пературе с последую цим кислотным гидролизом полученного продукта и в случае, когда Rj в формуле 1 водород, деэтерификацией блокирующей группы.
По предлагаемому способу спирты превращаются в соответствующие карбамоилоксисоединения по реакции спирта с триорганосилилизоцианатом с последующим замещением подвижной триорганосилильной группы водородом.
Первую стадию процесса, а именно приготовление промежуточного N -триметилсилилкарбамоилоксисоединения, осуществляют путем контактирования (, спирта с изоцианатом предпочтительно в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид и аналогичные. Предпочтительно осуществлять реакцию в безводных условиях и иметь, по крайней , мере, эквимолярное количество изоцианата для получения максимальных выходов требуемого промежуточного продукта. Обычно реакцию ведут при , желательно при комнатной температуре. Конкретные условия ведения данного процесса зависят от того, какой спирт подвергают реакции. Удаление защитной группы и ее замещение водородом легко осуществляют кислотным гидролизом.
Если цефалоспорин, используег-шй в реакции, содержит заместители/ которые взаимодействуют с изоцианатом, такие как оксигруппы или аминогруппы, эти заместители, блокируют или защищают такими группами, как тритил, третичный -бутилоксикарбонил, N -трихлорэтоксикарбонил к аналогичные, и удаляют после введения карбамоилоксигруппы. Например 7-тритиламиноцефалоспорановая кислота взаимодействует с ацетилэстеразой цитрусовых, давая 7-тритиламинадесацетилцефалоспорановую кислоту, которая после реакции с изоцианатом и гидролиза продукта реакции дает 3-карбамоилоксиметильное соединение. Удаление защитной тритильной группы методами известными в данной области, дает З-карбамоилоксиметил-7-аминодесацетилцефалоспорановую кислоту, которую можно ацилировать с помощью известных методов, получая 3-карбамоилоксиметилдесацетилцефалоспорины
3-Оксиметил-7-ациламино-3-цефем-4-карбоновая кислота и соответствующие соединения, имеющие заместителем в положение 7 метоксигруппу вместо водорода, могут превращаться в соответствующие 3 карбамоилоксиметилцефалоспо риновые соединения с помощью предлагаемого процесса.
При осуществлении данного процесса карбоксигруппу цефалоспоринового соединения .блокируют или защищают путем образрвания подходящего производного, которое может легко расщепляться без вредного воздействия на / -лактамное кольцо. Обычно предпочитают блокировать карбоксизаместитель путем образования подходящего сложного эфира. Примерами таких эфиров являются бензиловый, бензгидриловый, метоксиме- . тиловый, П -нитрофениловый, триметилсилиловый, трихлорэтокси-, П -меггвксибензиловый, фталимидметиловый и сукцинимидметиловый сложные эфиры. Эти эфиры можно расщеплять извеётными методами, получая свободную кислоту.
Пример. 3-Карбомоилоксиметил-7-метокси-7- jb -(2-тиенилацатамидо) -3-цефем-4 карбоновая. кислота . . К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 650 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-7-метокси-7 - f5 -(2-тиенилацатамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, добавляют по каплям 115 мг N-триметилсилилизоцианата. Полученную в результате реакции смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, а затем выливают на лед и подкисляют до рН 5 разбавленной соляной кислотой. Слои разделяют и органическую фазу отделяют и сущат над
сульфатом магнии. После удаления растворителя при пониженном давлении получают бензгидриловый эфир 3-карбамоилоксиметил-7--метокси-7- р -{2-тиенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты. ;
Холодный раствор бензгидрилового эфира З-карбамоилоксиметил-7-метокси 7- jb -(-2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (136 мг) в 1,1мл
анизола перемешивают с 0,55 мл трифторуксусной кислоты при О °С в течение 30 мин. Летучее вещество удаляют под высоким вакуумом и продукт перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл. 165167С.
Аналогично бензгидриловый эфир 3-оксиметил-7-метокси-7-р-ацетиламидо-2-цефем-4-карбоновой кислоты и бензгидриловый эфир З-оксиметил-7-метокси-7- 1 - (2-фурилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты превращают в 3-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- -ацетамидо-З-цефем-4-карбоновую кислоту и З-карбамоилоксиметил-7-метокси-7- Р(2-фурилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновую кислоту (т.пл. 156-161 С) соответственно.
Исходные вещества приготавливают с помощью инкубирования бензгидриловых эфиров 7-метокси-7- р-(2-тиенилацетамидо), ацетиламидо- или (2-фурилацетамидо) цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых в соответствии с приемами, хорошо известными в данной области.
Пример2. 3-Карбамоилоксиметил 7- - (2-тиенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновая кислота.
Аналогично примеру 1 эквивалентное количество метоксиметилового эфира З-оксиметил-7- fi -(2-тиенилацетамидо)--З-цефем-4-карбоновой кислоты вводят ,в реакцию с триметилсилилизоцианатом в результате чего получают метоксимет тиловый эфир З-карбамоилоксиметил-7-( (2-тиенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Суспензию метоксиметилового эфира (920 мг) в 9,2 мл метанола, содержащую 10%-ный раствор соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, затем добавляют холодный раствор 1,65 г бикарбоната натрия в 40 мл воды и чистый раствор концентрируют до объема 30-35 мл при комнатной температуре и пониженном давлении. Водный раствор затем экстра гируют этилацетатом и органический слой удаляют. Водный слой охлаждают до , заливают этилацетатом ,(40мл и рН доводят до 1,8 холодной 10%-ной соляной кислотой при перемешивании. Слои разделяются, этилацетатный слой промывают ледяной водой. Водный слой и промывные воды объединяют и переэкстрагируют этилацетатом (2x20 г-от) . Второй этилацетатный экстракт промывают дважды холодной водой, а затем объединяют с первым экстрактом. Растворитель упаривают досуха и сушат до постоянного веса, получают 3-карбамои оксиметйл-7- (2-тиенилацетамидо)-З-цефем-4-карбоновую кислоту. Исходное вещество приготовляют инкубированием метоксиметилового эфира 7- Р-(2-тиенилацетамидо)цефелоспарано вой кислоты с ацетилэстеразой цитрусо вых известными приемами. Метоксиметиловый сложный эфир готовят этерификацией ди-(циклогексил)аминовой соли 7- р-(2-тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты хлорметилметиловым эф ром в безводном растворе метиленхлори да, который после упаривания растворителя дает требуемый продукт. Предлагаемый способ осуществляют при использовании свободной кислоты или ее соли вместо сложного эфира це фалоспоринового соединения. Однако обычно предпочитают применять эфир, поскольку максимальные выходы требуемого продукта получают при оптимальных условиях. Формула изобретения Способ получения производных 3-карбамоилоксиметилцефалоспорина общей формулы 1 5 ТЦ-NH- Г CH ocOMHj где низший ацил, тиенилацетил или фурилацетил; водород или блокирующая группа; водород или метокси, путем взаимодействия производного 3-оксиметилцефалоспорина с производным изоцианата в органическом растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве производного 3-оксиметилцефалоспорина используют соединение общей формулы 2 . - 1 5 . K,-HHf-Y -м снгон где имеют указанные значения, К2 блокирующая группа, которое подвергают взаимодействию с N-триметилсилилизоцианатом в среде апротонного растворителя при комнатной температуре с последующим кислотным гидролизом полученного продукта и в случае, когда Rg в формуле 1 - водород, деэтерификацией блокирующей группы. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР 457224, кл. С 07D 501/60, 29.11.71.
