Способ получения йодметансульфонамидов Советский патент 1975 года по МПК C07C143/72 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЙОДМЕТАНСУЛЬФОНАМИДОВ

Предлагается снособ получения не оппсаниы.ч в лнтерат)ре йодметансульфонамндов общей формулы

В

у-(Ш2- SO -ISF-KI

где R - водород или метильная грунна;

RI-р-оксиэтильная, (13-оксиэтоксн)этильная, (р.- -диоксипронильная или ос.-оксиизонронильная группа,

которые могут найти нримененне в качестве рентгеноконтр астных веществ.

Известен способ получения К-(йодметансульфонпл)-диэтаноламина взаимодействием йодметансульфонилхлорида с диэтаноламином в водиом растворе диметилформамида, который может быть нрименец в качестве рентгеноконтрастного вещества. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединений указанной формулы, которые легко растворяются в воде и поэтому могут найти применение в медицине в качестве рентгеноконтр астных веществ.

Предлагаемый способ получения йодметансульфонамидов указанной формулы заключается в том, что производное йодметаисульфокнслоты общей формулы

Y - CHj - ЗОД

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Y-Ri

«

где Хи Уозначают образующие -jj -группу

раднкалы и один из радикалов X и Y означает галоид, алкил- или арилсульфоннлокснрадикал, а другой - Ы-Ъ1 -группу, где R-имеет

указапное значение;

Ri -оксиэтильная, |3-(р-оксиэтокси)этильная, |3,7-диоксипропильная или а,у-диоксиизогфопильная группа,

причем при необходимости гидроксильную грунпу защищают легко отщенляемымн при

гидролизе или гидрогенолизе защитными группами

с последующим выделением целевого продукта обычными приемами.

Процесс проводят в основной среде при приблизительно минус 20 - нлюс .

Пример 1. р-Оксиэтнламнд йодметансульфокислоты.

К 122,2 г (2,0 моль) (3-оксиэтиламина в 750 мл сухого тетрагидрофурана в течение 2-3 час ири минус 10 - минус 5°С и размешива 1ин по каплям добавляют раствор 240,1 г (1,0 моль) хлорангидрида йодметансульфокислоты в 600 мл сухого тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают еще в течение 2- 3 час, на нутче фильтруют выделившийся хлоргидрат р-оксиэтиламина. Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром, чтобы удалить побочные продукты. Водный раствор фильтруют до осветления и освобождают его от остаточного амннхлоргидрата, иропуская через колонку, загруженную катионообменной смолой. Злюат нейтрализуют едким натром и иОоТпостью упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этанола и 500 мл хлороформа и пропускают через загруженную силикагелем колонку для хроматографировання. Элюат освобождают от растворителя упариванием. Остаток два раза перекристаллизовывают из изоиропанола (600 мл).

Получают 122 г (46% от теоретического) продукта, т. ил. 64-66°С; т. кип. 170°С/0,02мм рт. ст. Вещество растворимо приблизительно в 2 ч. воды с температурой 20°С, 3 ч. этанола, мало растворимо в бензоле и бензинах.

Найдено, %: С 13,71; J 47,69; S 12,39.

CsHsJNOaS.

Вычислено, %: С 13,59; J 47,87; S 12,10.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (растворитель-хлороформ/этанол 10 : 1): Rf 0,65.

Пример 2. Получение р-оксиэтиламида йодмета)1еульфокислоты взаимодействием ангидрида йодметансульфокислоты с Р-ОКСИЭТИЛамииом.

Ангидрид йодметансульфокислоты ().

24,4 г (0,1 моль) йодметаисульфоната натрия смеп1нвают с 54 мл концентрированной соляной кислоты. Выделяется хлористый натрий, который фильтруют иа иутче. Фильтрат уиаривают в вакууме. К остатку норциями добавляют 90 г тиоиилхлорида. Реакцио1И1ую смесь в течение 3-4 час постепеиио иагревают до темиературы кипеиия и затем полностью упаривают в вакууме. Остаток 19,5 г (94,25% от теоретического) повторно растворяют в сухом диэтиловом эфире, т. ил. 47- 48°С.

Ангидрид йодметансульфокислоты

(JCH2S02)20;C2H4J205S2

очень чувствителен к теплу и влаге.

Взаимодействие соединения 1 с амином.

К 3,05 г р-оксиэтиламина в 40 мл хлороформа или 30 мл тетрагидрофурана добавляют 0,023 моль ангидрида йодметансульфокислоты. Полученный оксиэтиламид йодметансульфокислоты после отделения иобочного продукта

выделяют с помощью ионообменной смолы, т. пл. 64--65°С.

Пример 3. (р-оксиэтоксн) йодметансульфокислоты.

