамоилоксиметил-7- (2-тианилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую очищают с помощью кристаллизации из смеси диэтилового эфира и этилацетата. Бензгидриловый эфир З-оксиметил-7- (2-тиенилацетамидо) -З-цефем-4-карбоновой кислоты, используемый в качестве исходного вещества в данном примере, получают нагреванием бензгидрилового эфира 7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых. Бензгидриловый эфир 7-(2тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты получают при взаимодействии 7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты с дифенилдиазометаном в этилацетате. Пример 2. З-Карбамоилоксиметил-7-метокси-Ур- (2-тиенилацетамидо) -З-цефем-4- карбоновой кислоты. К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 650 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7-метокси-7р-(2- тиенилацетамидо) - 3-цефсм-4-карбоновой кислоты, охлажденного до 0°С, добавляют 121 мг коллидина. К данному раствору добавляют медленно 10 мл метиленхлорида, содержащего 80 мг карбамоилхлорида. После перемещивания в течение 1 ч при 0°С смесь выливают на лед, органическую фазу отделяют и промывают водой, сущат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают бензгидриловый эфир 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7р(2-тиенилацетамидо)-3-цефем - 4-карбоновой кислоты. Холодный раствор бензгидрилового эфира (136 мг) и 1 мл анизола перемещивают с 0,55 мл трифторуксусной кислоты при 0°С в течеиие 0,5 ч. Летучие вещества удаляют под высоким вакуумом, и иродукт иерекристаллизовывают из этилацетата, получая 3-карбамоилоксиметил - 7-метокси-7р-(2-тиенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновую кислоту, т. пл. 165--167°С. Аналогичным путем бензгидриловый эфир З-оксиметпл-7-метокси -7р-ацетамидо-3-цефем4-карбоновой кислоты и бензгидриловый эфир З-оксиметил-7-метокси - 7р-(2-фурилацегамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты превращают в 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-71р-ацетамидо-3-цефем - 4-карбоновую кислоту и 3карбамоилоксиметил-7-метокси - 7р-(2-тиенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновую кислоту соответственно. Исходные вещества получают нагреванием бензгидриловых эфиров 7-метокси-7р- (2-тиенилацетамидо)-, ацетамидо-, или 7-метокси7р-(2 - фурилацетамидо) - цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых. Альтернативно процесс можно осуществлять сначала подвергая взаимодействию спирт с фосгеном с последующим добавлением аммиака к полученной реакционной смеси. Пример 3. З-Карбамоилоксиметил-7-метокси-7р-(2-фурилацетамидо) - З-цефем-4-карбоновая кислота. К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 634 мг бензгидрилового э(фира 3-оксиметил-7-метокси - (2-фурилацетамидо)-3 - цефем-4-карбоновой кислоты, охлажденного до 0°С, добавляют 121 мг коллидина. К охлажденному раствору медленно добавляют раствор 99 мг фосгена в 5 мл метиленхлорида, при этом температура поддерживается 0°С, затем к реакционной смеси медленно добавляют раствор 35 мг аммиака в бензоле, т.0-5°С. После перемещивания при О-5°С в течение 1 ч смесь выливают на лед, органическую фазу отделяют, промывают водой, сущат над сульфатом магния, а затем упаривают при пониженном давлении, получая бензгидриловый эфир З-карбамоилоксиметил-7 - метокси-7р-(2фурилацетамидо) -З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Холодный раствор бензгидрилового эфира (120 мг), 1,1 мл анизола перемешивают с 0,55 мл трнфторуксусной кислоты при 0°С в течение 0,5 ч. Раствор затем упаривают под высоким вакуумом и продукт кристаллизуют из этилацетата, получая 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7;р - (2-фурилацетамидо)-3- цефем-4-карбоновую кислоту (т. пл. 156-161°С).
Процесс согласно изобретению можно также осуществлять при использовании свободной кислоты или ее соли вместо цефалоспоранового эфира, хотя обычно предпочитают использовать эфир, поскольку при оптимальных условиях получают оптимальные выходы целевого продукта.
Формула изобретения
Способ получения 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов общей формулы
Тч. и B,NH-(
-CHnOCONIU
N.
COGli
где Ri - ацето-, фурилацето- пли тиенилацетогруппа; R2 - водород или метоксигруппа; R - водород или OR - эфирная группа, на основе 3-оксиметилцефалоспорина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 3-оксиметилцефалоспорин подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом в присутствии третичного амина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии коллидииа.