42,9 г :р-(р-оксиэтокси)этиламина 2-(2-аминоэтокси)этанола в 300 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 49 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 60 мл тетрагндрофурана и обрабатывают описанным р примере 1 методом. Целевой продукт кристаллизуют из горячего этанола диизопропиловым эфиром, выход 26,3 г (42% от теоретического), т. пл. 53-55°С.

Продукт растворим в 2 ч. воды с температурой 20°С, очень хорошо растворяется в низших спиртах, мало растворим в бензипах.

Найдено, %; С 19,59; J 41,00; S 10,35.

C5Hi,JNO4S.

Вычислено, %: С 19,43; J 41,06; S 10,37. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (растворитель-хлороформ/этанол- 4 : I): R; 0,84.

Пример 4. р,у-диоксипропнламид йодметаисульфокислоты.

К 47,9 г р,у-Диоксинроииламин-(1-аминопропандиола-2,3) в 360 мл изопропанола при минус 10°С, размешивая, по каплям добавляют раствор 60,12 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 80 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат 1-аминопроиаидиола-2,3 вьшадает в виде мази. Реакционную смесь и мазь упаривают, растворяют в воде и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу на катионооб меииой колонке освобождают от амина/амиио хлоргидрата, элюат нейтрализуют едким нат ром и хроматографируют иа силнкагеле эт иолом/хлороформом (i:5).

Полученный продукт перекристаллнзовывают из изопропанола/диизопропилового эфира, выход 29,5 г (40% от теоретического), т. пл. 78-79,5°С.

Продукт растворим приблизительио в 2,2 ч, воды с температурой 20°С, очеиь легко растворим в метаноле и этаноле, мало растворим в бензине.

Найдено, %: С 16,42; J 42,75; S 10,82.

CiHioJNO S.

Вычислено, %: С 16,29; J 43,00; S 10,86.

Тонкослойная хроматограмма (растворитель-хлороформ/этаиол-4 : 1): 0,61.

Пример 5. р,7-Диоксипропиламид йодметансульфокислоты.

А. Получение р,у-изопропилидендиоксипропиламид йодметаисульфокиелоты 4-йодметаисульфопиламинометил-2,2-диметил - 1,3-диоксолан с защищенными гидроксильными

группами.

К 28,86 г (0,22 моль) 4-амииометил-2,2-диметил-1,3-диоксолана в 140 мл сухого тетрагидрофураиа, размешивая, приблизительио при минус 10°С но каплям добавляют 24,05 г (0,1 1моль) хлорангидрида йодметаисульфокиелоты в 30 мл тетрагидрофурана. Образовавшийся хлоргидрад 4-аминометил-2,2-диметил1,3-диоксолана кристаллизуется количественно. Его фильтруют на нутче и его можно превратить обрггпю в исходный продукт. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в хлороформе, растБОр промывают водой, сушат и полностью упаривают.

Получают 27,5-33 г продукта (82-98% от теоретического). 4-Йодметансульфониламинометил-2,2-диметил-1,3-диоксолан является вязким маслом. Он очень легко растворим в низших спиртах, кетонах, сложных эфирах, хлороформе, бензоле и этиловом эфире, мало растворим в воде, диизонропиловом эфире и бензине.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (растворитель-хлороформ): Rf 0,45.

Б. p,Y-Диoкcипpoпилaмид йодметансульфокислоты.

25,8 г |3,у-изопропилидендноксипрониламида йодметансульфокислоты при легком нагревании растворяют приблизительно в 27 мл 0,1 и. соляной кислоты. Раствор охлаждают, нейтрализуют 0,1 н. едким натром и полностью упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества изопропапола.

Получают 17-19 г продукта (75-84% от теоретического), т. пл. 80-82°С.

Пайдено, %: С 16,26; J 42,86; S 10,68.

C4HioJNO4S.

Вычислено, о/о: С 16,29; J 43,01; S 10,86.

Необходимый в качестве исходного продукта для осуществления примера 5А 4-аминометил-2,2-диметил-1,3-диоксолан р,7-изопропилидендиоксииропиламин получают следующим образом.

100 г 4-фталимидометил-2,2-диметил-1,3-диоксолаиа 1-фталимидо-(2,3-изопропилидепдпокси)пропана растворяют в 1150 мл этанола, затем добавляют 26,5 г 80%-ного гидразиигидрата и в течение 6 час перемешивают при температуре кипения. Образовавшийся осадок фильтруют на путче и фильтрат упаривают. Остаток па нутче и остаток от упаривання соединяют, добавляют 480 мл 2 и. едкого натра и в течение 45 мин нагревают до 50-60°С. Выделяется фталилгидразид, который фильт)уют lia нутче. Фильтрат экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт осторожно коицентрируют и остаток иодвергают фракционироваппой дистилляции, т. кип. 89°С/40 мм рт. ст.

Выход продукта 35,2 г (70% от теоретического).

Пайдено, %: С 54,81; N 10,61.

СбП,зМ02.

Вычислено, %: С 54,93; N 10,68.

Пример 6. Ы-Метил-К-р,у-оксипропиламид йодметансульфокислоты.

23,5 г Ы-метил-М-р,-оксипропиламипа (1метиламинопропандиола-2,3) в 150 мл тетрагндрофурана подвергают взаимодействию с 23,3 г хлорангидрида йодметаисульфокислоты в 30 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат 1-метиламинопропандиола-2,3 выделяют в виде мази. Всю оеакционную смесь упаривают в

вакууме. Остаток растворяют в 300 мл воды. Раствор экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу освобождают на загруженной катионообменной смолой колонке от амина/аминхлоргидрата. Элюат нейтрализуют 1,0 н. едким натром, упаривают и, аналогично примеру 1 очищают посредством упрощенной хроматографии на загруженной силикагелем колонке.

Полученный продукт перекристаллизовывают из хлороформа, выход 13,2 г (41% от теоретического), т. пл. 75-76°С.

Продукт растворим в 2,2 ч. воды, очень легко растворим в метаноле и ацетоне, мало растворим в этиловом эфире.

Найдено, %: С 19,60; J 41,17; S 10,54.

C5Hi2JNO4S.

Вычислено, %: С 19,43; J 41,06; S 10,37. Тонкослойная хроматография на силикагеле (растворитель-хлороформ/этанол 10 : 1): Ri 0,43.

Пример 7. а,-Оксиизопропнламид йодметансульфокисло1Ъ1.

К 121,5 г а,7-оксиизопропиламнна в 840 мл

изопропаиола в течение приблизительно 3 час нримерно нри минусе 10°С, размешивая, по каплям добавляют раствор 145,4 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 175 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат а,у-оксиизопропиламина выделяется в виде тяжелого масла. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 600 мл воды п экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу фильтруют до осветления, и пронуская через колонну, загруженпую катиопообмепной смолой (нанрпмер, 550 мл дауэкса 50 W), освобождают от хлоргидрата н непрореагироваппого амина. Кислый элюат постоянно нейтрализуют 2 н. едким натром и полностью упа1)ивают в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл сухого этанола н выделившийся хлористый натрий отфильтровывают. К фильтрату добавляют 1320 мл хлороформа и его пропускают через загруженную 500 г силпкагеля хроматографическую колонну (растворитель-хлороформ/этанол 5 : 1). Элюат, который при тоикослойной хроматографии на пластине из силикагеля с растворителем- хлороформ/этанол 5 : 1 - показывает только одно пятно, Ri 0,5, отделяют и

упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этилапетата прп добавке этилового эфира или из изопропаиола.

Получают 68 г соединения (38% от теоретического), т. ил. 87-89°С.

Продукт растворим в 1,5 ч. воды с температурой 20°С, очень легко растворим в метаноле, легко растворим в этаноле, мало растворим в простом эфире и бензинах. Найдено, %: С 16,50; J 42,83; S 10,91. C4HioJN04S.

Вычислено, %: С 16,29; J 43,01; S 10,86. Тонкослойная хроматограмма на силнкагеле (растворитель-хлороформ/этанол 5 : 1): Rf 0,56.

Пример 8. а,у-0ксиизопрог1илам11д йодметаисульфокислоты.

Эго соединение получают с хорошим выходом, если хлораигмдрид йодметаисульфокислоты подвергают взаимодействию с получаемым, например, путем восстановления 5-нитро-2,2-диметил-1,3-диоксана 5-амино-2,2-диметил-1,3-диоксаном и синтезированный таким образом 5-йодметансульфонамидо-2,2-диметил-1,3-диоксан частично гидролизуют,-как в примере 5Б.

Предмет изобретения

Способ получения йодметаисульфонамидов общей формулы Л

Y-€H9- SOrTl -Ri

где R - водород или метильная группа;

RI-{3-оксиэтильная, р-(р-оксиэтокси)этильная, р,7-диоксипропильная или ,7-дпоксиизопроиильная группа,

отличающийся тем, что производное йодметаисульфокислоты общей формулы

Y - СНз - ЗОД

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Y-R;

R

де X п У означают образующие -N -группу

радикалы и один из радикалов X и Y означает галоид, алкил или арилсульфонилоксирадпкал, а другой - Н-N -группу, где R имеет

R

указанные значения;

Rr -оксиэтильная, р-(|3-оксиэтокси)этильная, |3,7-диоксипропильная или а,у-диоксиизопроппльная группа,

причем в случае необходимости гидроксильпую группу защищают легко отщепляемыми при гидролизе или гидрогенолизе защитными группами, с последующим выделепием целевого продукта обычными приемами.

Приоритет по признакам:

0

5

0